Dossier

Cancers ORL

Mis en ligne le 27/07/2018

Mis à jour le 01/08/2018

Auteurs : S. Hans, F. Scotté

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  • Les résultats obtenus avec le pembrolizumab tant sur le plan de la réponse que sur celui de la qualité de vie chez les patients métastatiques et/ou en récidive confirment ceux du nivolumab, et renforcent la place de l'immunothérapie.
  • L'association radiothérapie + immunothérapie semble bien tolérée, mais nous attendons les résultats oncologiques.
  • Les protocoles de désescalade thérapeutique chez les patients atteints d'un cancer de l'oropharynx HPV+ commencent à se positionner.
  • Pour la première fois en ORL, une chimiothérapie associée ou non au cétuximab en troisième ligne et plus en post-immunothérapie montre une efficacité.

Ce 54e congrès américain en oncologie clinique renforce la place de l'immuno­thérapie en cancérologie ORL. Plusieurs études ont confirmé la place du nivolumab et du pembro­lizumab en deuxième ligne avec des événements indésirables (EI) qui semblent corrélés à l'efficacité, et ce également chez les sujets âgés. ­L'association radiothérapie (RT) + immunothérapie semble bien tolérée, mais nous n'avons pas les résultats oncologiques. ­L'immunothérapie en périopératoire semble prometteuse. En dehors de l'immunothérapie, l'association palbociclib + cétuximab pour les cancers HPV− et l'utilisation de la metformine semblent très intéressantes.

Plusieurs protocoles de désescalade thérapeutique pour des cancers de l'oropharynx HPV+ ont montré l'intérêt de cette nouvelle approche, qui est plus favorable en termes de qualité de vie.

Pour la première fois en ORL, on observe de réelles réponses en réintroduisant une chimiothérapie (CT) ± cétuximab en troisième ligne et plus en post-immuno­thérapie, et les études en cours devraient permettre d'en mieux comprendre les mécanismes.

Pour les cancers rares en ORL, plusieurs études ont été présentées. Ainsi, l'efficacité du ciblage de RET par le LOXO-292 apporte un réel progrès dans certaines tumeurs comme les carcinomes médullaires de la thyroïde avec mutation RET. Pour les carcinomes adénoïdes kystiques, de nouveaux antiangiogéniques, comme le lenvatinib, semblent plus efficaces et les analyses protéogénomiques ont identifié de nouvelles cibles thérapeutiques tel CDK6.

Enfin, pour les carcinomes de Merkel, des résultats intéressants confirment l'efficacité de l'immuno­thérapie pour ces tumeurs.

Cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) localement avancés : association radiothérapie + immunothérapie

Cancers des VADS métastatiques : l'effet abscopal loupe son cou...

Les associations RT-immunothérapie font actuel­lement l'actualité en raison de leur potentielle synergie et d'une description de l'effet abscopal. En ORL, la RT sur une métastase ne semble pas augmenter la réponse des traitements immunitaires systémiques.

S.M. McBride et al. (abstr. 6009) ont présenté lors du Clinical Science Symposium une étude de phase II randomisée dont l'objectif était de tester l'adjonction d'une immunothérapie par nivolumab en deuxième (ou plus) rechute métastatique à une irradiation stéréotaxique afin d'évaluer l'effet abscopal dans cette situation.

L'effet abscopal (littéralement : loin de la cible) de la RT stéréotaxique est une voie de recherche prometteuse, ayant déjà fait l'objet de nombreux travaux. Le concept est simple : il s'agit lors d'une maladie métastatique d'irradier une ou plusieurs métastases. Le but recherché est, grâce aux doses importantes de RT, de provoquer une lyse cellulaire immédiate, relarguant dans la circulation sanguine des fragments de cellules tumorales immunogènes, afin de booster la réponse à l'immunothérapie en cours.

Dans l'étude menée par McBride et al., 53 patients atteints d'un cancer métastatique de la tête et du cou ont été randomisés ; ils étaient majoritairement porteurs de métastases pulmonaires.

Il s'agit de la première étude de phase II randomisée dont l'objectif était d'étudier l'effet d'une RT stéréotaxique (9 Gy × 3) associée au nivolumab (3 mg/­kg toutes les 2 semaines) par rapport au nivolumab seul dans le traitement des cancers des VADS métastatiques.

Cette étude a donc échoué à montrer un effet abscopal lié à l'association RT + immunothérapie en ORL. Il n'y avait pas non plus de bénéfice en termes de survie sans progression (SSP) ou de survie globale (SG). En revanche, l'association était bien tolérée puisque les taux de toxicités de grade 3 et 4 étaient comparables entre les 2 bras.

Cette étude ne permet pas de conclure en raison d'un effectif limité, du caractère hétérogène des métastases traitées et du type varié de cancers ORL, mais elle valide l'intérêt de poursuivre ce champ de recherche très prometteur.

Radiothérapie + immunothérapie

Deux études ont rapporté la bonne tolérance des protocoles associant RT + pembrolizumab.

X.S. Sun et al. (abstr. 6018) ont présenté les premiers résultats de l'étude PembroRad (GORTEC ­2015-­01), étude de phase II randomisée. Cent trente-trois patients atteints d'un carcinome épidermoïde ORL localement avancé (stade IV : 75 % ; p16+ : 28 %) ont été traités par RT (69,96 Gy en 33 ­fractions au Clinical Target Volume (CTV), la randomisation portait sur l'adjonction à cette RT soit de cétuximab 400 puis 250 mg/m2/sem. (bras A), soit de pembrolizumab 200 mg dose totale à J1, J22, J43 (bras B).

Il s'agissait de patients “fragiles” non éligibles au cisplatine.

Le but de la communication était de rapporter les tolérances. Les résultats n'ont montré aucune dif­­férence quant à l'observance à la RT (86 versus 88 %). Cependant, la toxicité de l'association avec le pembrolizumab semble moindre qu'avec le cétuximab. S'il est trop tôt pour conclure quant à l'efficacité, on peut affirmer que le pembrolizumab n'est pas plus toxique que le cétuximab lorsqu'on l'associe à la RT. Il faut remarquer dans les 2 bras de traitement un taux élevé de décès d'origine toxique (respectivement 7 et 8 %), peut-être lié à la fragilité des patients inclus.

J. Weiss et al. (abstr. 6069) ont également rapporté un protocole mené chez 18 patients associant RT + pembrolizumab 200 mg (les semaines 1, 4, 7, 10, 13 et 16). Le principal résultat était la faisabilité et la tolérance de ce protocole.

Toxicité immunologique (effets indésirables) corrélée à l'efficacité de l'immunothérapie

Les traitements par anti-PD-1/PD-L1 sont efficaces dans les cancers des VADS. L'efficacité de l'immuno­thérapie est en lien avec l'immunocompétence du patient. Cette dernière serait à l'origine des EI de type toxicité immune.

La question posée est la suivante : la survenue d'une toxicité immunitaire est-elle associée à un meilleur pronostic ?

C.C. Foster et al. (abstr. 6014) ont rapporté une étude monocentrique rétrospective des toxicités chez 108 patients traités par anti-PD-1. Ils ont montré que la survenue de toxicités immunes était corrélée à une meilleure SG et à une meilleure SSP. Plusieurs questions persistent : quel est le timing de survenue de ces EI ? Les EI immuns reflètent-ils une compétence immune ou un mécanisme physiopathologique avec les pathologies auto-immunes ?

Immunothérapie

Immunothérapie périopératoire

T.M. Wise-Draper et al. (abstr. 6017) ont présenté une petite série de patients (n = 23), opérables. Ceux-ci recevaient d'abord une injection de pembrolizumab préopératoire, répétée 6 fois, de façon concomitante à une radiochimiothérapie (RCT) postopératoire 60-66 Gy + cisplatine 40 mg/­m2/­sem. (cisplatine seulement pour les patients à haut risque). Le grand intérêt de cette série est de rapporter les réponses histologiques, puisque les patients ont été opérés. Parmi eux, 32 % ont présenté des réponses majeures (dont 1 réponse complète [RC]). Une infiltration majeure par les cellules inflammatoires a été notée chez les patients répondeurs. Malgré le nombre peu important de patients, l'approche est prometteuse.

Immunothérapie chez les sujets âgés : le nivolumab est bien toléré et efficace

N.F. Saba et al. (abstr. 6028) ont repris l'étude randomisée CheckMate 141 en faisant une analyse par tranche d'âge des résultats. Nous rappelons que le schéma de l'étude de phase III CheckMate 141 (1) était de comparer le nivolumab en monothérapie au traitement standard au choix de l'investigateur (cétuximab, docétaxel ou méthotrexate). Saba et al. ont montré que, chez les 68 patients âgés de 65 ans et plus traités par nivolumab, la SG et le taux de réponse objective (TRO) sont améliorés par rapport à ce qui est observé chez les 45 patients traités dans le bras contrôle. Le taux d'EI est également inférieur dans le bras nivolumab. Le nombre limité de patients de plus de 70 ans inclus n'a pas permis de faire cette analyse chez les sujets plus âgés.

Pembrolizumab versus traitements standard (Cohen EEZ et al., abstr. 6013)

L'essai KEYNOTE-040, essai de phase III, randomisé, a comparé le pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) à un traitement standard (méthotrexate ou docétaxel ou cétuximab) chez 469 patients atteints d'un carcinome épidermoïde des VADS en rechute ­et/­ou métastatique en deuxième ligne ou plus.

Les premiers résultats d'efficacité ont été rapportés au congrès de l'ESMO 2017 et montraient une SG médiane plus longue en faveur du pembrolizumab (8,4 versus 7,1 mois). Ces données ont été réactua­lisées en avril dernier (2) avec l'intégration des données de patients qui avaient été “omises” à l'occasion de la première présentation et qui faisaient basculer la dif­­férence vers une différence significative (495 patients, SG médiane : 8,4 versus 6,9 mois ; HR = 0,80).

En plus d'être plus efficace, le pembrolizumab avait un profil de tolérance significativement plus favorable que les traitements standard (EI de grade 3-5 : 13 % pour le pembrolizumab versus 36 % pour les traitements standard). Après avoir démontré la supériorité du pembrolizumab en termes d'efficacité puis de tolérance, les investigateurs de l'étude ­KEYNOTE-040 ont rapporté, lors de ce congrès 2018, les analyses de qualité de vie de l'essai (questionnaires de qualité de vie ­QLQ-C30 et QLQ-H&N35). Le temps médian à la détérioration de la qualité de vie était de 4,8 mois dans le bras pembrolizumab versus 2,8 mois dans le bras standard (p = 0,048). Le pembrolizumab est associé à une amélioration significative et durable de la qualité de vie par rapport aux cytotoxiques standard pour les cancers ORL en récidive et/ou métastatiques en deuxième ligne et plus. Ces résultats sont cohérents avec ceux de l'étude CheckMate 141 (nivolumab) et viennent souligner le rôle de l'immunothérapie en cancérologie ORL.

Prises en charge des toxicités

C. M. Anderson et al. (abstr. 6006) et A. Lozano et al. (abstr. 6007) ont rapporté des protocoles thérapeutiques pour prévenir les mucites sévères. Ces études sont exposées par le Dr Florian Scotté (p. 496).

J. Das et al. (abstr. 6046) ont rapporté chez les patients traités par RCT avec du cisplatine, une ototoxicité plus importante lorsque le cisplatine est délivré toutes les 3 semaines (50 % des patients) plutôt que toutes les semaines (13 % des patients).

Cancers VADS HPV+

La détermination du statut HPV est indispensable pour les patients atteints de tumeurs de l'oro­pharynx ou d'adénopathie(s) sans primitif retrouvé. Le test de référence est la recherche d'ARNm codant pour E6, mais il est difficile à réaliser en pratique clinique. Le plus souvent, la détermination se fait en routine par le marquage p16 en immunohistochimie (IHC) sur le tissu tumoral. Mais la spécificité de ce test n'est pas bonne − jusqu'à 30 % de faux positifs dans certaines études. Avec l'émergence des protocoles de désescalade thérapeutique, il est indispensable d'avoir des tests fiables, reproductibles et peu coûteux pour stratifier les patients.

B. Tawk et al. (abstr. 6019) ont rapporté une étude du méthylome corrélé au HPV (Human papillomavirus). L'HPV peut induire une méthylation (méthylome) des gènes des voies de signalisation impliquées dans l'oncogenèse. L'étude a été faite sur plus de 700 échantillons de tumeurs avec une comparaison en utilisant p16 et PCR ADN. Les résultats sont bons, supérieurs à ceux obtenus par le typage p16 et PCR ADN, permettant de redresser le diagnostic dans 10 % des cas faussement négatifs avec les techniques habituelles et avec une bonne corrélation du pronostic. Pour cette analyse du méthylome HPV corrélé, les auteurs concluent à une fiabilité supérieure à ce que l'on utilise actuellement en routine. Un inconvénient reste le prix qui est plus élevé que celui de p16 ou de PCR pris séparément, mais qui, d'après les auteurs, est équivalent à celui des 2 tests réunis.

S. Kochanny et al. (abstr. 6020) ont proposé de stratifier les tumeurs par la recherche de PCR ADN multiplex associée à p16 (la PCR multiplex est un protocole destiné à amplifier plus d'un amplicon à la fois, procédé qui serait moins cher et plus rapide que la PCR classique). La spécificité et la sensibilité de ce test sont respectivement de 93,7 et 97,4 %, donc meilleures que celles de p16 seule. Il a été possible de reclasser 5 % des patients p16+ qui étaient HPV− et 8 % des p16− qui étaient HPV+. Ce sont des résultats prometteurs avec une technique peu coûteuse et reproductible.

H. Mirghani et al. (abstr. 6064) ont rapporté l'élabo­ration d'un test simple et rapide par frottis tumoral avec recherche de E6/E7/ARNm/PD-L1. Leur but était d'avoir à disposition un test simple permettant une surveillance du site tumoral en post-thérapeutique, via la détection d'une persistance d'expression de ­E6/­E7/­ARNm/PD-L1 pouvant signer un résidu tumoral microscopique persistant. L'idée est séduisante, mais le taux de concordance est encore faible (60 %) et la cohorte de patients est peu importante. Toutefois, des modifications sont en cours pour avoir une amélioration du diagnostic et réaliser une étude d'une cohorte plus importante en surveillance.

Survie des patients atteints d'un cancer HPV+ non oropharyngé

S. Tian et al. (abstr. 6005) ont rapporté une étude rétrospective à partir de la National Cancer Database sur dif­­férentes localisations des VADS : hypopharynx (n = 1 140), larynx (n = 5 074), cavité orale (n = 4 540) et oropharynx (n = 17 200). Cette étude, qui comprend plusieurs biais (caractère rétrospectif, typage HPV, pourcentage de tumeurs HPV, calcul statistique), a montré une différence de survie en fonction du statut HPV pour les cancers de l'hypopharynx et ceux de stade avancé du larynx.

Les femmes atteintes d'un cancer ORL sont-elles traitées aussi efficacement que les hommes ?

Cette étude a été reprise dans la presse grand public et a fait parler d'elle. A. Park et al. (abstr. LBA6002) ont rapporté cette étude rétrospective à partir d'un registre (Kaiser Permanente Northern California, Californie du Nord), afin de voir s'il existait une dif­­férence de traitement et de mortalité en fonction du sexe. Ils ont utilisé un modèle biostatistique particulier, dit à risque compétitif (GCE). Le modèle GCE est un modèle mathématique validé dans plusieurs cancers, y compris les cancers ORL. “Le modèle a des avantages par rapport au modèle de Cox parce qu'il tient compte des événements concurrents tels que les décès non liés au cancer”, a déclaré A. Park.

La cohorte de patients comprenait 223 femmes et 661 hommes dans le registre du cancer Kaiser Permanente Northern California qui ont eu un dia­gnostic de cancer ORL de stade II à IVb entre 2000 et 2015. Les patients étaient âgés de 21 à 85 ans, et l'âge médian des femmes et des hommes était respectivement 64 et 60 ans.

Les résultats ont montré que les femmes ont 2 fois plus de risque de mourir de leur cancer que les hommes après un ajustement de l'âge et des comorbi­dités. Une analyse distincte de cette cohorte a révélé que les femmes étaient moins susceptibles de recevoir un traitement agressif (RT, CT) pour leur cancer ORL que les hommes. À partir de ces 2 conclusions, A. Park a déclaré : “Nous postulons que les patientes sont potentiellement sous-traitées.”

Parmi les limites de l'étude actuelle, il y avait moins de femmes que d'hommes et les femmes étaient plus âgées. Les cancers HPV+, de meilleur pronostic, étaient plus fréquents chez les hommes. Le nombre de cancers de la cavité orale (de mauvais pronostic) était plus élevé chez les femmes. Cependant, “le modèle GCE et la régression logistique ont été conçus pour prendre en compte l'âge et le site du cancer”, a noté A. Park.

Peut-on en conclure que l'un des biais de cette étude est le fait que l'analyse des comorbidités avec l'index de Charlson soit succincte, les hommes décédant non du cancer ORL mais des comorbidités ? Les chercheurs ont décidé de faire des analyses supplémentaires à la suite de ces premiers résultats : ils ne s'attendaient pas à une telle différence de survie entre les femmes et les hommes.

Adénopathies

Impact de l'atteinte des ganglions de l'aire I dans les carcinomes de l'oropharynx 

R. Xiao et al. (abstr. 6072) ont rapporté une étude rétrospective à partir de la National Cancer Database afin d'étudier l'impact de la présence d'adéno­pathie(s) métastatique(s) dans les zones I chez les patients atteints d'un cancer de l'oropharynx. Il est à noter que la présence d'adénopathie(s) en zone I dans les cancers de l'oropharynx est rare. À partir d'une cohorte de 7 231 patients atteints d'un cancer de l'oropharynx, 14 % (n = 1 061) avaient une atteinte en zone I.

Les résultats ont montré une survie moins longue en cas d'atteinte de l'aire I chez les patients atteints d'une tumeur HPV−. Ainsi, à 5 ans, la SG était de 80,3 % pour les patients sans atteinte de l'aire I contre 64,0 % chez ceux ayant une atteinte de l'aire I (p < 0,001). Les auteurs concluent qu'il faut intensifier les traitements chez ces patients.

Désescalade thérapeutique chez les patients atteints d'un cancer de l'oropharynx HPV+

Chirurgie seule : ne pas utiliser de radiothérapie complémentaire 

J.D. Cramer et al. (abstr. 6003) ont rapporté une étude rétrospective de la National Cancer Database. Les auteurs ont comparé les patients pris en charge pour un cancer de l'oropharynx HPV+ de stade I (reclassés avec la 8e édition de la classification TNM) et traités par chirurgie seule ou chirurgie ± RT ­associée ou non à une CT.

La population est divisée en 2 groupes :

  • les patients à faible risque (n = 646) : 0 ou 1 ganglion envahi ;
  • les patients à risque intermédiaire (n = 1 817) : plus de 2 à 4 ganglions envahis, avec extension extraganglionnaire (EEG) micro­scopique et/ou infiltration lymphovasculaire.

Sont exclus les patients avec EEG macroscopique et marges R1.

Les auteurs ont comparé les survies en fonction du traitement adjuvant reçu ou non. Les résultats ont montré que, quel que soit le groupe de patients, il n'existait pas de différence de SG. Les auteurs concluent à l'absence de bénéfice d'un traitement adjuvant dans les stades I HPV+, que ce soit pour les groupes à faible risque ou à risque intermédiaire.

R.S. Siegel et al. (abstr. 6004) ont rapporté une étude prospective de phase II non randomisée. Une CT d'induction avec 3 cycles de cisplatine 75 mg/m2, docétaxel 75 mg/m2 pour des tumeurs de l'oro­pharynx HPV+ localement ­avancées, de stades III et IVa (7e édition de la classification TNM). Après CT, si la réponse tumorale était supérieure ou égale à 80 %, une chirurgie par voie transorale avec évidement cervical était réalisée sans traitement complémentaire.

Les résultats ont montré que les 20 patients inclus ont eu une réponse tumorale supérieure à 80 % et ils ont donc été opérés. Trois patients ont eu une récidive et ont été traités par RT. Tous les patients sont contrôlés localement et sur les 3 ayant eu une récidive, 2 sont morts de métastases à distance. Les résultats de cette stratégie sont très intéressants, toutefois ils méritent d'être confirmés compte tenu du faible nombre de patients.

Diminuer la chimiothérapie ?

On connaît l'impact négatif de ne pas faire les 3 cycles complets de cisplatine pendant la RT des carcinomes HPV−. Qu'en est-il chez les patients HPV+ ? M. Bernal et al. (abstr. 6044) ont étudié si le nombre de cycles de cisplatine pendant la RT avait un impact sur la survie des patients ayant une tumeur HPV+. À partir d'une étude rétrospective sur 506 patients HPV+ classifiés en fonction du nombre de cycles reçus (1/2/3), du stade de la maladie (TNM 8e édition) et de la consommation de tabac. L'analyse multivariée ne montre pas de différence de survie selon le nombre de cycles reçus, sauf chez les patients atteints d'un cancer de stade III chez lesquels on observe une tendance à une meilleure survie quand les 3 cycles sont réalisés. Les auteurs concluent qu'il est possible de proposer une déflation thérapeutique chez ces patients HPV+.

Protocoles de réirradiation ?

M. Saint-Ghislain et al. (abstr. 6034) ont rapporté les résultats de l'étude GORTEC 2008-01, phase II multicentrique : réirradiation hyperfractionnée + cétuximab pour les récidives non résécables. Quarante-huit patients avec une récidive ou une deuxième localisation en territoire irradié, non résécable, ont été traités par une RT ­bifractionnée (3D ou radiothérapie conformationnelle en modulation d'intensité [RCMI]) [66 Gy : 2 × 1,2 Gy/j] avec du cétuximab hebdomadaire. Les résultats ont montré une survie à 2 ans de 22 % et un résultat péjoratif pour les lésions de plus de 35 mm de diamètre.

N. Aghdam et al. (abstr. 6077) ont rapporté une étude rétrospective de réirradiation en conditions stéréotaxiques (SBRT) chez 123 patients atteints de 133 tumeurs variées (incluant des lésions du cavum, des sinus) ayant reçu une dose antérieure de RT de 70 Gy en moyenne. La dose moyenne de réirradiation était de 30 Gy en 2 à 5 fractions. La SG à 2 ans était de 42 %. Les auteurs ont conclu qu'une réirradiation en conditions stéréotaxiques permet d'obtenir des réponses prolongées avec une toxicité acceptable.

Radiochimiothérapie concomitante

V. M. Patil et al. (abstr. 6000) ont présenté les résultats d'une étude randomisée testant ­l'adjonction de nimotuzumab (anticorps monoclonal ­humanisé anti-EGFR) à la RCT standard chez des patients atteints d'un cancer des VADS non résécable. Dans cette étude, 536 patients atteints d'un carcinome épidermoïde des VADS localement avancé ont reçu une irradiation de 66 à 70 Gy associée à du cisplatine hebdomadaire (30 mg/m2/sem.), la randomisation portait sur l'adjonction ou non du nimotuzumab à la dose de 200 mg/­sem. ­L'objectif principal était la SSP. Les objectifs secondaires étaient la survie sans maladie, la durée de contrôle locorégional et la SG.

Avec un suivi médian de 33 mois, l'objectif principal est atteint (SSP à 2 ans : 58,9 versus 48,5 % ; p = 0,022), la survie sans maladie est nettement augmentée (p = 0,03), ainsi que le contrôle ­loco­régional (p = 0,03). La SG est améliorée mais de façon non significative (p = 0,222). En ce qui concerne la toxicité, aucune différence signifi­cative n'a été notée entre les 2 bras, à l'exception des mucites plus fréquentes dans le bras nimotuzumab (66,7 versus 55,8 % ; p = 0,01).

On peut conclure à l'efficacité du nimotuzumab mais avec la réserve suivante : le cisplatine hebdomadaire à la dose de 30 mg/m2 n'est pas le standard dans nos pratiques.

Radiochimiothérapie ou radiothérapie + cétuximab chez les patients âgés ?

D.P. Zandberg et al. (abstr. 6001) ont présenté, en session orale, les résultats d'une analyse statistique rétrospective menée sur des patients âgés de la population de la base de données SEER, prise en charge par Medicare.

Les données de 2 135 patients âgés de plus de 65 ans (âge moyen : 73 ans) atteints d'un cancer ORL localement avancé et traités par RT potentialisée ou non ont été examinées sur la période 2005-2011. Ces patients étaient traités par RT seule (n = 638) ou associée au cétuximab (n = 579) ou par RCT concomitante (n = 918) essentiellement avec platine (dont 52 % avec cisplatine).

Les caractéristiques des patients étaient différentes entre les 3 groupes et les patients avaient plus de chance d'être traités par RT exclusive ou associée au cétuximab s'ils étaient très âgés ou fragiles.

Néanmoins, en ajustant les facteurs pronostiques, une tendance très nette se dessine en faveur de la RCT concomitante, avec une médiane de survie de 4,5 ans pour la RCT versus 2,5 ans pour la RT + cétuximab et 2,2 ans pour la RT exclusive.

Cette étude intéressante mais qui comporte de nombreux biais (sur quels critères le traitement est-il choisi ? Faut-il s'orienter vers des soins de support ? Pas de notion de soins de support pour accompagner les patients, etc.) relance la nécessité de réaliser des études dédiées randomisées chez les patients âgés.

Étude rétrospective comparative de radiothérapie + cétuximab versus radiochimiothérapie

Cette étude rétrospective des vétérans, comprenant 3 986 patients traités entre 2002 et 2014, a été rapportée par J. Bauml et al. (abstr. 6073). L'objectif était de comparer les résultats quant à la SG. Les résultats ont montré une différence de SG : 1,8 an (RT + cétuximab) versus 4,2 ans (RCT).

Malgré de nombreux biais, les auteurs concluent qu'il est nécessaire de privilégier la RCT.

Radiochimiothérapie + metformine

Chez les patients diabétiques de type 2 traités par metformine, une incidence et une agressivité plus faibles des cancers des VADS que chez les patients non diabétiques ont été observées.

Sur le plan physiopathologique, in vivo, la metfor­mine inhibe la voie mTOR.

Dans cet essai de phase I rapporté par S. Gulati et al. (abstr. 6074), les auteurs ont réalisé une escalade de dose de metformine chez des patients atteints d'un cancer des VADS de stade avancé (III et IV). Les résultats ont montré une survie sans récidive et une SG à 1 an de 94 %. Ces résultats très intéressants sont à confirmer par une étude de phase II.

Avélumab + cétuximab + radiothérapie versus traitement standard dans les cancers avancés : résultats de la phase safety de l'essai randomisé REACH (GORTEC 2017-01)

Y. Tao et al. (abstr. 6076) ont rapporté les résultats préliminaires en termes de toxicité de cette étude randomisée devant inclure 688 patients atteints d'un cancer ORL de stade avancé (III et IV, non opérés, p16+ et p16−). L'hypothèse de cet essai est la suivante : la triple association avélumab + cétuximab + RT sera supérieure aux 2 standards de traitement actuels (RCT et RT + cétuximab). L'avélumab est un anticorps monoclonal avec action ADCC (Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity).

Dans la partie précoce de l'essai, 56 patients ont été inclus. Sur les 14 premiers patients, 3 (21,4 %) ont présenté une toxicité de grade 4 (muqueuse, peau). À suivre…

Traitement systémique des cancers ORL en récidive et/ou métastatiques

S. Friesland et al. (abstr. 6032) ont rapporté un essai de phase II randomisé de non-infériorité, incluant 85 patients en première ligne de traitement pour un cancer ORL en récidive ou métastatique, comparant le schéma EXTREME à l'association paclitaxel + ­carboplatine + cétuximab.

Les résultats ont montré que la tolérance était meilleure dans le bras expérimental (40 versus 60 % de grade ≥ 3). La SG médiane était meilleure dans le bras expérimental (10,2 versus 8,4 mois). Cette étude apporte un nouvel argument pour l'utilisation des taxanes à la place du 5-fluorouracile (5-FU).

Chimiothérapie post-immunothérapie

Réponse à la chimiothérapie de rattrapage après progression sous inhibiteurs de checkpoints chez les patients atteints d'un cancer ORL en récidive et/ou métastatique

Après les résultats publiés pour les cancers du poumon et urologiques, avec des taux de réponse exceptionnellement élevés à la CT de rattrapage chez ces patients multitraités, qu'en est-il en ORL ?

L'arrivée des inhibiteurs de checkpoints dans l'arsenal thérapeutique des tumeurs malignes avancées a fait reconsidérer les dogmes entérinés par les cytotoxiques. Nouveau profil de toxicité, nouvelle évaluation de ­l'efficacité, abstraction de l'effet dose… sont autant de nouveaux paradigmes que les oncologues apprennent à manier dans leur quotidien. Dans ce contexte où les cartes sont rebattues, de plus en plus de voix s'élèvent pour décrire des réponses surprenantes aux cytotoxiques prescrits après échec des inhibiteurs de checkpoints.

Dans une étude rétrospective multicentrique française (n = 82), K. Saleh et al. (abstr. 6015) ont mis en évidence que le TRO à la CT de rattrapage était égal à 31 % chez des patients en récidive et/ou métastatiques multitraités et que le taux de contrôle de la maladie était de 58 %. Malgré les limites de cette étude rétrospective multicentrique, ces chiffres sont bien supérieurs aux données historiques pour ce type de patients en deuxième ligne. Ces résultats ne sont a priori pas liés à la nature ou au résultat des traitements précédents.

Ces données nécessitent une réflexion et des travaux sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent cette resensibilisation à la CT et sur les conséquences stratégiques de ces résultats extrapolés aux stades plus précoces de la maladie : d'où la nécessité d'études ancillaires pour comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents.

Palbociclib + cétuximab : une association pleine de promesses !

D. Adkins et al. (abstr. 6008) ont présenté les résultats d'un essai de phase II d'association du palbociclib (un inhibiteur de CDK 4/6) avec le cétuximab chez des patients ayant une tumeur HPV− (en échec de platine) en récidive et/ou métastatiques en deuxième ligne et plus. Le rationnel de cet essai repose sur la dérégulation quasi systématique des protéines régulatrices du cycle cellulaire dans les carcinomes épidermoïdes ORL, notamment HPV−, le plus souvent via une amplification de CCND1 et/ou des mutations inactivatrices de CDKN2A. Par ailleurs, la surexpression de la cycline D1 (codée par CCND1) est un mécanisme de résistance reconnu aux anti-REGF. Ainsi, l'association du palbociclib au cétuximab est susceptible d'avoir un effet au moins additif, sinon synergique.

L'objectif principal de cette étude était le TRO, le calcul du nombre de sujets à inclure (n = 30) s'appuyant sur l'hypothèse d'une augmentation de ce taux de 13 à 26 %. Ont été inclus les patients dont la maladie progresse après sels de platine, non HPV. Le cétuximab était administré selon le schéma hebdomadaire habituel (400 mg/m2, puis 250 mg/m2 1 fois/­sem.), le palbociclib à la dose de 125 mg/j, de J1 à J21, J1 = J28.

Sur les 28 patients analysables (1 décès précoce et 1 scanner non interprétable), 3 RC, 8 réponses partielles (RP) et 14 stabilisations ont été observées, soit un TRO de 39 %, et un taux de contrôle de 90 %. La SSP médiane était égale à 5,4 mois (IC95 : ­3,4-7,0) et la SG médiane à 9,5 mois (IC95 : 5,3-16,5). Les EI de grade 3 ou 4 non cutanés étaient attribuables au palbociclib (neutropénie : 30 %, anémie : 13,3 %, thrombopénie : 20 %).

L'effet du palbociclib utilisé seul n'a, en revanche, pas été discuté, ni la place des biomarqueurs pour ces thérapies ciblées. Une étude de phase II randomisée comparant palbociclib + cétuximab à placebo + cétuximab est déjà enregistrée.

Cancers de la glande thyroïde

Le LOXO-292 va-t-il révolutionner le traitement des tumeurs avec altérations de RET ?

La dérégulation de RET (protéine transmembranaire à activité tyrosine kinase) joue un rôle pro-­oncogénique essentiel dans de nombreux modèles tumoraux, et notamment les carcinomes médullaires de la thyroïde (CMT), dont certains sont associés à des mutations constitutionnelles de ce gène. Des gènes de fusion impliquant RET sont également détectés de manière non spécifique dans d'autres types de tumeurs (carcinomes bronchiques non à petites cellules [CBNPC], carcinomes différenciés de la thyroïde réfractaires à l'iode, etc.). Malgré leur très faible incidence (< 2 %, sauf pour les cancers thyroïdiens : 10-20 %), les tumeurs concernées par ces gènes de fusion font preuve d'une addiction oncogénique certaine aux protéines de fusion qui en résultent.

G.R. Oxnard et al. (abstr. 102) ont rapporté les résultats de l'essai de phase I LIBRETTO-001 qui a testé le LOXO-292, inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de nouvelle génération hautement sélectif de RET chez 82 patients. Ont été inclus 49 patients ayant une tumeur porteuse d'un gène de fusion impliquant RET (CBNPC, thyroïde, pancréas), 29 atteints d'un CMT avec mutation de RET et 4, d'une autre tumeur sans anomalie de RET. L'escalade de dose n'a pas mis en évidence de dose limitante toxique. Les EI étaient rares, surtout de grade 1-2 (fatigue : 19 %, diarrhée : 16 %, constipation : 15 %, nausées : 12 %). Deux toxicités de grade 3 (2,4 %) attribuables au traitement ont été rapportées (syndrome de lyse tumorale, élévation des alanines aminotransférases [ALAT]). Les TRO étaient de 77 % (IC95 : 58-90) dans les CBNPC avec gène de fusion, de 78 % (IC95 : 40-97) dans les autres tumeurs avec gène de fusion et de 45 % (IC95 : ­24-68) dans les CMT avec mutations de RET. Aucune réponse n'a été observée dans le groupe de tumeurs sans anomalie de RET. Des réponses importantes et durables ont été observées indépendamment des lignes de traitement précédentes, y compris après ITK (66 % des patients inclus). Avec un tel index thérapeutique, le LOXO-292 fera certainement prochainement partie de l'arsenal thérapeutique pour ces tumeurs.

M. Schlumberger et al. (abstr. 6021) ont rapporté les résultats d'une étude de phase II randomisée comparant le nintédanib versus placebo chez des patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde en récidive et/­ou en échec métastatique en deuxième ligne (ITK préalables, progression sous ITK). Cette étude est négative.

Cancers des glandes salivaires

Carcinomes adénoïdes kystiques et antiangiogéniques :
enfin une avancée thérapeutique ?

Il existe un rationnel préclinique important pour utiliser des antiangiogéniques dans les carcinomes adénoïdes kystiques (CAK). Les premières études réalisées avec le sunitinib puis le pazopanib (étude Unicancer HN PACSA) n'ont rapporté que peu de réponses objectives et une SSP médiane de 8 mois.

Cette année, 2 études ont rapporté l'utilisation de 2 autres antiangiogéniques avec de meilleurs résultats (peut-être liés à une plus forte affinité).

G. Zhu et al. (abstr. 6026) ont rapporté l'utilisation de l'apatinib dans une étude de phase II chez 59 patients atteints d'un CAK en progression. La réponse objective (RO) était de 47 % et la SSP à 1 an de 50,7 % (SSP médiane non atteinte).

V. Tchekmedyian et al. (abstr. 6022) ont rapporté l'utilisation du lenvatinib (24 mg/j p.o.) dans une étude de phase II menée chez 33 patients atteints d'un CAK en récidive et/­ou métastatique en progression dans les 6 mois. Les résultats sont très encourageants, avec 5 RP (RO : 15,6 %) et une SSP médiane de 16,4 mois. La toxicité est décrite comme gérable (mais avec une réduction des doses pour les 2/3 des patients).

Toutefois, il faut aussi mentionner les résultats de l'étude italienne (Locati L et al., abstr. 6086) ayant testé dans les mêmes conditions le lenvatinib chez 28 patients, qui retrouve également une efficacité avec réduction de la taille tumorale chez 27 % des patients, mais une SSP plus limitée, de 9 mois.

En conclusion, des études randomisées comparatives entre antiangiogéniques sont nécessaires.

Dans une étude rétrospective comprenant 152 patients atteints d'un carcinome des canaux salivaires (histo­pathologie particulière), D. ­Kawakita et al. (abstr. 6084) ont étudié la SG à 2 ans en fonction du statut des récepteurs hormonaux intra­tumoraux. La SG à 2 ans (de 69,3 %) des patients atteints d'une tumeur HER 2+ traitée par trastuzumab (anti-HER 2) + docétaxel était nettement supérieure à celle des autres patients.

Carcinomes de Merkel

P. Nghiem a présenté l'actualisation de 2 études pour les carcinomes de Merkel métastatiques. L'une portait sur l'administration de pembrolizumab en première ligne et l'autre sur celle de l'avélumab en deuxième ligne. Ces résultats confirment l'efficacité de l'immunothérapie dans ce type de tumeur.

Étude JAVELIN : mise à jour à 2 ans

P. Nghiem et al. (abstr. 9507) ont présenté une mise à jour à 2 ans de suivi de l'étude de phase II JAVELIN (NCT02155647) dans le carcinome de Merkel évolué traité par avélumab. La première partie de l'étude a conduit à l'enregistrement de cet anti-PD-L1 dans le carcinome de Merkel métastatique en deuxième ligne.

Les patients atteints d'un carcinome de Merkel en progression sous CT ont reçu de ­l'avélumab ­10 mg­/­kg­­ ­i.v./2 sem. jusqu'à progression ou survenue d'un EI ­inacceptable. Le taux de réponse globale, la durée de la réponse et la SSP ont été évalués de façon centralisée ­(RECIST v1-1). La survie et la tolérance étaient également analysées.

Pendant une durée médiane de 29 mois ­(extrêmes : 25-38 mois), 88 patients ont été suivis. Quarante pour cent des patients avaient reçu au moins 2 lignes de CT.
La durée médiane du traitement était de 4 mois (extrêmes : 0,5-36 mois) ; le traitement était encore en cours chez 9 patients (10,2 %). Le risque relatif confirmé était de 33,0 % (IC95 : 23-44 ; 11,4 % de RC) ; les réponses étaient maintenues chez 19/29 patients, y compris chez 2 patients avec une durée de réponse supérieure à 2 ans. La durée médiane de réponse n'était pas atteinte (extrêmes : 3 à 32 mois ; IC95 : 18,0-NA).
Des réponses prolongées ont conduit à stabiliser la SSP (29 % à 1 an, 29 % à 18 mois et 26 % à 2 ans). La SG médiane était de 12,6 mois (IC95 : 7,5-17 mois) et le taux de SG à 2 ans, de 36 % (50 % à 1 an et 39 % à 18 mois). Une activité clinique a été observée dans tous les sous-groupes de patients, indépendamment du statut PD-L1 et Merkel cell polyomavirus (MCPyV). Concernant les EI, 67 patients (76,1 %) en avaient un lié au traitement, 10 patients (11,4 %) avaient un EI lié au traitement au moins de grade 3, 20 patients (22,7 %) avaient un EI lié à l'immunité, et aucun décès lié au traitement n'est survenu.

Avec 2 ans de suivi, l'avélumab dans le carcinome de Merkel évolué, en deuxième ligne, apporte des réponses prolongées et une amélioration de la survie si l'on se réfère à la CT conventionnelle. La tolérance à long terme reste acceptable. Cependant, comme évoqué par P. Nghiem, le taux de réponse est supérieur en première ligne (60 %) et la CT devrait être réservée aux échecs de l'immunothérapie.

Carcinome de Merkel évolué : impact du pembrolizumab sur la survie globale

L'essai Network-09 apporte des données de survie à 18 mois sous pembrolizumab en première ligne chez les patients atteints d'un carcinome de Merkel évolué.

P. Nghiem et al. (abstr. 9506) ont rapporté les résultats de cet essai de phase II (NCT02267603) pour évaluer le pembrolizumab en première ligne de traitement chez des patients atteints d'un carcinome de Merkel. Les patients recevaient du pembrolizumab 2 mg/kg/3 sem. pendant 2 ans maximum. Des évaluations étaient réalisées par scanner à S12 puis toutes les 9 semaines. Le statut virologique MCPyV était déterminé par dosage sérique ou IHC.

Cinquante patients (43 cas de stade IV, 7 de stade IIIB ­inopérables) ont été inclus dans l'étude ; les résultats préliminaires des 26 premiers patients avaient déjà été rapportés (3). L'âge médian était 70 ans (extrêmes : 46-91). Le suivi médian était de 9 mois (extrêmes : 0,4- 29 mois). Parmi 49 tumeurs, 65 % étaient MCPyV+. Le taux de réponse était de 56 % (RC : 24 %, RP : 32 %). Le RR était de 59 % et de 53 % chez les patients atteints de tumeurs MCPyV (+) et (-), respectivement. Les réponses étaient durables et la durée médiane de réponse n'était pas atteinte. La SSP médiane était de 16,8 mois. La SG médiane n'était pas atteinte. Si l'on se réfère aux données historiques de SG avec la CT en première ligne, ces résultats sont favorables (taux de SG à 18 mois : ~ 30 %) [4, 5]. Des EI liés au traitement de tout grade (CTCAE v 4.0) ont été observés chez 48/50 patients (96 %) ; 14 patients (28 %) ont présenté au moins un EI lié au traitement de grade 3, incluant 1 décès lié au traitement. Des EI liés au traitement ont conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 7 patients (14 %).

Cette étude suggère qu'en première ligne de traitement du carcinome de Merkel, le pembrolizumab apporte un contrôle prolongé de la maladie ainsi qu'un bénéfice de survie suggérant que les anti-PD-1 ont leur place en première ligne de traitement du carcinome de Merkel. La place des anti-PD-1 par rapport aux anti-PD-L1 reste aujourd'hui à définir.■

Références

1. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375(19):1856-67.

2. Soulières D et al. Pembrolizumab prolongs survival in recurrent, metastatic head and neck squamous cell carcinoma. American Association for Cancer Research 2018.

3. Nghiem PT, Bhatia S, Lipson EJ, et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in advances Merkel-cell carcinoma. N Engl J Med 2016;374(26):2542-52.

4. Iyer JG, Blom A, Doumani R et al. Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Cancer Med 2016;5(9):2294-301.

5. Cowey CL, Mahnke L, Espirito J et al. Real-world treatment outcomes in patients with metastatic Merkel cell carcinoma treated with chemotherapy in the USA. Future Oncol 2017;13(19):1699-710.

Liens d'interêts

S. Hans déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Tesaro, Helsinn, Vifor, MSD, Roche, Amgen, Pierre Fabre oncologie, Pfizer et Leo Pharma.

auteurs
Pr Stéphane HANS

Médecin, ORL et chirurgie cervico-faciale, Hôpital Foch, Suresnes, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Florian SCOTTÉ

Médecin, Oncologie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie ORL
Mots-clés