Dossier

Cancers du sein

Mis en ligne le 31/03/2017

Mis à jour le 11/04/2017

Auteurs : J.Y. Pierga, , V. Diéras

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L'étude MINDACT est la première à valider de manière prospective la désescalade en chimiothérapie adjuvante par l'utilisation d'un test génomique. L'étude MA.17R a montré un possible bénéfice de la prolongation de l'hormonothérapie adjuvante par inhibiteurs de l'aromatase au-delà de 5 ans sans être confirmée clairement par d'autres essais. La classe des inhibiteurs de cycline-dépendant kinase s'impose en première ligne métastatique, associée à l'hormonothérapie dans les tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux, HER2–. La place de l'immunothérapie par les inhibiteurs de checkpoint reste encore à définir dans les cancers du sein,dans les triple-négatifs en particulier.



L'année 2016 a été marquée par la confirmation de la place des inhibiteurs de CDK (Cycline-­Dependant Kinase) dans la prise en charge du cancer du sein exprimant les récepteurs hormonaux (RH+) au stade métastatique. Une autorisation de mise sur le marché (AMM) a été obtenue en première ligne, mais les accords de remboursement arriveront plus tard dans l'année. La prise en charge de la maladie métastatique tend de plus en plus à s'améliorer et à se standardiser. Ainsi, les recommandations dans la prise en charge du cancer du sein métastatique, définies dans le cadre du congrès de l'ABC3, ont été publiées dans The Breast et dans Annals of Oncology, définissant de nouveaux standards internationaux (1, 2).

Biologie

Les données du séquençage de la totalité du génome de 560 cas de cancer du sein de tous les types ont été publiées dans Nature par un large consortium international mené par l'équipe de Cambridge (3). Ce catalogue exhaustif des mutations et réa­rrangements du génome du cancer du sein permettra de définir de nouveaux mécanismes impliqués dans l'oncogenèse mammaire, de déterminer de nouvelles signatures mutationnelles et il servira donc de référence pour de multiples travaux à visée cognitive ou thérapeutique. Les nouveaux continents à explorer sont ceux du microenvironnement et de l'épi­génétique.

Plusieurs études ont montré l'apparition de mutations du gène codant pour le récepteur aux estrogènes (ESR1) à la phase métastatique, alors que ce type de mutations est particulièrement rare au stade initial du cancer du sein (moins de 1 %). Il semble que ces mutations soient plus souvent associées à l'exposition aux inhibiteurs de l'aromatase à la phase avancée de la maladie et expliqueraient la résistance aux traitements hormonaux. La possibilité de détecter ces mutations directement sur l'ADN tumoral circulant (ADNtc) a été mise en évidence. Ces mutations ont été retrouvées dans 30,6 % des cas et étaient associées à un pronostic plus mauvais en termes de survie sans progression et de survie globale. Les ­mutations d'ESR1 ont été recherchées dans le plasma de patientes incluses dans 2 études d'hormonothérapie à la phase métastatique. L'étude SoFEA comparait le fulvestrant (SERD [Specific Estrogen Receptor Degrader]) à un inhibiteur de l'aromatase, l'exémestane, et a mis en évidence une survie identique dans les 2 bras. Un taux particulièrement élevé de mutations d'ESR1 dans l'ADNtc (39,1 %) a été détecté par une technique de ddPCR (Digital Droplet Polymerase Chain Reaction) [4]. La survie sans progression était plus longue avec l'utilisation du fulvestrant qu'avec celle de l'exémestane chez les patientes ayant une mutation de l'ESR1, alors qu'il n'y avait aucune différence entre les traitements en l'absence de mutation d'ESR1. Dans l'essai PALOMA-3, qui comparait le fulvestrant seul à fulvestrant + palbociclib, le bénéfice des 2 bras était identique, quel que soit le statut mutationnel d'ESR1. Cela semble montrer l'avantage du fulvestrant sur les inhibiteurs de l'aromatase en cas de mutation d'ESR1 et confirme une fréquence élevée de mutations d'ESR1 au stade métastatique (entre 25,3 et 39 %). On voit ainsi se dessiner la possibilité de suivre, dans le sang des patientes sous hormonothérapie à la phase métastatique, l'apparition de marqueurs de résistance au traitement avant la progression clinique.

Traitement adjuvant

Essai MINDACT

Les signatures génomiques sont de plus en plus utilisées pour la prise de décision concernant l'indication ou non d'une chimiothérapie adjuvante dans le cancer du sein localisé. Cependant, la valeur pronostique de ces tests ne repose que sur des analyses rétrospectives. Pour la première fois, ont été publiées les données d'un essai prospectif visant à valider la signature de 70 gènes, dite MammaPrint®, dans le cadre de l'étude MINDACT (Microarray In Node negative Disease May Avoid ChemoTherapy), ont été publiées (5). De 2007 à 2011, 11 288 patientes atteintes d'un cancer du sein opéré, sans atteinte ganglionnaire ou ayant entre 1 et 3 ganglions atteints (pN1a) ont été “screenées” pour cette étude ; 6 693 patientes ont été incluses. La question était de savoir – entre les critères de décision cliniques habituels (taille tumorale, ganglion, récepteurs hormonaux, etc.) et la signature génomique déterminant un risque faible ou élevé de récidive – quel est le meilleur élément de décision pour éviter de faire une chimiothérapie adjuvante “inutile”, en raison d'une probabilité de survie sans métastases à distance de plus de 92 % à 5 ans. Les 2 745 patientes ayant un risque clinique faible (c-Low) et un risque génomique faible (g-Low) ne recevaient pas de chimiothérapie (figure 1). Les 1 806 ayant un risque clinique élevé (c-High) et un risque génomique élevé (g-High) recevaient une chimiothérapie. Pour celles qui avaient un risque dissocié entre la clinique et la génomique (c-Low/g-High : n = 592 ; c-High/g-Low : n = 1 550), le choix du traitement était randomisé entre utilisation du critère clinique ou du critère génomique. En définitive, après randomisation, 644 patientes considérées comme étant à risque clinique élevé mais avec une signature génomique favorable n'ont pas reçu de chimiothérapie adjuvante (figure 1). L'analyse, après 5 ans de recul, montre que la survie sans métastases à distance de ces patientes est supérieure à 92 % (figure 2, p. ) et qu'elle n'est pas statistiquement significativement inférieure à celle des patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante. La conclusion de l'étude est que l'utilisation de la signature génomique se traduit par une diminution de la prescription de chimiothérapie, sans réduction des chances de survie des 1 550 femmes considérées comme “à haut risque” de rechute selon les critères cliniques classiques. En tout, 46 % des patientes ayant un risque clinique considéré comme élevé auraient pu échapper au traitement grâce au test, ce qui valide l'hypothèse de départ de l'étude de réduction du surtraitement par chimiothérapie adjuvante. Cependant, on note que la survie sans récidive, qui n'était pas le critère de jugement principal de cette étude, est significativement inférieure en l'absence de chimiothérapie (90 versus 93 % à 5 ans ; p = 0,026). De plus, pour la population c-Low/g-High, la signature n'apporte rien de plus. Il n'y a aucun bénéfice en survie sans métastases ou en survie sans récidive à recevoir de la chimiothérapie ; la signature ne doit donc pas être utilisée dans cette population dite à risque clinique faible.

Prolongation de l'hormonothérapie

L'essai MA.17R a étudié le possible intérêt de prolonger de 5 ans un traitement adjuvant après 5 ans de létrozole (6). Les patientes pouvaient également avoir déjà reçu du tamoxifène, en adjuvant avant les 5 premières années de létrozole. Il s'agissait principalement de patientes ayant participé à l'essai MA.17, qui comparait après 5 ans de tamoxifène la prolongation ou non par 5 ans de létrozole. Cet essai avait montré un bénéfice en survie sans récidive, puis un gain en survie globale. C'est à l'issue de ces 5 ans de létrozole adjuvant que les 1 918 patientes de l'essai MA.17R étaient randomisées entre létrozole ou placebo pour 5 ans supplémentaires. L'étude montre un bénéfice en survie sans maladie, qui passe de 91 à 95 % à 5 ans (HR = 0,66 ; p = 0,01), soit 34 % de réduction des rechutes. Cette réduction du risque de récidive porte surtout sur les cancers du sein controlatéraux (3,2 versus 1,4 %), alors que le nombre de métastases à distance passe seulement de 53 à 42 événements, soit une différence d'un peu plus de 1 %. On n'observait aucune différence en survie globale (93 versus 94 % à 5 ans). En ce qui concerne la tolérance, on retrouvait les effets indésirables attendus avec un inhibiteur de l'aromatase, les douleurs articulaires passant de 14 à 18 %. On notait également une augmentation du taux de fractures, qui passait de 9 à 14 % (p = 0,001), sans autre toxicité, en particulier cardiovasculaire.

L'intérêt de poursuivre l'hormonothérapie après 5 années de tamoxifène a été évalué avec le tamoxifène et les inhibiteurs de ­l'aromatase. Deux études ont démontré que 10 ans de tamoxifène étaient supérieurs à 5 ans (études ATLAS et ATTOM). Trois études ont montré que la poursuite de l'hormono­thérapie après 5 ans de tamoxifène par un inhibiteur de l'aromatase améliorait la survie sans maladie (études MA.17, NSABP B-33, ABCSG-6a). Trois études, présentées au congrès de San Antonio 2016, ont exploré la prolongation de la prise d'un inhibiteur de l'aromatase après 5 ans d'hormonothérapie ayant comporté un inhibiteur de l'aromatase : l'étude DATA, avec l'anastrozole, comparait un schéma séquentiel de 5 ans (tamoxifène pendant 2-3 ans suivi par un inhibiteur de l'aromatase pendant 3 ans) à un schéma prolongé (tamoxifène pendant 2-3 ans suivi par un inhibiteur de l'aromatase pendant 6 ans) avec la participation de 1 912 patientes (7). La poursuite de l'anastrozole au-delà de 3 ans ne permettait pas une amélioration significative de la survie sans maladie. Les analyses rétrospectives suggéraient qu'un sous-groupe à haut risque (> T1, pN+) pouvait bénéficier de cette hormonothérapie prolongée. L'étude IDEAL, testant le létrozole, a comparé 2 durées différentes d'hormono­thérapie prolongée : 2,5 ans versus 5 ans (8). Cette étude a inclus 1 824 patientes. Après 5 ans d'hormono­thérapie, la prolongation du létrozole au-delà de 2,5 ans n'améliorait pas la survie sans maladie. Cette stratégie d'hormono­thérapie prolongée par un inhibiteur de l'aromatase avait une action préventive. Le traitement long (5 ans de létrozole) permettait une réduction absolue de 1 % du risque de cancer controlatéral par rapport au traitement court (2,5 ans de létrozole). L'étude NSABP B-42 avec le létrozole a comparé un schéma court (5 ans d'hormono­thérapie avec un inhibiteur de l'aromatase ou un schéma séquentiel) à un schéma long (5 ans d'hormonothérapie avec un inhibiteur de l'aromatase ou un schéma séquentiel suivi par 5 ans de létrozole) [9]. Cette étude a inclus 3 923 patientes. Après 5 ans d'hormono­thérapie, la poursuite du létrozole pendant 5 années supplémentaires n'améliorait pas la survie sans maladie. En revanche, elle améliorait la survie sans rechute à distance. Le risque de thrombose vasculaire artérielle était augmenté, mais pas celui de fracture secondaire à l'ostéoporose. En ­conclusion, ­l'ensemble de ces données ne permet pas de recommander de façon systématique une prolongation de l'hormono­thérapie par un inhibiteur de l'aromatase ; il faut la discuter au cas par cas chez les patientes les plus à risque de récidive (atteinte ganglionnaire et taille tumorale importantes).

HER2+

Le nératinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) oral, a été évalué chez des patientes en situation adjuvante d'un cancer du sein avec surexpression de HER2. Ce composé inhibe HER1, -2 et -3. Dans l'essai ExteNET, les patientes recevaient un traitement adjuvant standard pour leur carcinome mammaire HER2+, avec notamment du trastuzumab (10). Elles étaient par la suite randomisées entre le nératinib (240 mg/j) ou un placebo pendant 1 an. À 24 mois, la survie sans récidive est de 91,6 % dans le bras placebo et de 93,9 % dans le bras nératinib (HR = 0,67 ; IC95 : 0,50-0,91 ; p = 0,009). Ce bénéfice de survie semble particulièrement important pour la population de patientes ayant une tumeur RH+ (HR = 0,51 ; IC95 : 0,33-0,77). En ce qui concerne la toxicité, le nératinib a entraîné 40 % de diarrhées de grade 3 ou 4 ; 95 % des patientes ont en fait présenté des diarrhées nécessitant, dans un quart des cas, une réduction de doses et/ou un arrêt du traitement.

Traitement néo-adjuvant

HER2+

NeoSphere est une étude de phase II en situation néo-adjuvante évaluant 4 combinaisons de traitement anti-HER2 (avec une centaine de patientes par bras) [11]. Le bras standard consistait en une association de trastuzumab et de docétaxel (TD). Les autres bras étaient : trastuzumab + pertuzumab (PT), docétaxel + trastuzumab + pertuzumab (PTD) et docétaxel + pertuzumab (PD). La triple association PTD permettait d'obtenir près de 46 % de réponse complète histologique (pCR), ce qui était statistiquement supérieur aux autres bras de cet essai (respectivement, 29, 17 et 24 %). La survie sans rechute à 5 ans semble ainsi meilleure dans le bras PTD : 86 % (IC95 : 77-91), comparée à 81 % dans le bras TD, 73 % dans le bras PT et 73 % dans le bras PD (non significatif). L'étude confirme qu'une pCR est associée à une meilleure survie sans récidive. Cependant, il s'agit d'une étude de phase II dont les effectifs n'ont pas été calculés pour avoir la puissance nécessaire aux analyses en survie mais uniquement pour celle requise pour les analyses menées sur les taux de réponse histologique. Reposant sur les résultats initiaux de cette étude qui montrait une augmentation significative du taux de réponse, l'association trastuzumab, pertuzumab et taxanes en chimiothérapie néo-adjuvante a obtenu son AMM, mais elle n'est pas remboursée en France, en attendant d'obtenir les données de survie de l'essai adjuvant APHINITY testant l'adjonction du pertuzumab, qui seront disponibles cette année.

Triple-négatif

L'essai I-SPY 2 se caractérise par un schéma original, dit “adaptatif”. À partir d'un schéma de randomisation classique, les auteurs proposent, pour chaque bras et chaque sous-type moléculaire, une évaluation bayesienne de la pCR permettant d'estimer précocement la probabilité de pCR, qui sera histologiquement validée en fin d'étude. Dans le bras qui testait carboplatine + véliparib (inhibiteur de PARP) associés à un schéma standard (séquentiel d'anthracyclines puis taxanes) dans les cancers triple-négatifs, la probabilité de pCR était de 51 %, contre 26 % pour la chimiothérapie standard seule. Ces résultats se traduisaient par une supériorité du bras carboplatine + véliparib d'une probabilité de 99 %, et une probabilité de succès de 88 % pour une phase III (12). Cette hypothèse est évaluée dans l'essai de phase III Brightness, dont les résultats seront présentés cette année.

Métastatique

RH+

Le palbociclib est un inhibiteur de CDK4/6 entraînant un blocage de la prolifération cellulaire par arrêt du cycle en phase G1. PALOMA-2 est une étude de phase III comparant létrozole + placebo à létrozole + palbociclib en première ligne métastatique chez 666 patientes atteintes d'un cancer du sein RH+, non réfractaires à une hormonothérapie (13). L'étude a atteint son objectif principal : la survie sans progression était de 24,8 mois avec le palbociclib versus 14,5 mois dans le bras contrôle (HR = 0,58 ; IC95 : 0,46-0,72 ; p < 0,001) [figure 3].

Le bénéfice du palbociclib a été observé dans tous les sous-groupes, notamment en cas de métastase viscérale. Le profil de tolérance est tout à fait satisfaisant, similaire à celui observé dans l'étude PALOMA-3, avec la survenue d'une neutropénie de grade 3-4 chez 66 % des patientes dans le groupe palbociclib + létrozole, versus 1 % dans le groupe létrozole + placebo ; la neutropénie fébrile restait exceptionnelle (1,8 % des patientes dans le bras palbociclib). En conclusion, l'addition du palbociclib au létrozole en première ligne métastatique des cancers du sein RH+ entraîne une amélioration très significative de la survie sans progression et devient un standard de la première ligne de traitement.

L'étude MONALEESA-2 évaluait l'adjonction du ribociclib (LEE011) au létrozole en première ligne métastatique de cancer du sein RH+, HER2– (14). Un ensemble de 668 patientes a été randomisé entre létrozole + ribociclib (600 mg/j 3 semaines sur 4) et létrozole + placebo. Les patientes n'avaient reçu aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique et 59 % avaient une atteinte viscérale. Avec un suivi médian de 15,3 mois, la première analyse intermédiaire planifiée montre un bénéfice significatif en survie sans progression, le HR est de 0,56 (IC95 : 0,43-0,72). La médiane était de 14,7 mois dans le bras contrôle et n'était pas atteinte dans le bras expérimental (p = 0,00000329). Le taux de réponse objective passait de 28 à 41 % (p = 0,000155). Le bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes. Le profil de tolérance est similaire à celui d'autres agents de cette classe, c'est-à-dire une neutropénie de grade 3-4 dans 60 % des cas, mais seulement 1,5 % de neutropénie fébrile. Ces résultats sont donc très comparables à ceux du palbociclib dans l'essai PALOMA-2 (survie sans progression : 24,8 mois, contre 14,5 mois dans le bras contrôle avec létrozole ; HR = 0,58). Ces 2 grandes études valident l'intérêt de cette nouvelle classe de molécules. Cependant, des questions restent en suspens : validation de biomarqueurs de résistance et/ou de sensibilité, choix du partenaire d'hormonothérapie. L'objectif de FALCON, étude de phase III avec contrôle placebo, était de confirmer la supériorité en survie sans progression du fulvestrant sur l'anastrozole chez des patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé, exprimant les récepteurs hormonaux, et n'ayant jamais reçu d'hormonothérapie. Les patientes pouvaient avoir reçu 1 ligne de chimiothérapie en situation métastatique. En tout, 406 patientes ont été incluses dans l'étude, la majorité était au stade métastatique (87 %), dont plus de la moitié avec maladie viscérale. Il existe une différence significative en survie sans progression en faveur du fulvestrant : 16,6 versus 13,8 mois (HR = 0,797 ; IC95 : 0,637-0,999 ; p = 0,0486). L'effet paraît encore plus important dans la population sans métastase viscérale, sous réserve que ce ne soit pas un facteur de stratification initial. Avec un suivi médian de 25 mois, il n'existe pas de différence en survie globale. Cette étude confirme l'activité du fulvestrant en situation métastatique par rapport à un inhibiteur de l'aromatase. À l'heure actuelle, les patientes reçoivent une hormonothérapie par inhibiteur de l'aromatase pendant une durée minimale de 5 ans (15).

HER2+

MARIANNE est une étude de phase III en première ligne du cancer du sein métastatique. Dans cet essai, il devait y avoir un intervalle de plus de 6 mois depuis la fin du traitement adjuvant ; 1 095 patientes ont été incluses. Trois bras étaient comparés : le bras standard avec l'association trastuzumab + taxane, et 2 bras expérimentaux avec T-DM1 + pertuzumab et T-DM1 + placebo (16). Les 2 bras expérimentaux sont non inférieurs, mais ne sont pas supérieurs au bras contrôle. Pour le traitement par T-DM1 seul : HR = 0,91 ; IC95 : 0,73-1,13 ; p = 0,3. Pour le traitement associant T-DM1 + pertuzumab : HR = 0,87 ; IC95 : 0,69-1,08 ; p = 0,1. En termes de survie globale, il n'y a aucune différence entre les 3 bras.

L'essai PHEREXA visait à étudier l'efficacité de l'ajout du pertuzumab à une association trastuzumab + capécitabine après progression sous trastu­zumab + paclitaxel (17). Au total, 224 patientes ont été randomisées dans le bras trastuzumab + capécitabine et 228 l'ont été dans le bras trastuzumab + pertuzumab + capécitabine. La majorité des patientes (75 %) a été incluse en deuxième ligne de traitement métastatique (et 25 % ont été incluses en première ligne après un échappement à un traitement adjuvant par trastuzumab). Avec une médiane de suivi de plus de 25 mois, l'amélioration de la survie sans progression (9 mois dans le bras contrôle et 11 mois dans le bras expérimental) n'est pas statistiquement significative (HR = 0,82 ; IC95 : 0,65-1,02 ; p = 0,07). Il semble exister tout de même une amélioration de la survie globale (HR = 0,68 ; IC95 : 0,51-0,90), avec une médiane de survie qui passe de 28 à 36 mois, mais ne pouvant être considérée comme significative du fait du schéma statistique de l'étude. La stratégie de traitement en phase métastatique ne va pas changer, positionnant définitivement le pertuzumab en première ligne et le T-DM1 en deuxième ligne.

Le Myl-14010 est un biosimilaire du trastuzumab. Dans un essai d'équivalence (Heritage), les patientes recevaient du paclitaxel ou du docétaxel pour une durée minimale de 8 cycles, en association avec le Myl-14010 ou le trastuzumab (18). Au total, 500 patientes ont été incluses. La majorité a reçu du docétaxel (84 %). Le taux de réponse à 24 semaines était de 69,6 % pour le Myl-14010, contre 64 % pour le trastuzumab. Le ratio des taux de réponse était de 1,09, et les intervalles de confiance étaient dans les marges préspécifiées pour l'équivalence (IC90 : 0,974-1,211 ; IC95 : 0,954-1,237). Les données de survie sans progression médiane et de survie sans progression étaient identiques à la 48e semaine. Il n'était pas observé de différence en termes de toxicité, mais 4 décès toxiques ont pu être notés dans chaque bras, ce qui semble relativement élevé pour une population en première ligne métastatique.

Triple-négatif

Dans l'étude KEYNOTE-012, 32 patientes atteintes d'un cancer du sein triple-négatif métastatique ou en récidive ont été incluses lorsque leur tumeur exprimait PD-L1 (dans 58 % des cas par immuno­histochimie) [19]. Elles ont reçu une perfusion de l'anti­corps anti-PD-L1 pembrolizumab 10 mg/­kg toutes les 2 semaines. Cinq patientes sur les 27 évaluables ont présenté une réponse objective, dont 1 réponse complète soit un taux de réponse de près de 19 % avec une monothérapie. La médiane de durée de réponse n'est pas atteinte (de 15 à 40 semaines) avec 3 patientes toujours en réponse après 11 mois de traitement. Le profil de tolérance était globalement bon, avec 16 % de grades 3-4 cumulés (céphalées, fièvre, méningite aseptique, anémie). Un cas d'effet indésirable sévère a été une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Il s'agit d'une première démonstration de réponse par un anticorps anti-PD-L1 dans le cancer du sein avec des cas de réponse prolongée. Les tumeurs triple-­négatives, qui présentent le taux le plus élevé de mutations, pourraient être les plus immunogènes, mais le développement de cet anticorps est également évalué dans d'autres sous-types de cancer du sein. ■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

J.Y. Pierga déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, AstraZeneca, Janssen, Ipsen, Pfizer, Amgen.

V. Diéras déclare avoir des liens d’intérêts avec :

– Consultant : Roche/Genentech, Novartis, Lilly, Pfizer, Eisai, Nektar, Abbvie, MSD ;

– Intervenant dans des conférences organisées par des entreprises de produits de santé : Roche, Novartis, GSK, Eisai, Pfizer, AstraZeneca.

auteurs
Pr Jean-Yves PIERGA

Médecin, Oncologie, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Véronique DIÉRAS

Médecin, Oncologie, Centre Eugène-Marquis, Rennes, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie sénologie
Mots-clés