Dossier

Cancers du sein

Mis en ligne le 16/12/2018

Mis à jour le 20/12/2018

Auteurs : V. Diéras, O. Trédan, T. de La Motte Rouge, J. Y. Pierga

Télécharger le pdf (pdf / 312,98 Ko)

Ce congrès de l'ESMO 2018 a été une grande année, avec une session présidentielle entièrement consacrée aux cancers du sein et 2 publications simultanées dans le New England Journal of Medicine. C'est la première fois qu'un essai de phase III d'immunothérapie dans les cancers du sein triple négatifs métastatiques était présenté avec, de surcroît, des résultats positifs en survie. Dans les cancers du sein exprimant les récepteurs hormonaux (RH+), la présentation de la survie globale de l'essai PALOMA3 était très attendue, de même que les données de l'essai SOLAR1 avec l'alpélisib, inhibiteur de PI3K.

Cancers de stades métastatiques

Cancers du sein triple-négatifs

L'immunothérapie a révolutionné la prise en charge de nombreuses tumeurs. Cependant, concernant les cancers du sein métastatiques, les seules données disponibles étaient des données d'essais cliniques de phase I/II avec un taux de réponse objective généralement inférieur à 15 %. Il était cependant noté que certaines patientes pouvaient présenter une réponse prolongée.

IMpassion 130 est le premier essai de phase III d'immunothérapie rapporté positif dans les cancers du sein triple-négatifs (Schmid P. et al., LBA 1 PR).

Dans l'étude de phase I, une activité de l'atézolizumab, anticorps anti-PD-L1, a été objectivée dans de multiples tumeurs, incluant des cancers du sein triple-négatifs, avec un effet supérieur dans les tumeurs PD-L1 + (≥ 1 %).

Cette étude de phase III a inclus 902 patientes, randomisant nab-paclitaxel 100 mg/m² par voie intraveineuse (i.v.) à J1, J8, J15 + atézolizumab 840 mg i.v. à J1 et J15, versus nab-paclitaxel 100 mg/­m² en i.v. à J1, J8, J15, cycle de 28 jours + placebo.

Il s'agit de patientes présentant une tumeur du sein triple-négative, non traitées pour la phase métastatique. Un intervalle de plus de 12 mois était requis en cas de chimiothérapie néo-adjuvante. Les facteurs de stratification étaient un traitement antérieur par taxane, les métastases hépatiques et le statut PD-L1 (≥ 1 versus < 1 %).

Les 2 co-objectifs principaux sont représentés par la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) en intention de traiter et dans la population PD-L1+. Les caractéristiques sont celles de la population triple-négative, 63 % ont reçu une chimiothérapie néo-adjuvante, deux tiers présentent des métastases viscérales ; PD-L1 était positif dans 41 % des cas. L'objectif principal, en intention de traiter, a été atteint avec une SSP de 7,2 mois dans le bras atézolizumab versus 5,5 mois dans le bras placebo (HR = 0,80 ; IC95 : 0,69-0,92) ; de même dans la population PD-L1+, 7,5 versus 5,0 mois (HR = 0,62 ; IC95 : 0,49-0,78) [figure 1].

L'analyse intermédiaire de la survie retrouve une survie médiane de 21,3 mois dans le bras atézolizumab versus 17,6 mois dans le bras placebo (HR = 0,84 ; IC95 : 0,69-1,02, p = 0,084). Dans le sous-groupe PD-L1+, le bénéfice est beaucoup plus important avec une différence de près de 10 mois : 25 versus 15,5 mois (HR = 0,62 ; IC95 : 0,45-0,86) [figure 2]. Dans toutes les analyses en sous-groupes préspécifiées, le bénéfice apparaît dans tous, sauf dans les tumeurs PD-L1−. Le taux de réponse objective et la durée de réponse sont plus élevés dans la cohorte PD-L1+ traitée par atézolizumab : 59 % (dont 10 % de réponses complètes) versus 43 % (1 % de réponses complètes) et une durée médiane de 8,5 versus 5,5 mois.

Concernant la tolérance, il y a eu un plus grand nombre d'effets indésirables sérieux avec l'atézolizumab (23 versus 18 %) mais n'impactant pas la dose-intensité du nab-paclitaxel. Quant aux toxicités plus spécifiques de l'immunothérapie, il n'y a pas eu de signal majeur : hypothyroïdie de grade 1-2 (17 % dans le bras atézolizumab versus 4 % dans le bras contrôle), pneumopathie (3 versus 1 %).

D'autres analyses sont planifiées, notamment celles des biomarqueurs, qui seront présentées prochainement à San Antonio. L'analyse finale de la survie est attendue pour 2019.

IMpassion 130 est donc le premier essai positif d'immunothérapie dans les cancers du sein métastatiques triple-négatifs, amenant enfin la sénologie dans l'ère de l'immunothérapie. Compte tenu du pronostic sévère des cancers du sein triple-négatifs métastatiques, cela représente une avancée majeure dans le sous-groupe PD-L1, constituant un nouveau standard. De plus, l'effet observé sur la SG justifie pleinement les essais d'immunothérapie au stade précoce, notamment en situation néo-adjuvante permettant la meilleure situation pour analyser les biomarqueurs.

Très prochainement d'autres essais randomisés d'immunothérapie seront présentés avec soit un partenaire différent de chimiothérapie (taxol, éribuline, taxol-carboplatine), soit un autre anticorps (pembrolizumab).

Cancers du sein hormonaux positifs

Ciblage de la voie PI3K/AKT/mTOR

Le ciblage de la voie PI3K/AKT/mTOR a été validé par le développement de l'évérolimus. Plus récemment, de nombreux inhibiteurs de PI3K ont été mis au point. La première génération des pan-inhibiteurs cible toutes les isoformes de la PI3K, comme le buparlisib ou le pictilisib. Les résultats de cette première génération de pan-inhibiteurs se sont révélés décevants avec soit des études négatives, soit des études positives mais ayant un rapport risque/bénéfice non optimal compte tenu des effets indésirables.

Deux inhibiteurs spécifiques de la sous-unité catalytique alpha de l'enzyme ont été développés récemment avec des essais d'enregistrement ayant des schémas similaires (SANDPIPER pour le tasélisib et SOLAR-1 pour l'alpélisib). SANDPIPER a été présenté à l'ASCO® cette année : l'association fulvestrant/tasélisib améliore la SSP dans le groupe de patientes ayant une tumeur avec mutation PIK3CA.

SOLAR-1 est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, ayant inclus des patients (hommes ou femmes) ayant rechuté ou dont la maladie a progressé sous inhibiteur d'aromatase (André F, abstr. LBA3-PR). Le statut mutationel du gène PIK3CA devait être connu, puisque l'objectif principal de cette étude est bien la SSP dans le groupe des patients avec tumeurs PIK3CA-mutées. Au total, 572 patients ont été inclus : 341 dans la cohorte PIK3CA-mutée et 231 dans la cohorte non mutée. Les patients étaient traités soit par fulvestrant + placebo, soit par fulvestrant + alpélisib. Du point de vue statistique, le p devait être inférieur à 0,0199 pour que l'étude soit positive.

Dans la population incluse, l'âge médian était de 63 ans, et des métastases viscérales (poumon ou foie) étaient observées dans 50 % des cas. Concernant l'objectif principal de l'étude, dans la population PIK3CA-mutée, la médiane de SSP était de 5,7 mois dans le groupe fulvestrant + placebo et de 11 mois dans le groupe fulvestrant + alpélisib. Le HR est à 0,65 (IC95 : 0,50-0,85 ; p = 0,00065) [figure 3]. La revue centralisée des réponses confirme ces données. L'alpélisib n'a aucune efficacité dans le groupe des patients présentant une tumeur sans mutation PIK3CA (HR = 0,85 ; IC95 : 0,58-1,25). Dans la population présentant une maladie mesurable, l'alpélisib permet d'augmenter le taux de réponse de 16 à 36 %. Les 2 principales toxicités de ce nouveau médicament sont les rashs et l'hyperglycémie (tableau I).

SOLAR-1 confirme donc l'intérêt des inhibiteurs de PI3K alpha-spécifiques. La place de ce traitement reste à déterminer, probablement en cas de progression sous l'association inhibiteur d'aromatase/inhibiteur de CDK4-6, mais uniquement dans les carcinomes PIK3CA-mutés. Cependant, dans cet essai, très peu de patients avaient reçu un inhibiteur de CDK 4/6. D'autre part, l'implémentation en routine de la détection de cette mutation est à discuter et à organiser.

Inhibiteurs de CDK 4/6

Étude PALOMA-3

L'étude PALOMA-3 a été la première étude de phase III validant le concept d'association d'un inhibiteur de CDK 4/6, en l'occurrence le palbociclib, à une hormonothérapie (Cristofanilli M, abstr. LBA2 PR). Il s'agissait d'une étude randomisée (2 :1) chez 521 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et prétraitées par inhibiteurs d'aromatase (rechute pendant l'hormonothérapie adjuvante ou dans l'année qui suit, ou progression en phase métastatique). Les patientes recevaient soit du fulvestrant (à la dose de 500 mg) et du placebo, soit l'association fulvestrant + palbociclib (en débutant à 125 mg/j). L'objectif principal était la SSP avec un effet très positif de l'addition du palbociclib au fulvestrant (HR = 0,50 ; IC95 : 0,40-0,62) avec un bénéfice, en valeur absolue, de 7 mois, et parmi les objectifs secondaires, les études de qualité de vie, de tolérance et la SG (avec un p préspécifié devant être < 0,00235). Avec une médiane de suivi de près de 45 mois, les données matures de SG qui ont été rapportées sont une médiane de SG est de 28 mois (IC95 : 23,6-34,6) dans le groupe de patientes traitées par fulvestrant et placebo, et de 35 mois (IC95 : 28,8-40,0) pour le groupe de patientes traitées par l'association fulvestrant + palbociclib. Le HR stratifié est à 0,81 (IC95 : 0,64-1,03 ; p = 0,043). Le HR non stratifié est à 0,791 (IC95 : 0,626-0,999 ; p = 0,0246) [figure 4]. Chez des patientes ayant progressé sous inhibiteur d'aromatase, il existe donc un intérêt certain à administrer du palbociclib, avec un bénéfice de 7 mois en termes de SG. Ce bénéfice est particulièrement net pour les tumeurs qui avaient été considérées comme hormonosensibles (ce qui était un facteur de stratification de cette étude, HR = 0,72). Cependant, il faut tout de même souligner que, stricto sensu, cette analyse statistique de SG est techniquement négative (même si l'étude n'était pas conçue dans le but d'avoir la puissance nécessaire pour s'assurer de cette supériorité). Cependant lors de la discussion, F. Cardoso a discuté ces résultats dans le contexte des cancers du sein métastatiques avec un bénéfice net en SSP et une étude de qualité de vie positive, validant tout à fait cette classe de médicament. Elle encourage à la réalisation d'une méta-analyse des essais randomisés des 3 inhibiteurs de CDK 4/6.

Essais cliniques MONALEESA 3 et 7

Les études de qualité de vie des essais cliniques MONALEESA 3 et 7 ont été présentées. L'essai MONALEESA 3 comparant fulvestrant + ribociclib versus fulvestrant + placebo s'adressait à des patientes ménopausées ayant une maladie métastatique, présentant une progression sous hormonothérapie en situation adjuvante ou métastatique. L'addition du ribociclib au fulvestrant augmente de façon très significative la SSP (20,5 versus 12,8 mois, avec une réduction de risque de 41 % par rapport au bras placebo ; p < 0,001). Ce bénéfice était observé aussi bien en première ligne qu'en seconde ligne métastatique. La qualité de vie à l'inclusion était similaire à celle observée dans les études EORTC dans la même situation.

Les patientes rapportent une qualité de vie maintenue sous l'association ribociclib + fulvestrant. Les effets indésirables observés avec le ribociclib n'ont que peu d'impact sur la qualité de vie. Une dégradation était observée lors de la progression métastatique, soulignant l'importance de retarder cette progression pour maintenir la qualité de vie dans une situation non curative.

L'essai MONALEESA 7 s'adressait à une population préménopausée et comparait hormonothérapie + ribociclib versus hormonothérapie + placebo en première ligne d'hormonothérapie en phase métastatique. L'hormonothérapie pouvait être le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase non stéroïdien. Dans tous les cas, une suppression ovarienne par analogue LH-RH était effectuée. Les patientes pouvaient avoir reçu une ligne de chimiothérapie. L'âge médian était de 43 ans (extrêmes : 25-­58), une maladie viscérale était présente dans 55 % des cas, et 40 % des patientes avaient un cancer du sein de novo métastatique. L'addition du ribociclib au fulvestrant augmente de façon très significative la SSP (23,8 versus 13 mois), avec une réduction du risque de progression de 45 % par rapport au bras placebo (p < 0,001).

De même que pour MONALEESA 3, la qualité de vie à l'inclusion était similaire à celle observée dans les études EORTC dans la même situation. Le temps jusqu'à détérioration de la qualité de vie était meilleur avec le ribociclib. L'amélioration de la fatigue et des douleurs observées dans le bras ribociclib est maintenue au cours du traitement. Concernant le jeune âge de la population, l'impact sur l'activité et la production au travail a été évalué et apparaît similaire dans les 2 bras.

Au total pour ces 2 études, il n'existe pas d'impact des effets indésirables potentiels décrits sur la qualité de vie. Le bénéfice clinique observé en amélioration de la SSP se traduit par une amélioration ou un maintien de la qualité de vie. Cela est particulièrement important dans une situation métastatique non curable. Récemment, les échelles d'évaluation de l'ASCO® et de l'ESMO des nouvelles molécules ont intégré ces paramètres dans l'évaluation du bénéfice apporté, complétant les données de SSP et de SG.

Cancers du sein HER2+

PERNETTA est un essai non comparatif ouvert de phase II évaluant une association de pertuzumab + trastuzumab avec ou sans chimiothérapie, suivie d'un traitement par T-DM1 en cas de progression, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2+ (Huober J et al., abstr. 288 PD). Cette étude pose la question de la possibilité de se passer de chimiothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2+++ avec un double blocage HER2, dans le but d'une meilleure qualité de vie en situation non curative. Pour les patientes RH+ HER2+++, une hormonothérapie en association avec le pertuzumab et le trastuzumab était proposée soit d'emblée, soit après chimiothérapie. L'objectif principal de l'étude est la survie à 24 mois. Au total, 210 patientes ont été incluses, et 64 % présentaient des récepteurs hormonaux positifs. En termes d'objectif principal, il n'y a pas de différence en SG entre les 2 bras, avec 76 % des patientes en vie à 2 ans. À noter cependant que la SSP des patientes du bras sans chimiothérapie est nettement inférieure à celles du bras avec : 8,4 contre 23,3 mois. Toutefois, lors du traitement à la progression par T-DM1, les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie ont une SSP supérieure à celles ayant reçu de la chimiothérapie : 7 contre 5,4 mois. De façon attendue, le traitement du bras sans chimiothérapie est beaucoup mieux toléré.

Au total, cette étude ne modifie pas la prise en charge actuelle des cancers du sein HER2+++ qui reste une association de chimiothérapie + trastuzumab et pertuzumab à la suite des résultats de l'étude CLEOPATRA. Notons qu'une piste intéressante pour les patientes RH+ HER2+++, dites triple-positives, pourrait être l'utilisation d'une association d'un inhibiteur CDK4/6 avec de l'hormonothérapie et le double blocage pertuzumab + trastuzumab.

Cancers de stades précoces

Hormonothérapie adjuvante des cancers du sein RH+

L'impact de l'hormonothérapie en situation adjuvante sur la survie sans récidive et la SG n'est plus à démontrer. Le tamoxifène diminue de 50 % le risque relatif de rechute, lorsqu'il est pris au moins 5 ans en situation adjuvante. Ne pas suivre cette recommandation est probablement délétère pour la survie de nos patientes. Le suivi de la cohorte prospective française CANTO (UNICANCER) a permis de décrire de façon rigoureuse la réalité de la prise du tamoxifène (Pistilli B, abstr. 1850). Cette étude CANTO a inclus 12 000 patientes ayant un cancer du sein de stade I à III avant tout traitement. Le suivi était régulièrement réalisé avec notamment des prises de sang à visée de recherche. Des dosages de tamoxifène ont été réalisés chez près de 1 800 patientes non ménopausées traitées par tamoxifène (avec ou sans analogues de la LH-RH, ce qui correspond à 16 % de la cohorte CANTO), à 1, 3 et 5 ans. Ainsi, à 1 an, 188 femmes (16 %) n'avaient pas un taux sérique de tamoxifène jugé adéquat ; 10 % des patientes avaient un niveau indétectable de tamoxifène sérique. À 1 an, 1 femme sur 10 ne prend plus son traitement. Cela souligne l'importance de l'information des patientes, de l'éducation thérapeutique ainsi que de la mise en place d'interventions spécifiques pour augmenter ce taux d'adhésion/observance.

Durée du trastuzumab en situation adjuvante des cancers du sein HER2+

Le trastuzumab d'une durée de 1 an reste le standard. Une méta-analyse des essais explorant une durée plus courte est planifiée et pourrait peut-être mieux préciser les sous-groupes pouvant bénéficier d'une désescalade thérapeutique. La durée du traitement adjuvant par trastuzumab des cancers du sein HER2 a été sélectionnée de façon empirique, mais validée par les grandes études pivotales de phase III. Au même moment, l'étude FinHER, avec seulement 9 semaines de trastuzumab, avait rapporté une diminution du risque de rechute de même amplitude. Les études précliniques ont démontré une synergie entre trastuzumab et chimiothérapie.

Dans la “vraie vie”, actuellement les patientes présentent un risque de rechute plus faible (T1 et N0) et sont à risque de cardiotoxicité plus élevé (patientes âgées avec comorbidités).

Études Short-HER et SOLD

Le schéma de Short-HER compare une durée de trastuzumab de 9 semaines versus le traitement standard de 1 an. L'analyse n'a pas permis de confirmer une non-infériorité du bras court versus 1 an (Conte PF, abstr. 191 PD). Trois sous-groupes ont été identifiés :

  • faible risque T ≤ 2 cm ;
  • risque intermédiaire T ≤ 2 cm et 1-3N+, ou T > 2 cm 0-3N+ ;
  • et risque élevé ≥ 4N+.

Dans les groupes à faible risque et risque intermédiaire, la survie sans récidive (SSR) à 5 ans apparaît similaire entre les 2 bras (respectivement 91 versus 92 %, et 87 versus 88 %), alors que dans le groupe à haut risque, 9 semaines de trastuzumab est clairement inférieur (64 versus 82 %) [tableau II]. Les auteurs concluent que dans les groupes à faible risque et risque intermédiaire, le schéma court de 9 semaines de trastuzumab pourrait être proposé. Cependant, ces résultats doivent être analysés dans le contexte des autres études, notamment de l'étude SOLD qui compare les mêmes durées de trastuzumab (1). Cette étude n'a pas permis de conclure à une non-infériorité, et l'analyse en sous-groupes n'a pas identifié de groupes pouvant recevoir un schéma de 9 semaines.

Short-HER et SOLD présentent une population similaire et le même schéma. Une méta-analyse sur données individuelles pourrait apporter des éléments supplémentaires.

Une autre présentation de l'essai SHORT-HER s'est intéressée à l'identification de facteurs biologiques prédictifs. Les TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) sont souvent présents dans les tumeurs ER2+ et associés à une augmentation de la réponse complète pathologique en situation néo-adjuvante et un meilleur pronostic. Dans le but de mieux sélectionner une population de patientes présentant une tumeurs HER2+ à très bon pronostic, pouvant être candidates à une désescalade thérapeutique, les auteurs ont étudié la corrélation entre les TIL et la survie sans métastases (Dieci MV, abstr. 1860). À 6 ans, un taux de TIL supérieur à 20 % est associé à une meilleure survie sans métastases : 95,1 versus 91,1 % (HR = 0,47 ; IC95 : 0,24-0,91 ; p = 0,025) [figure 5]. En analyse multivariée, les seuls facteurs pronostiques sont représentés par les TIL et le stade (I-II versus III). Il s'agit donc d'un facteur pronostique indépendant, notamment des récepteurs hormonaux.

En conclusion, les patientes ayant une tumeur avec des taux élevés de TIL présentent un excellent pronostic et pourraient être candidates à une désescalade thérapeutique. Cependant sur ces résultats, on ne peut recommander une désescalade thérapeutique avec une réduction de la durée du trastuzumab. Le cut off de 20 % doit être validé.

Étude PERSEPHONE

L'étude anglaise PERSEPHONE compare un schéma court de trastuzumab adjuvant (6 mois) au schéma standard (12 mois) [Hulme C et al., LBA12]. Au total, 4 088 patientes avaient été incluses dans cette étude, dont l'objectif principal était de démontrer la non-infériorité du trastuzumab 6 mois. Bien que positive, elle avait été critiquée du fait de la borne choisie pour l'intervalle de confiance, qui tolérait un écart jusqu'à 3 % d'efficacité en moins, ce qui peut ne pas être acceptable dans une situation curative. Pour mémoire, les autres études (PHARE, Short-HER, etc.) ayant évalué une durée de traitement courte n'avaient pas réussi à en démontrer la non-infériorité.

L'analyse rapportée ici est celle du coût-efficacité d'un schéma court à 6 mois par rapport au schéma 12 mois, selon les données de l'étude PERSEPHONE. À noter que le modèle n'a été validé que pour un suivi de 2 ans. En termes de qualité de vie ajustée à la durée de vie (QUALY), il n'y a pas de différence. En termes de coût moyen de traitement par patient, la durée de 6 mois se compare très favorablement aux 12 mois avec 2 358 £ contre 12 933 £. En conclusion, les auteurs estiment que le coût/efficacité d'une durée de 6 mois est en faveur de cette durée de traitement.

Cependant, plusieurs critiques peuvent être émises par rapport à cette conclusion. Ainsi, dans une situation de guérison potentielle, il est difficile de justifier un risque pris pour la guérison. C'est également vrai sur le plan financier, car le coût du traitement d'une patiente HER2 métastatique est très important, avec une administration de traitements ciblés anti-HER2 de plusieurs années. Dans l'étude rapportée ici, l'analyse avec seulement 2 ans de suivi ne tient pas compte des rechutes survenant après cette date. Si une économie sur le prix des traitements doit être réalisée, peut-être est-il préférable d'utiliser des biosimilaires.

Le trastuzumab d'une durée de 1 an reste le standard. Une méta-analyse des essais explorant une durée plus courte est planifiée et pourrait peut-être mieux préciser quels sont les sous-groupes qui peuvent bénéficier d'une désescalade thérapeutique.

Prévention de la cardiotoxicité du trastuzumab par un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un bêtabloquant

Un des effets indésirables potentiels du trastuzumab en association avec la chimiothérapie est la cardiotoxicité. L'incidence de celle-ci est estimée à 1-3 % dans les essais cliniques. Elle est augmentée dans les schémas adjuvants comprenant des anthracyclines ainsi que dans les durées longues (1 et 2 ans). Cependant dans la vraie vie avec des patientes moins sélectionnées et plus âgées, cette cardiotoxicité peut être augmentée.

Le rationnel du traitement préventif repose sur le fait que les traitements par inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ou les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine, ou les bêtabloquants ont démontré leur efficacité dans la réduction de la mortalité et de la morbidité dans tous les stades d'insuffisance cardiaque. De plus, leur administration prévient la transition d'un état asymptomatique vers un état symptomatique de la dysfonction ventriculaire gauche.

Il s'agit d'une étude de phase II avec randomisation d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (lisinopril) versus bêtabloquant (carvédilol) versus placebo (Munster P, abstr. 192 PD). L'objectif principal est l'incidence de cardiotoxicité définie comme une baisse de 10 % de la fraction d'éjection ventriculaire ou au moins 5 % en dessous de 50 %. Les objectifs secondaires sont le taux d'interruption du trastuzumab, l'analyse en fonction de l'administration ou non des anthracyclines (facteur de stratification), la tolérance, la qualité de vie et les biomarqueurs. Les 2 derniers objectifs n'ont pas été présentés.

L'étude a inclus 468 patientes, 40 % traitées par anthracyclines, d'un âge moyen de 51 ans (plus ou moins 10,71), indice moyen de masse corporelle de 28,43 (plus ou moins 6,33). La fonction ventriculaire gauche à l'inclusion était de 63 ± 6 %.

La cardiotoxicité apparaît comparable dans les 3 bras. Cependant dans le groupe anthracycline, la prévention est associée à une incidence plus faible de cardiotoxicité par rapport au groupe placebo. La survie sans cardiotoxicité est plus longue dans les bras interventionnels que dans le bras placebo. Le taux d'interruption du trastuzumab est réduit dans les bras interventionnels par rapport au bras placebo, avec un effet plus marqué dans la cohorte traitée par anthracyclines.

Les effets indésirables sont ceux habituellement observés avec ces classes de médicaments, plus importants avec le lisinopril (vertiges, hypotension, toux, céphalées), et ils ont conduit dans 10 % des cas à l'arrêt des traitements. Il serait important d'avoir l'analyse de la qualité de vie ; ces effets indésirables peuvent poser un problème chez les patientes âgées non représentées dans cette étude. De plus, un suivi à long terme est souhaitable, la cardiotoxicité étant le plus souvent réversible à l'arrêt du trastuzumab.

Trois autres études de cardioprévention ont été négatives sur leur critère principal.

Cette cardioprévention est donc toujours discutée, d'autant plus qu'il existe des référentiels de prise en charge des patientes traitées par trastuzumab et que les patientes à risque de cardiotoxicité peuvent être candidates à un schéma sans anthracyclines (docétaxel + carboplatine + trastuzumab ou paclitaxel + trastuzumab dans les faibles risques).

Une meilleure définition des patientes à risque est souhaitable associant les facteurs cliniques (âge, hypertension artérielle, indice de masse corporelle et antécédent coronarien), l'imagerie fonctionnelle, les biomarqueurs et peut-être dans le futur l'analyse des polymorphismes du récepteur HER2 (Single Nucleotide Polymorphism [SNP]).

Ce type d'étude devrait cibler préférentiellement les patientes âgées et/ou celles présentant une fraction d'éjection ventriculaire comprise entre 50 et 55 % avant traitement.

Cancers du sein chez l'homme

Les cancers du sein chez l'homme ne représentent que 1 % des cancers du sein. Il n'existe que peu de données épidémiologiques et aucune étude clinique sur ce groupe de patients. Les recommandations sont basées sur celle du cancer du sein chez la femme.

L'analyse des cancers du sein métastatiques chez l'homme dans la cohorte ESME (Sirieix J, abstr. 294PD). ESME est une cohorte de 16 700 cancers du sein métastatiques, provenant des centres UNICANCER. Au total, 149 patients ont été inclus et comparés aux patientes. Chez les hommes, les cancers du sein surviennent à un âge plus tardif, et sont plus fréquemment hormono­dépendants. Il y a moins de cancers triple-négatifs. Après appariement avec 149 patientes présentant les mêmes caractéristiques tumorales, il apparaît que la SG médiane est identique à celle des femmes (41,8 versus 34,9 mois, p = NS). Il s'agit d'une des cohortes les plus importantes de cancer du sein chez l'homme, et les données sont beaucoup plus précises sur les traitements contrairement aux cohortes rapportées issues des données du SEER.

Pour conclure, les cancers du sein chez l'homme semblent similaires aux cancers du sein chez la femme. Le traitement doit a priori être calqué sur celui appliqué chez les femmes. Il faut souligner l'importance de l'utilisation d'un agoniste LH-RH chez les hommes devant recevoir un inhibiteur de l'aromatase. Comme pour les patientes préménopausées, ce point est crucial pour obtenir une efficacité thérapeutique.■


FIGURES

Références

1. Joensu H, Fraser J, Wildiers H et al. Effect of adjuvant trastuzumab for a duration of 9 weeks vs 1 year with concomitant chemotherapy for early human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer : the SOLD randomized clinical trial. JAMA Oncol 2018 ;4(9) :1199-206.

Liens d'interêts

V. Diéras déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche/Genentech, Novartis, Pfizer, Lilly, Tesaro, Eisai, Nektar, Astellas, MSD, Daiichi Sankyo, Odonate, Seattle Genetics et AbbVie.

O. Trédan déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, AstraZeneca, Pfizer, BMS, MSD et Lilly.

T. de La Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, Pfizer, AstraZeneca, Clovis et Tesaro.

J.Y. Pierga déclare avoir des liens d’intérêts avec Menarini, Illumina, Genomic Health, Roche, Novartis, AstraZeneca, Amgen, Ipsen, Celltrion et Pfizer.

auteurs
Dr Véronique DIÉRAS

Médecin, Oncologie, Centre Eugène-Marquis, Rennes, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Olivier TRÉDAN

Médecin, Oncologie, Centre Léon-Bérard, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Thibault DE LA MOTTE ROUGE

Médecin, Oncologie, Centre Eugène Marquis, Rennes, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Jean-Yves PIERGA

Médecin, Oncologie, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie sénologie
Mots-clés