Dossier

Cancers bronchiques et thoraciques

Mis en ligne le 31/07/2017

Mis à jour le 01/08/2017

Auteurs : D. Moro-Sibilot, P.J. Souquet, D. Planchard, N. Charbonnier, J. Cadranel

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  • L'étude ALEX, qui compare alectinib et crizotinib, change le standard de traitement de première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules ALK+.
  • L'étude du géfitinib en adjuvant montre un bénéfice marginal en termes de survie sans récidive en situation postopératoire chez les patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules EGFR muté, comparativement à cisplatine + vinorelbine.
  • D'après l'étude OAK, la poursuite de l'atézolizumab après progression apporte un bénéfice chez certains patients.
  • Comparativement à son association avec l'ipilimumab, le nivolumab seul induit des taux intéressants de survie sans progression et de réponse dans les mésothéliomes en rechute.

Les congrès se suivent sans se ressembler. Ainsi, après plusieurs congrès de l'ASCO®, de l'ESMO et de la WCLC, durant lesquels les études de phase III d'immunothérapie ont monopolisé l'atten­tion de tous, le congrès américain en oncologie clinique 2017 s'est à nouveau intéressé aux études de traitements ciblés. Les mésothéliomes et les cancers à petites cellules (CBPC) ont également été à l'honneur et, petit à petit, d'année en année, la recherche clinique dans ces 2 pathologies devient plus présente et plus visible, avec des résultats modifiant la pratique quotidienne.

Modifications des traitements périopératoires des CBNPC

Il est admis que la présence d'une infiltration de lymphocytes T effecteurs et la formation de BALT au pourtour des tumeurs de petite taille sont associées à un meilleur pronostic. Stimuler l'immunité antitumorale par l'administration d'une immunothérapie en néo-adjuvant d'une chirurgie pour un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) résécable paraît une approche originale.

Dans une étude (Chaft JE et al., abstr. 8508), 2 injections de nivolumab 3 mg/kg ont été administrées dans les 4 semaines précédant la chirurgie chez 22 patients atteints d'un CBNPC de stade IB-IIIA. Les critères de jugement principaux étaient la tolérance et l'efficacité, évaluée sur l'analyse objective de la réponse antitumorale anatomopathologique. Les objectifs secondaires portaient sur les déterminants biologiques de la réponse antitumorale. Le nivolumab a été parfaitement toléré et aucune chirurgie n'a été retardée ; un patient a retiré son consentement avant la chirurgie et un autre n'était pas résécable. L'évaluation radiologique a retrouvé 2 réponses partielles (10 %), 18 stabilisations de la maladie (85 %) et 1 progression (5 %). Sur le plan histologique, on a constaté une réponse pathologique majeure (nécrose tumorale à plus de 90 %) chez 9 patients sur 21 (43 %, IC95 : 24-63). Après un suivi de 12 mois (extrêmes : 2-20), aucun des patients en réponse histologique majeure n'a rechuté, 2 ont rechuté sur le plan métastatique et 2 décès ont été observés (le patient non résécable et 1 décès d'autre cause). Sur le plan biologique, il existe une corrélation entre la charge mutationnelle avant traitement, la charge en néo-antigènes tumoraux et la réponse histologique. L'étude en immuno­histochimie (IHC) multiplex a retrouvé un recrutement majeur de cellules immunitaires (lymphocytes T CD8 PD-1+) sur la pièce opératoire. Dans le sang périphérique, on a retrouvé en postopératoire une expansion de lymphocytes T antitumoraux. Cette étude est la première montrant la faisabilité d'un traitement néo-adjuvant par immunothérapie et, surtout, la présence d'une réponse antitumorale majeure chez plus de 40 % des patients. Plusieurs essais sont en cours en France, dont IONESCO, de l'IFCT (Intergroupe francophone de cancérologie thoracique), et PRINCEPS, à Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris (Villejuif).

La question de donner un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR en traitement adjuvant chez un patient opéré pour un CBNPC muté pour l'EGFR se pose régulièrement en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Les études préalables n'ont pas apporté de preuve convaincante, l'essai de phase III BR19 (1) ayant été interrompu prématurément pour inefficacité et l'essai de phase III RADIANT (2) étant négatif du fait d'un manque de puissance. Dans ces 2 essais, les patients n'avaient pas été sélectionnés préalablement sur la présence d'une mutation de l'EGFR, et l'ITK était administré après 4 cures d'un doublet de platine. ADJUVANT (Wu YL et al., abstr. 8500) est un essai de phase III ayant comparé, chez des patients atteints d'un CBNPC de stade II-IIIA (N1-N2) complètement réséqué, le géfitinib pendant 24 mois à une chimiothérapie par 4 cycles de l'association cisplatine + vinorelbine. La randomisation était stratifiée sur le type de mutation de l'EGFR (19 versus 21) et le statut ganglionnaire (pN1 versus N2). Le critère principal de jugement était la survie sans récidive (SSR) en intention de traiter (ITT). Entre septembre 2011 et avril 2014, 222 patients ont été sélectionnés, et les caractéristiques cliniques dans les 2 groupes étaient similaires. La médiane de suivi au moment de l'évaluation était de 36,5 mois (extrêmes : 0,1-62,8). La médiane de traitement par géfitinib est de 22 mois, et 78 % des patients ont reçu plus de 18 mois de traitement. Dans le groupe cisplatine + vinorelbine, 23 patients sur 111 (21 %) n'ont pas reçu de chimiothérapie et tous les patients n'ont pas reçu les 4 cycles de traitement.

La médiane de SSR est supérieure chez les patients traités par géfitinib par rapport au traitement par cisplatine + vinorelbine (28,7 [IC95 : 24,9-32,5] versus 18 mois [IC95 : 13,6-22,3] ; p = 0,005), avec une réduction du risque de rechute de 40 % (HR = 0,60 ; IC95 : 0,43-0,87). En revanche, les courbes de SSR (figure 1) se rejoignent à 3 ans, avec un taux de survie de 34 et 27 % pour les groupes géfitinib et cisplatine + vinorelbine respectivement. La toxicité était celle attendue pour chacun des 2 groupes. Cet essai est positif sur son critère de jugement principal, mais la modestie du bénéfice prête à controverse quant au fait de changer nos standards actuels. Le groupe chimiothérapie est nettement défavorisé, avec 21 % de patients n'ayant pas reçu de cisplatine + vinorelbine, et le rapprochement des courbes de SSR à 3 ans laisse présager une absence de bénéfice en survie globale (SG). Les essais en cours apporteront peut-être des éléments supplémentaires.

Modifications des traitements des CBNPC métastatiques

On pensait que le débat sur le traitement par chimiothérapie des CBNPC, qui a fait rage pendant plus de 70 ans, était clos depuis la publication de l'essai IFCT sur le doublet carboplatine + paclitaxel (3). C. Gridelli a présenté 2 essais successifs poolés testant l'intérêt du cisplatine chez les patients de plus de 70 ans : MILES-3 (cisplatine 60 mg/m+ gemcitabine versus gemcitabine seule, toutes histologies) et MILES-4 (cisplatine 60 mg/­m2 +
pémétrexed versus pémétrexed en cas de CBNPC non épidermoïde). Ces 2 essais ont débuté en 2011 et 2012 et se sont arrêtés prématurément du fait du recrutement jugé trop lent. C. Gridelli a présenté les résultats de l'analyse des 2 essais, portant sur 531 patients (268 traités par monothérapie, 263 par cisplatine). Les patients avaient plus de 70 ans (mais aucun n'avait plus de 80 ans) et tous avaient un PS 0 ou 1. La médiane de SG était de 9,6 versus 7,5 mois (HR = 0,86 ; IC95 : 0,70-1,04 ; p = 0,14), la survie sans progression (SSP) était de 4,6 versus 3,0 mois (HR = 0,76 ; IC95 : 0,63-0,92 ; p = 0,005) et le taux de réponse objective (RO) était de 15,5 versus 8,5 % (p = 0,02), respectivement, pour les bras cisplatine et monothérapie. Les effets indésirables hématologiques et rénaux ainsi que l'asthénie ont été plus importants dans le bras doublet.

Malgré une population plus jeune et l'exclusion des patients PS2, ces résultats paraissent inférieurs à ceux de l'essai de l'IFCT. L'association carboplatine + paclitaxel hebdomadaire reste le standard de traitement des patients atteints d'un CBNPC, âgés de plus de 70 ans et dont le PS est de 0 à 2.

Abstraction faite de la situation spécifique des patients âgés, l'étude IFCT-1101 a évalué, dans un essai de phase III, 2 stratégies de maintenance – l'une de continuation par pémétrexed, l'autre en fonction de la réponse à la chimiothérapie d'induction – dans les CBNPC de stade IV et d'histologie non épidermoïde. Cette étude a randomisé 932 patients : 465 dans un groupe contrôle pémétrexed + cisplatine suivis d'une maintenance par pémétrexed ; 467 dans un groupe traité par gemcitabine + cisplatine suivis d'une maintenance adaptée à la réponse. Les patients inclus devaient avoir une tumeur de stade IV et d'histologie non épidermoïde, sans mutation de l'EGFR ni réarrangement d'ALK. Le traitement de maintenance était la gemcitabine chez les patients répondeurs et le pémétrexed chez les patients dont la maladie était stable. L'adaptation de la maintenance en fonction de la réponse n'a pas amélioré l'objectif principal de l'étude, la SSP. Le traitement initial d'induction par cisplatine + gemcitabine ne paraît pas inférieur à l'association de référence cisplatine + pémétrexed dans cette population de patients sans anomalie oncogénique. La stratégie adaptative semble donc comparable au traitement de référence par maintenance de continuation.

Les 2 essais de phase III CheckMate-057 (dans les cancers non épidermoïdes) [4] et CheckMate-017 (dans les cancers épidermoïdes) [5] ont permis à nos patients d'accéder à l'immunothérapie par nivolumab en situation de deuxième ligne, indépendamment du statut PD-L1. Cette année, le pembrolizumab entre dans nos référentiels avec une sélection des patients dont la tumeur exprime le PD-L1 au-dessus d'un seuil de 1 % des cellules tumorales (6). OAK (7) est la première étude de phase III ayant comparé un anticorps ciblant PD-L1, l'atézolizumab, au docétaxel chez des patients ayant reçu au moins 1 ligne de traitement pour un CBNPC. Parmi les critères d'inclusion, il faut retenir l'absence de sélection sur le statut PD-L1 et une proportion de patients en quatrième ligne de 25 %. L'atézolizumab était délivré à la dose de 1 200 mg par voie intraveineuse. L'étude est positive sur les 2 objectifs principaux : la SG dans le groupe en ITT (atézolizumab : médiane de 13,8 mois, survies à 12 et 18 mois de 55 et 40 % respectivement ; docétaxel : médiane de 9,6 mois, survies respectives à 12 et 18 mois de 41 et 27 %) et la SG dans le groupe PD-L1 ≥ 1 %. Le bénéfice en faveur de l'atézolizumab est retrouvé quel que soit le niveau d'expression de PD-L1, mesuré sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires, et est d'autant plus important que l'expression de PD-L1 était plus forte.

La possibilité de poursuivre l'atézolizumab après progression était une option proposée dans l'étude OAK. Elle était soumise à l'avis du clinicien, qui devait confirmer la poursuite d'un bénéfice clinique malgré la progression RECIST appréciée à l'imagerie. Le profil des patients pour lesquels l'atézolizumab était poursuivi a été plus favorable, avec une moindre perte de poids, un PS moins altéré et un statut nutritionnel apprécié par l'albuminémie moins altéré également. Enfin, sur le plan radiologique, la croissance des lésions était moins importante.

La poursuite de l'atézolizumab semble associée à la poursuite d'un bénéfice thérapeutique (Gandara DR et al., abstr. 9001). Il n'est pas possible de comparer les courbes, car il ne s'agit pas d'une étude randomisée, les caractéristiques des patients du groupe poursuite de l'atézolizumab étant plus favorables que celles des 2 autres groupes (figure 2).

Progrès dans la prise en charge des patients avec réarrangement d'ALK

Le crizotinib s'est imposé en première ligne dans le traitement des tumeurs avec réarrangement d'ALK par rapport à la chimiothérapie. L'alectinib est un ITK de seconde génération. Son activité sur le réarran­gement d'ALK est plus large et comporte certaines des mutations de résistance au crizotinib. D'autre part, la biodisponibilité cérébrale de l'alectinib semble meilleure que celle du crizotinib.

Les 2 molécules ont été comparées, en première ligne, dans l'étude japonaise J-ALEX (8), avec une supériorité de la SSP sous alectinib par rapport au crizotinib. Cette étude utilisait une dose inférieure de 50 % à la dose recommandée en Europe. D'autre part, il existait un déséquilibre dans l'incidence des métastases cérébrales en début de traitement dans les 2 groupes de patients. L'étude ALEX était donc attendue. Il s'agit d'une comparaison entre l'alectinib 600 mg matin et soir et le crizotinib 250 mg matin et soir. L'alectinib améliore de façon importante la SSP (HR = 0,47), retarde le temps jusqu'à progression cérébrale et améliore la réponse et la durée de réponse au niveau cérébral, cela avec un profil de tolérance plus favorable que celui du crizotinib (figure 3). L'importance du gain en SSP est comparable à celui observé dans l'étude J-ALEX, et la durée de la SSP observée avec cette molécule administrée en première ligne semble plus importante que ce qu'on pourrait obtenir avec l'administration séquentielle de crizotinib puis d'alectinib.

Cette étude positionne l'alectinib comme molécule de référence en première ligne, avec un profil plus intéressant que ceux du crizotinib, plus ancien, et du céritinib, qui vient juste d'être enregistré par la FDA (tableau I) [9].

Au-delà de la première ligne, le fait que le réarran­gement d'ALK aboutisse à une néoprotéine, probablement reconnue comme antigénique par le système immunitaire, rend attractive l'utilisation des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (IPCI) dans ce contexte.

L'essai ATLANTIC, rapporté à l'ELCC en mai dernier, n'a cependant retrouvé aucune RO chez les 10 patients atteints de CBNPC ALK+ surexprimant PD-L1 (≥ 25 %) et traités en troisième ligne ou plus par le durvalumab en monothérapie (10 mg/kg/15 j).

Dans une étude de phase I présentée cette année (Felip E et al., abstr. 2502), des patients naïfs de traitement ou préalablement traités par chimiothérapie et/ou ITK ont reçu du nivolumab (3 mg­/­kg/15 j)
associé au céritinib 450 mg au cours d'une collation légère (groupe 1) ou 300 mg/j au cours d'une collation. L'objectif était de déterminer les toxicités limitantes.

Après un suivi médian de 13 mois (extrêmes : 10-15) pour le groupe 1 (n = 14) et de 6 mois (extrêmes : 2-10) pour le groupe 2 (n = 22), 16 patients sur 36 (44 %) ont interrompu le traitement du fait d'un décès (n = 2 ; 6 %), d'une progression (n = 11 ; 31 %) ou d'une toxicité (n = 3 ; 8 %). Quatre patients ont présenté une toxicité limitante dans le groupe 1 (pancréatite : n = 2 ; élévation des transaminases et de la lipase : n = 1 ; hépatite auto-immune : n = 1), et 2 patients dans le groupe 2 (élévation des transaminases), résultats permettant de poursuivre l'expansion des cohortes. Finalement, les événements indésirables les plus fréquents (≥ 40 %) ont été une diarrhée (64 %), une élévation des ALAT (64 %) ou des ASAT (56 %), des éruptions cutanées (61 %) et des vomissements (42 %) ; les toxicités de grade ≥ 3 les plus fréquemment observées (≥ 10 %) ont été une élévation des ALAT (22 %) et des gamma-GT (17 %), des amylases (11 %) et des éruptions cutanées (11 % ; groupe 1 : 29 % ; groupe 2 : 14 %).

Les taux de RO étaient de 63 % (extrêmes : 25-92) dans le groupe 1 et de 33 % (extrêmes : 10-65) dans le groupe 2. Chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement, ils étaient de 83 % (extrêmes : 36-10) dans le groupe 1 et de 70 % (extrêmes : 35-93) dans le groupe 2. Bien que ces résultats soient très préliminaires, ils indiquent la faisabilité de l'association nivolumab + céritinib, avec un taux d'arrêts de traitement pour toxicité comparable à celui observé en monothérapie. Les taux de réponse sont également conformes à ceux attendus avec la dose de 450 mg et une collation. La toxicité est moins importante avec le céritinib 300 mg, mais certainement au prix d'une moindre efficacité. D'autres études évaluant ce type d'asso­ciation avec des ITK d'ALK mieux tolérés sont attendues.

Une molécule anti-ALK de troisième génération, le lorlatinib, a été évaluée en phase I/II dans une étude multicohorte (Shaw AT et al., abstr. 9006). Cette molécule a le spectre d'efficacité le plus large et elle prend en compte la majorité des mutations de résistance, dont la mutation G1202R. Le lorlatinib a, d'autre part, une très bonne biodisponibilité cérébrale. Deux cent vingt patients ALK et 40 patients ROS1 naïfs de traitement ou prétraités par au moins 1 ITK anti-ALK-ROS1 et en progression ont été inclus. L'objectif principal était le taux de réponse, le taux de réponse cérébrale et le profil de tolérance. Le taux de réponse varie entre 25 et 57,1 % selon le degré d'exposition antérieure aux ITK. Le taux de réponse intracérébrale chez les patients exposés à 1 ligne ou plus d'ITK avoisine les 50 %. Parmi les effets indésirables, on note : des difficultés d'élo­cution (18 % des patients), une hypercholestérolémie (89 %), une hypertriglycéridémie (72,4 %), des œdèmes, ainsi que des effets cognitifs et sur la thymie. Cette molécule est actuellement disponible en France dans le cadre d'une ATU nominative. Elle continue son développement, en particulier en première ligne dans un essai de phase III (CROWN) qui la compare au crizotinib.

Quoi de neuf dans le traitement des patients EGFR muté ?

Les rebiopsies et l'analyse de l'ADN tumoral circulant permettent de comprendre une partie des mécanismes de résistance aux ITK de l'EGFR. Les mécanismes sont maintenant bien élucidés pour les ITK de première génération, et le mécanisme principal de résistance, l'apparition de la mutation T790M, est maintenant recherché en routine sur les rebiopsies et l'ADN circulant (Piotrowska Z et al., abstr. 9020).

Les tumeurs avec mutation T790M peuvent être traitées par des ITK de troisième génération, dont l'osimertinib est le chef de file et, pour l'instant, le seul ayant une AMM. L'introduction de l'osimertinib permet un nouveau contrôle de la maladie, mais la progression ultérieure à moyen ou à long terme est inéluctable. À nouveau, l'ADN circulant et la rebiopsie sont à même de faciliter la compréhension des mécanismes de résistance (tableau II). La perte de la T790M et l'acquisition d'une nouvelle mutation rendent compte de la vaste majorité des mécanismes de résistance. Ces mécanismes de résistance sont hétérogènes d'un site tumoral à l'autre chez un même patient, et la concordance entre l'analyse du tissu tumoral et de l'ADN circulant n'est que de 64 %.

La multiplicité des mécanismes ainsi que le rôle principal de l'amplification de MET, qui est observée dans environ 30 % des cas, plaident, d'abord, pour une analyse systématique des mécanismes de résistance, mais aussi pour une association de thérapeutiques fondée sur les mécanismes découverts (figure 4).

L'étude randomisée ARCHER 1050 (Mok T et al., abstr. LBA9007) a comparé un ITK de l'EGFR de deuxième génération, le dacomitinib, à un ITK de l'EGFR de première génération, le géfitinib, chez les patients atteints d'un CBNPC EGFR muté. Il s'agit de la seconde étude randomisée sur ce sujet. En 2016, l'étude LUX-Lung 7 (10) avait comparé un ITK de seconde génération, l'afatinib, à une molécule de première génération, le géfitinib (tableau III).

Les résultats de l'étude ARCHER 1050 étaient très attendus. Cette étude avait comme objectif principal la SSP. Quatre cent cinquante-deux patients ont été randomisés (227 dans le groupe dacomitinib et 225 dans le groupe géfitinib). Les patients présentant des métastases cérébrales ne pouvaient pas être inclus dans cette étude.

Le dacomitinib améliore de façon significative la SSP et le taux de réponse par rapport au géfitinib (figure 5). Les résultats s'observent dans l'ensemble des sous-groupes étudiés et, en particulier, pour les patients avec la délétion de l'exon 19 et ceux avec la mutation L858R. Les données de SG ne sont actuellement pas matures.

Les réductions de la posologie pour toxicité étaient un peu plus fréquentes dans le groupe dacomitinib. Comme attendu, les toxicités cutanéomuqueuses et unguéales ainsi que la diarrhée étaient plus fréquentes avec le dacomitinib, tandis que les toxicités hépatiques étaient plus fréquentes avec le géfitinib.
Cette étude de phase III confirme l'intérêt des ITK de seconde génération par rapport aux molécules plus anciennes en termes de SSP, mais au prix d'une toxicité qui reste supérieure. Cependant, le dacomitinib n'est pas autorisé en France et les résultats de l'essai LUX-Lung 7 étaient moins convaincants.

La question de l'intérêt des ITK de seconde géné­ration en première ligne se pose donc à nouveau à la vue de ses résultats, en particulier chez les sujets jeunes en bon état de santé général, en attendant les résultats de l'étude FLAURA, comparant osimertinib et géfitinib ou erlotinib.

Une étude présentée cette année (Mok T et al., abstr 9005) démontre la très bonne efficacité de l'osimertinib sur les métastases cérébrales, ce qui lui confère un avantage certain sur le dacomitinib, pour lequel nous n'avons aucune donnée d'efficacité sur les métastases cérébrales, celles-ci étant exclues de l'étude ARCHER 1050.

Ciblage de c-MET dans les CBNPC

Les mutations de l'exon 14 de c-MET semblent avoir les caractéristiques d'une anomalie oncogénique dominante. On les observe dans 3 % des CBNPC non épidermoïdes. Il s'agit plutôt de patients âgés, fumeurs ou anciens fumeurs. Dans les stades IV, la mutation de l'exon 14 de c-MET est en partie associée à l'amplification de MET et à son hyperexpression. Ce type de tumeurs semble sensible au crizotinib (11). Une étude (Awad MM et al., abstr. 8511), présentée en session orale, a évalué de façon rétrospective une cohorte de 148 patients porteurs de cette mutation, parmi lesquels, notamment, 27 patients traités par inhibiteurs de MET (en majorité, le crizotinib). La comparaison des patients traités par un inhibiteur de MET avec ceux non traités montre une bien meilleure survie pour les premiers, ce qui est un indicateur de la potentielle efficacité de cette classe thérapeutique. Cependant, il ne s'agit pas d'une comparaison randomisée et des biais peuvent expliquer une partie de la différence.

La recherche de cette mutation est maintenant réalisée en France dans le cadre du programme AcSé, et une étude sur le crizotinib menée sur une cohorte c-MET muté exon 14 est en cours. Ces mutations semblent plus inhabituelles que celles qui avaient jusque-là fait l'objet d'une publication. Paradoxalement, les techniques NGS (New Generation Sequencing), qui se sont développées cette dernière année dans la majorité des plateformes, n'ont pas contribué à faire plus de diagnostics de cette ­mutation. Parmi les raisons, on retient principalement la grande variabilité des mutations de l'exon 14, notamment celles concernant le site d'épissage. Certaines délétions de grande taille sont difficiles à identifier par séquençage. Enfin, l'amplicon le plus largement utilisé par les plateformes de biologie moléculaire couvre essentiellement la région 3' de l'intron et méconnaît les mutations ponctuelles cotées 5'. Cette difficulté d'analyse doit être connue des cliniciens prescripteurs qui ne peuvent pas se contenter d'une analyse NGS négative mais doivent demander, dans le cadre du programme AcSé, une recherche spécifique de la mutation de l'exon 14.

L'intérêt de l'immunothérapie sur les mutations de MET exon 14 a été évalué chez 81 patients dans une étude rétrospective et translationnelle (Sabari JK et al., abstr. 8512). Ces mutations s'observent chez des patients fumeurs. Elles sont associées dans 65 % des cas à une expression de PD-L1, et dans 46 % des cas à une expression de plus de 50 % des cellules (anticorps E1L3N®) mais on observe des taux de réponse très décevants à l'immunothérapie, avec 6,7 % de réponse (15 patients traités et évaluables). Cela peut sans doute être en partie expliqué par une charge mutationnelle plus faible que pour les CBNPC sans mutation. Cependant, cela n'explique pas tout car, dans cette cohorte, la réponse n'était pas associée à une charge mutationnelle élevée ou à une forte expression de PD-L1.

Autres cibles et autres ciblages

Deux études de phase II ont testé le bénéfice du T-DM1 (trastuzumab emtansine : traitement approuvé pour le cancer du sein métastatique HER2+) chez les patients atteints d'un cancer du poumon HER2+.

Dans la première étude (Stinchcombe T et al., abstr. 8509), les patients prétraités recevaient le T-DM1 à la dose de 3,6 mg/­kg toutes les 3 semaines et ont été analysés selon 2 cohortes définies d'après sur le niveau d'expression de HER2 par IHC (IHC 2+ versus IHC 3+) [≥ 10 % de cellules marquées avec une intensité de 2+ ou 3+, respectivement]. L'amplification de HER2 a été évaluée par hybridation in situ (amplification si HER2/CEP17 ≥ 2,0). Sur 393 patients étudiés, 102 (27 %) étaient IHC 2+ et 29 (7 %), IHC 3+. En tout, 49 patients (IHC 2+ : n = 29 ; IHC 3+ : n = 20) ont reçu le T-DM1. Aucun patient IHC 2+ n'a présenté de réponse (IC95 : 0-11,9) ; 4 patients IHC 3+ ont présenté des réponses partielles (20 % ; IC95 : 5,7-43,7) leur durée médiane de réponse étant de 7,3 mois (extrêmes : 2,9-8,3). Les SSP médianes des patients IHC 2+ et IHC 3+ étaient de 2,6 (IC95 : 1,4-2,8) et 2,7 mois (IC95 : 1,4-8,3), respectivement. La SG médiane était de 12,2 mois (IC95 : 3,8-NE) chez les patients IHC 2+ et de 12,1 mois (IC95 : 9,3-NE) chez les IHC 3+. Parmi les 16 patients ayant une amplification de HER2 (IHC 2+ : n = 5 ; IHC 3+ : n = 11), 3 ont répondu, tous dans la cohorte IHC 3+ (27,3 % ; IC95 : 6,0-61,0).

Dans la seconde étude (Li BT et al., abstr. 8510), les patients atteints d'un cancer du poumon avec amplification ou mutation recevaient du T-DM1 dans le cadre d'une étude dite “Basket”, à la dose de 3,6 mg­/­kg­ toutes les 3 semaines. La cohorte était composée de 18 patients (39 % de non-­fumeurs, tous avaient des adénocarcinomes). Le taux de réponse était de 44 % (8 sur 12 ; IC95 : 22-69), la durée médiane de réponse était de 5 mois et la SSP médiane de 4 mois (IC95 : 3-NA). Sur le plan des altérations moléculaires, 10 insertions de l'exon 20 (56 %) et 8 mutations ponctuelles (44 %) ont été retrouvées. Des réponses tumorales étaient observées dans tous les sous-types de mutations.

La réponse tumorale paraît globalement décevante chez les patients ayant une surexpression de HER2, et cela la rend difficile à sélectionner comme une cible thérapeutique. La présence d'une mutation HER2 semble aujourd'hui plus prédictive d'un bénéfice et d'une réponse tumorale au T-DM1 dans le cancer pulmonaire. Ces 2 études ont un faible effectif, et il est important de poursuivre le développement d'un ciblage thérapeutique chez ces patients HER2 tout en définissant au mieux ce qui constitue la meilleure cible thérapeutique : hyperexpression, amplification ou mutation HER2 ?

Parmi les mutations potentiellement onco­géniques, celles de BRAF sont retrouvées dans environ 2 % des CBNPC et celles de BRAF V600E représentent environ 70 % des mutations de BRAF. Les mutations de BRAF V600E sont fréquemment associées à une survie sans maladie plus courte et à un faible taux de réponse à la chimiothérapie. Le dabrafénib est un ITK per os de BRAF, fortement spécifique de la mutation V600. Cette année, D. Planchard a présenté l'actualisation des données de la cohorte B d'une étude déjà présentée lors des précédentes éditions du congrès de Chicago. Pour rappel, les patients étaient traités par dabrafénib (cohorte A) ou dabrafénib + tramétinib (ITK spécifique de MEK1 et 2) [cohorte B] ; ceux n'ayant jamais été traités recevaient dabrafénib + tramétinib (cohorte C) [Planchard D et al., abstr. 9075].

La cohorte B a inclus 57 patients, au-delà de la première ligne de traitement mais ayant reçu préalablement au maximum 3 lignes de traitement. Ceux ayant un antécédent de cancer dans les 3 ans ou des métastases cérébrales évolutives et/ou supérieures à 1 cm étaient exclus de l'étude. Les résultats sont assez spectaculaires, le taux de réponse, selon les investigateurs, étant de 63 % (résultats proches selon une analyse indépendante : 66 %). La SSP était de 10,2 mois dans cette cohorte ; la SG médiane était de 18,2 mois (alors qu'elle était de 12,7 mois pour les 78 patients de la cohorte A, recevant du dabrafénib seul). Ces résultats positionnent le dabrafénib associé au tramétinib comme un traitement de référence des CBNPC BRAF V600E.

Modifications des traitements des CBPC

Le véliparib est un inhibiteur puissant de PARP (poly-ADP-ribose polymérase), enzyme active dans la réparation des dommages de l'ADN, provoqués notamment par la chimiothérapie. En tout, 128 patients atteints d'un CBPC de stade IV, en première ligne thérapeutique, PS 0
ou 1, ont été randomisés dans cet essai de phase II (Owonikoko TK et al., abstr. 8505) entre cisplatine 75 mg/­m2 + étoposide 100 mg/m2 de J1 à J3 jusqu'à 4 cycles avec ou sans véliparib 100 mg 2 fois/j, de J1 à J7. L'irradiation cérébrale prophylactique (IPC) était autorisée, mais pas l'irradiation thoracique de clôture. Les patients atteints de métastases cérébrales étaient exclus, et il existait une stratification sur le sexe et le taux de LDH (normal ou supérieur à la normale). L'objectif principal de cette étude était la SSP, qui était de 6,1 mois dans le groupe véliparib contre 5,5 mois dans le groupe chimiothérapie seule (HR = 0,75 ; p = 0,06). La SG était de 10,3 versus 8,9 mois, respectivement (HR = 0,83 ; p = 0,17). Les analyses en sous-groupes semblent montrer que les hommes atteints de CBPC ayant un taux de LDH élevé bénéficieraient plus du véliparib (SSP : HR = 0,34 ; IC80 : 0,22-0,51). Les effets indésirables de grades 3 et 4 de la chimiothérapie étaient légèrement augmentés.

L'addition du véliparib entraîne une amélioration modeste de la SSP, mais il convient de déterminer des biomarqueurs prédictifs de l'efficacité des anti-PARP avant de reprendre des essais avec ces molécules dans les CBPC.

Deux études sur l'immunothérapie et les CBPC ont été présentées à l'oral, l'une en situation d'entretien après une chimiothérapie de première ligne, l'autre en deuxième ou troisième ligne après des sels de platine.

Dans la première étude (Gadgeel SM et al., abstr. 8504), les patients atteints d'un CBPC métastatique recevaient un traitement d'entretien par pembrolizumab (200 mg i.v. toutes les 3 semaines sur une durée maximale de 2 ans) après une réponse ou une stabilisation de la maladie obtenue à la suite de 4 à 6 cycles de l'association cisplatine + étoposide. Le pembrolizumab devait être commencé dans les 8 semaines suivant la chimiothérapie. L'évaluation de la maladie était effectuée tous les 2 cycles au cours des 6 premiers cycles et, ensuite, à la discrétion de l'investigateur. L'objectif principal était la SSP. Le tissu tumoral a été analysé pour l'expression de PD-L1 par l'anticorps Dako 22C3, sachant que les patients n'étaient pas sélectionnés selon leur statut PD-L1. En tout, 45 patients ont été inclus dans cette étude. Le nombre médian de cycles de pembrolizumab administrés était de 4 (extrêmes : 1-20). Le taux de contrôle de la maladie était de 42 % (1 réponse complète, 3 réponses partielles, 15 stabilisations de la maladie). Avec un suivi médian de 6 mois, la SSP médiane était de 1,4 mois (IC90 : 1,3-4,0) et la SG médiane de 9,2 mois (IC90 : 6,1-15,2). Le statut PD-L1 était évaluable chez 30 patients, et il était positif chez 3 (10 %) avec une SSP de 4,8 à 9,8 mois. Les effets indésirables les plus courants étaient la fatigue, la nausée, la toux et la dyspnée. Un patient a développé un bloc de conduction auriculoventriculaire et 1 patient, un diabète de type 1. Les résultats de l'immunothérapie en traitement d'entretien postchimiothérapie paraissent plutôt décevants dans cette situation, en l'absence de sélection des patients. Il est important d'attendre des données complémentaires de biomarqueurs.

La seconde étude (Hellmann MD et al., abstr. 8503) est la mise à jour des données de l'analyse de la phase I­/­II CheckMate 032 (multicohortes comprenant une cohorte CBPC) évaluant nivolumab avec ou sans ipilimumab. Une cohorte a été ajoutée dans les CBPC et a randomisé les patients entre nivolumab et nivolumab + ipilimumab. Il est rapporté, dans la cohorte non randomisée (n = 159), un taux de réponse de 11 % dans le groupe nivolumab seul et de 22 % dans le groupe nivolumab + ipilimumab. Les résultats de SG sont encourageants, avec un taux de survie à 2 ans de 26 % pour les patients traités par nivolumab + ipilimumab et de 14 % dans le groupe nivolumab seul. Dans la cohorte randomisée (n = 242), il est retrouvé un taux de réponse de 12 % dans le groupe nivolumab contre 21 % dans le groupe nivolumab + ipilimumab. Les données sont encore précoces pour la SSP et la SG. Il est rapporté à 3 mois un taux de SSP de 30 versus 18 %, respectivement pour la combinaison et la monothérapie, et des taux de survie de 64 versus 65 %. En regroupant les 2 cohortes, on observe 11 % de toxicités de grade 3-4 pour les patients traités par nivolumab seul contre 22 % pour l'association nivolumab + ipilimumab. Ces résultats paraissent prometteurs dans cette situation de deuxième ou troisième ligne, notamment pour l'association, sachant que les toxicités peuvent constituer un facteur limitant. Il est important d'attendre des données plus matures, en provenance de cette étude et de l'étude en cours CheckMate 331, qui randomise topotécan contre nivolumab en deuxième ligne des CBPC.

Nouvelles approches thérapeutiques dans les mésothéliomes

A.K. Nowak et al. (abstr. 8506) ont présenté les résultats définitifs de l'essai randomisé de phase II LUME-Meso, comparant l'association cisplatine + 
pémétrexed (jusqu'à 6 cycles) seule ou avec du nintédanib, antiangiogène per os, à la dose de 200 mg, 2 fois/j de J2 à J21 de chaque cycle. En tout, 87 patients atteints d'un mésothéliome épithélioïde ou biphasique (11 %) ont été inclus.

Malgré le faible nombre de patients, les données matures sont en faveur d'une meilleure efficacité de la trithérapie, notamment dans le groupe des mésothéliomes épithélioïdes, avec un gain de SSP de 4 mois (HR = 0,49 ; IC95 : 0,30-0,82 ; p = 0,006) et un gain en termes de SG de 5,4 mois (HR = 0,70 ; IC95 : 0,40-1,21 ; p = 0,197). Les toxicités étaient modérées et attendues : une augmentation des toxicités hématologiques de grades 3 et 4 (neutropénie : 27,3 versus 4,9 %), des toxicités hépatiques (12 versus 0 %) et des diarrhées (6,8 versus 0 %). Néanmoins, ces toxicités n'ont pas entraîné de décès et il n'a pas été observé plus d'arrêts de traitement que dans le groupe placebo. Les résultats en termes de SG sont à 20,6 mois. Cependant, cette étude a de faibles effectifs et il convient d'attendre les résultats de l'essai de phase III en cours avec le même schéma. L'association cisplatine + pémétrexed + bévacizumab est le traitement de référence des mésothéliomes malins (11). Cet essai de phase II apporte un argument supplémentaire à l'intérêt des antiangiogènes dans le traitement des mésothéliomes (tableau IV) [12, 13].

On manque cependant de biomarqueur pour déterminer les patients les plus à même d'en bénéficier. De la même manière, on peut se poser la question d'un effet thérapeutique lié à un maintien de la pression thérapeutique une fois la chimiothérapie terminée. On pourra aussi s'interroger sur l'avenir de la place des antiangiogènes à côté de l'immuno­thérapie.

L'étude de phase II IFCT-1501 MAPS2 (Scherpereel A et al., abstr. LBA8507) a testé le nivolumab et l'association nivolumab + ipilimumab chez des patients prétraités par 1 ou 2 lignes de chimiothérapie. Cette étude obtient des taux importants de réponse et des chiffres élevés de SSP et SG. Le profil de tolérance est acceptable. Les événements indésirables pendant les 6 premières injections du traitement (12 premières semaines) étaient rapportés chez 77,8 % des patients traités par nivolumab et chez 86,9 % de ceux recevant l'association. Il y a eu 9,5 % d'événements indésirables de grade 3-4 avec le nivolumab et 18 % avec l'association. Une toxicité de grade 5 était notée uniquement avec l'association (3,3 %). Les événements indésirables les plus fréquents consistaient en une fatigue, une diarrhée et des perturbations thyroïdiennes biologiques.

Cette étude académique française menée dans le mésothéliome pleural avec métastases montre, pour la première fois, en deuxième et troisième lignes, des taux de contrôle de la maladie à 12 semaines supérieurs à 40 %, confirmant l'efficacité de cette nouvelle approche de traitement par immuno­thérapie. Ces résultats, qui donnent un vrai signal d'efficacité de l'immunothérapie dans le traitement du mésothéliome pleural, constituent un rationnel pour poursuivre le développement de ces molécules. L'immuno-oncologie confirme donc son intérêt dans ce type de tumeurs (tableau V).

Conclusion

L'immunothérapie et les traitements ciblés ont dominé les thèmes du congrès américain en oncologie clinique de 2017. Au-delà des progrès thérapeutiques enregistrés cette année, le congrès a également été, pour la première fois, l'occasion d'échanges numériques très importants. Installé dès 2016, le fil Twitter® a décollé cette année, avec plus de 80 000 messages échangés, ce qui a amélioré le débat et les commentaires entre les participants. Toutes les présentations majeures y ont été vues, revues et commentées, ce qui préfigure un des aspects des congrès de demain.■


FIGURES

Références

1. Goss GD, O’Callaghan C, Lorimer I et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study. J Clin Oncol 2013 ;31(27):3320-6.

2. Kelly K, Altorki NK, Eberhardt WE et al. Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (RADIANT): a randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol 2015;33(34):4007-14.

3. Quoix E, Zalcman G, Oster JP et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemo­therapy compared with mono­therapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. Lancet 2011;378(9796):1079-88.

4. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.

5. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.

6. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10027):1540-50.

7. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D et al.; OAK Study Group. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017;389(10066):255-65.

8. Hida T, Nokihara H, Kondo M et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2017. [Epub ahead of print]

9. Soria JC, Tan DS, Chiari R et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND­-­4):
a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2017;389(10072):917-29.

10. Paz-Ares L, Tan EH, O’Byrne K et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial. Ann Oncol 2017;28(2):270-7.

11. Paik PK, Drilon A, Fan PD et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5(8):842-9.

12. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21(14):2636-44.

13. Zalcman G, Mazieres J, Margery J et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387(10026):1405-14.

14. Campbell NP, Kunnavakkam R, Leighl N et al. Cediranib in patients with malignant mesothelioma: a phase II trial of the University of Chicago Phase II Consortium. Lung Cancer 2012;78(1):76-80.

Liens d'interêts

D. Moro-Sibilot déclare avoir des liens d’intérêts avec Lilly, ARIAD Novartis, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Roche, Pfizer, BMS et MSD.

P.J. Souquet déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Eisai, Lilly, Roche, Pfizer, Novartis, GSK, Chiesi et Takeda.

D. Planchard déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, BMS, GSK, Lilly, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi, Pierre Fabre, Merck et Boehringer Ingelheim.

N. Charbonnier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

J. Cadranel déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, BMS, Lilly, Novartis, Pfizer, Roche.

auteurs
Pr Denis MORO-SIBILOT

Médecin, Pneumologie, CHU de Grenoble-Alpes, Grenoble, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Pierre Jean SOUQUET

Médecin, Pneumologie, Hospices civils de Lyon, centre hospitalier Lyon-Sud, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr David PLANCHARD

Médecin, Pneumologie, Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Nathalie CHARBONNIER

Médecin, Médecine générale, Vaucresson, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Jacques CADRANEL

Médecin, Pneumologie, Hôpital Tenon, AP-HP, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie thoracique
Mots-clés