Dossier

Cancers urologiques

Mis en ligne le 02/08/2018

Auteurs : P. Beuzeboc

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Et de 2 avec CARMENA. Pour la deuxième année consécutive, un représentant de l'onco-urologie française a fait une présentation en session plénière avec un article et un éditorial publiés en ligne le même jour dans le New England Journal of Medicine.

Honneur au rein et à la vessie. Le cancer de la prostate est apparu comme le parent pauvre, avec moins de nouvelles informations, donc moins de monde dans les sessions.

Cancers du rein

Résultats de l'étude CARMENA

A. Mejean a fait un show remarquable avec une “French Touch” qui plaît aux Américains alliant sciences, humour et philosophie pour présenter les résultats de CARMENA (abstr. LBA3).

La néphrectomie de cytoréduction était jusqu'à présent le traitement standard des cancers du rein métastatiques d'emblée.

CARMENA est une étude de phase III randomisée (1:1) de non-infériorité comparant un traitement médical premier par sunitinib (50 mg/j 4 sem./ 6) [bras B] à une néphrectomie suivie de sunitinib (bras A) dans les carcinomes à cellules claires de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic (figure 1).

Dans le bras A, la néphrectomie était réalisée dans les 28 jours suivant la randomisation. Dans le bras B, le sunitinib était instauré dans les 21 jours suivant la randomisation.

Le critère de jugement principal était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponses objectives (RO), le bénéfice clinique et la tolérance. L'essai était stratifié selon le groupe pronostique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).

Au total, 450 patients ont été inclus entre septembre 2009 et septembre 2017. Après un suivi médian de 50,9 mois, avec 326 décès enregistrés, les résultats montrent la non-infériorité du bras sunitinib seul (HR = 0,89 ; IC95 : 0,71-1,10, borne supérieure de non-infériorité fixée à 1,2). La SG médiane est de 18,4 mois dans le bras sunitinib seul, contre 13,9 mois dans le bras néphrectomie (figure 2). La SSP est prolongée dans le bras sunitinib.

Débuter par le sunitinib est désormais un standard thérapeutique dans les formes métastatiques d'emblée, de mauvais pronostic ou de pronostic intermédiaire. Il faut noter que, dans CARMENA, des patients ont pu bénéficier d'une néphrectomie seconde (ou dans un deuxième temps++++) en cas de bonne réponse thérapeutique.

Pembrolizumab en première ligne dans les cancers du rein métastatiques

L'étude de phase III CheckMate 214 a récemment montré, en première ligne dans les cancers du rein métastatiques de pronostic intermédiaire et de mauvais pronostic, un avantage en SG de l'association nivolumab + ipilimumab par rapport au sunitinib.

D'autres associations font l'objet d'études d'évaluation en phase III, comme les combinaisons pembrolizumab + axitinib, pembrolizumab + lenvatinib, avélumab + axitinib et nivolumab + cabozantinib.

Il existe peu de données sur des monothérapies d'inhibiteurs de points de contrôle en première ligne.

D.F. McDermott (abstr. 4500) a présenté les résultats de la cohorte A de l'essai KEYNOTE-427 ne concernant que des cancers du rein métastatiques à cellules claires de mauvais pronostic ou de pronostic intermédiaire.

Au total, 110 patients ont été traités par pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines). Le taux de réponses est de 38,2 %, avec 2,7 % de réponses complètes (RC). Il faut aussi noter 31,8 % de stabilisations (figure 3). La SSP médiane est de 8,7 mois, et la SG médiane est non atteinte (figure 4).

Il faudra encore attendre pour disposer des résultats de la cohorte B, qui concerne les cancers non à cellules claires.

RESORT : étude randomisée italienne

L'étude RESORT évaluant l'intérêt potentiel d'un traitement adjuvant par sorafénib versus observation après exérèse complète de métastases a seulement l'intérêt de s'inscrire comme une nouvelle étude adjuvante négative (Procopio G et al., abstr. 4502).

Étude IMmotion151 : retours des patient-reported outcomes

B. Escudier (abstr. 4511) a rapporté les retours des patients (Patient-Reported Outcomes [PRO] relevés par questionnaire) dans l'étude IMmotion151 comparant l'atézolizumab + bévacizumab au sunitinib en première ligne. Les PRO évaluent les aspects essentiels de l'expérience, des répercussions sur la vie quotidienne et des ressentis des patients concernant 17 symptômes liés à la maladie et aux traitements (avec un score spécifique de 0 à 10 pour les plus sévères). Ces retours de PRO représentent un complément majeur de l'appréciation du bénéfice clinique. Les données montrent que tous les PRO étaient plus favorables dans le bras atézolizumab + bévacizumab que dans le bras sunitinib.

Deux nouvelles combinaisons dans les cancers du rein avancés

L. Albiges, dans la session poster discussion, a fait la critique de 2 nouvelles combinaisons en cours dans les cancers du rein avancés. Si la combinaison nivolumab + ipilimumab s'inscrit comme un futur standard de première ligne, se pose le problème de disposer de traitements alternatifs ou de rattrapage. D'où l'importance d'identifier de nouvelles cibles et de définir le traitement qui servira de base à de nouvelles combinaisons.

Combinaison pégilodécakine + nivolumab

La pégilodécakine est une IL-10 recombinante pégylée humaine injectable en s.c. L'IL-10 stimule l'expansion et la cytotoxicité des lymphocytes CD8+ infiltrant la tumeur et inhibe les cellules inflammatoires CD4+. Le taux de RO chez 38 patients était de 41 %.

Les données rapportées (Tannir NM et al., abstr. 4509) ne sont pas assez fortes pour penser que cette combinaison puisse se comparer à l'association nivolumab + ipilimumab en première ligne, mais elle pourrait chercher une place chez les patients déjà traités.

Étude de phase I-II évaluant l'efficacité et la tolérance du X4P-001 associé à l'axitinib (5 mg/j)

Le X4P-001 est un inhibiteur oral sélectif du récepteur CXCR4 empêchant la fixation de CXCL12. Le rationnel de la combinaison avec l'axitinib est basé sur la réduction du trafic des Treg (T regulatory cells) et des MDSC (Myeloid-Derived Suppressor Cells). Le récepteur de la chémokine CXCR4 est exprimé dans de nombreuses tumeurs, en particulier dans les carcinomes rénaux à cellules claires, où il joue un rôle dans la promotion de l'angiogenèse et l'augmentation de l'infiltration tumorale par les MDSC et les Treg.

La tolérance a été analysée chez les 65 patients traités par X4P-001 à la dose de 400 mg/j (en 1 ou 2 prises) [Vaishampayan U et al., abstr. 4510]. Huit patients ont dû arrêter le traitement pour toxicité. Le taux de RO a été de 23 % (2 % de RC).

Il est difficile d'envisager un développement pour cette combinaison, mais l'association du X4P-001 avec une immunothérapie pourrait s'avérer plus judicieuse.

Cancers de la prostate

Essai randomisé de phase III SPCG-13

Cet essai, qui évaluait un traitement adjuvant par docétaxel par rapport à la surveillance après radiothérapie radicale dans des cancers de la prostate à risque intermédiaire ou de mauvais pronostic, est totalement négatif (Kellokumpu-Lehtinen PL et al., abstr. 5000).

Place de la TEP au PSMA marqué au gallium 68 dans les récidives d'un cancer de la prostate

Ce sont les résultats préliminaires d'une étude prospective de phase II-III qui ont été présentés (Fendler W et al., abstr. 5001). Un taux de PSA supérieur à 0,2 ng/ml définit la récidive biochimique après prostatectomie. Pour la radiothérapie, on utilise les critères de l'ASTRO.

La TEP au PSMA marqué au gallium 68 apparaît actuellement comme l'examen le plus sensible pour localiser les récidives.

Cette étude prospective a inclus 250 patients. Le critère de jugement principal était la valeur prédictive positive (VPP). La validation se faisait sur des données d'anatomopathologie, d'imagerie ou de suivi du PSA. Le critère principal a été largement validé (VPP > 50 %), avec une VPP supérieure à 85 %.

Pour un taux de PSA inférieur à 0,5 ng/ml, cet examen permet de détecter la récidive dans 40 % des cas et, chez les patients ayant un taux de PSA supérieur à 1 ng/ml, dans 80 % des cas. Dans cette étude, 78 % des récidives n'étaient pas locales, et 78 % des 23 patients ayant reçu un traitement ciblant la récidive ont obtenu une baisse du PSA supérieure à 50 % ou un PSA indétectable.

La TEP au PSMA va devenir la nouvelle recommandation pour détecter les récidives lors de la rechute biochimique.

Combinaison abiratérone + leuproréline versus agoniste de la LH-RH

La comparaison de cette combinaison versus l'agoniste seul montre, dans les récidives biochimiques des cancers de la prostate hormonosensibles non métastatiques, un résultat supérieur en termes de réponse biologique sans affecter la récupération de la testostéronémie dans les traitements intermittents (Efstathiou E et al., abstr. 5002).

Survie globale des patients afro-américains et caucasiens atteints de CPRCm

Les Afro-Américains ont une incidence plus élevée du cancer de la prostate que les sujets d'origine caucasienne. Les cancers sont diagnostiqués à un stade plus tardif, les patients présentent un taux de mortalité plus élevé et sont pénalisés par un moins bon accès aux soins.

S. Halabi (Halabi S et al., abstr. LBA5005) a comparé, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm), les SG des Afro-Américains et des Caucasiens en regroupant les données de SG de 9 603 patients inclus dans 9 essais randomisés à base de docétaxel (SWOG 9916, TAX 327, CALGB 90401, VENICE, SWOG 0421, ENTHUSE 33, READY, MAINSAIL SYNERGY). Au total, 8 820 patients étaient évaluables. Les Afro-Américains ne représentaient que 6 % des sujets inclus (n = 500) ; les Caucasiens, 85 % (n = 7 528).

Les Afro-Américains étaient plus jeunes, avaient un indice de performance plus faible, un taux de testostérone plus élevé et un taux d'hémoglobine plus bas.

Malgré ces différences, la SG médiane était identique dans les 2 groupes pour l'ensemble des traitements (21 mois) [figure 5] ainsi que dans les bras contrôles docétaxel + prednisone (22 mois pour les Afro-Américains versus 21 mois pour les Caucasiens).

Même si ces conclusions ne peuvent être étendues à la population générale du fait du biais de sélection dans les essais, elles laissent supposer que l'inégalité de l'accès aux soins est sans doute la principale cause de la différence de mortalité dans la population générale.

Essai randomisé : olaparib + abiratérone versus placebo

Un essai mené chez des patients atteints d'un CPRCm en postchimiothérapie a évalué la combinaison olaparib (300 mg × 2/j) + abiratérone, par rapport à un placebo (Clarke N et al., abstr. 5003). Le critère de jugement principal était la survie sans progression radiographique (SSPr). Au total, 142 patients (âge médian : 69 ans) ont été randomisés (1:1). Les résultats montrent une amélioration significative de la SSPr (p = 0,03), sans modification significative de la SG (23,3 versus 20,9 mois ; HR = 0,89 ; IC95 : 0,58-1,35) [figure 6].

Sur le plan de la tolérance, 54 versus 28 % des patients ont rapporté des effets indésirables sérieux (figure 7).

Il s'agit du premier essai montrant un avantage de la combinaison abiratérone + olaparib.

Résultats de l'étude PROSPECT

Cet essai randomisé de phase III a évalué une vaccination Prostvac-VF chez les patients atteints d'un CPRCm asymptomatique ou peu symptomatique (Gulley JL et al., abstr. 5006).

Cette vaccination fait appel à un vaccin utilisant 6 constructions virales différentes de type poxvirus, porteuses du gène du PSA et de 3 gènes de molécules de costimulation (LFA-3, ICAM-1 et B7-1).

Un essai randomisé de phase II avait retrouvé un avantage du vaccin en SG de 8,5 mois (25,1 versus 16,6 mois), motivant cette étude de phase III à 3 bras : vaccin + placebo, vaccin + GM-CSF et placebo + placebo. Au total, 1 297 patients de 15 pays différents ont été inclus.

L'essai est totalement négatif, avec des SG médianes de 34,8, 33,9 et 34,7 mois respectivement pour les 3 bras. Aucun bénéfice n'a été constaté concernant les critères secondaires. Il n'a pas été observé de problème de tolérance susceptible d'expliquer cet échec.

Étude KEYNOTE-199 : pembrolizumab dans les CPRCm résistants au docétaxel

L'efficacité des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 n'a jusqu'à présent jamais été démontrée à grande échelle dans les CPRCm. J.S. De Bono (abstr. 5007)a présenté les résultats des cohortes 1 à 3 de l'étude KEYNOTE-­199, regroupant 258 patients déjà traités par une hormonothérapie de nouvelle génération (abiratérone ou enzalutamide), résistants au docétaxel, et traités par pembrolizumab en monothérapie à la dose de 200 mg i.v. toutes les 3 semaines. Une activité a été rapportée dans toutes les cohortes (tableau), avec une tolérance acceptable.

Les études de biomarqueurs suggèrent que les défauts de réparation de l'ADN sont associés avec l'activité antitumorale du pembrolizumab dans les CPRCm. Le taux de réponses est meilleur en cas de mutation de BRCA1/2 ou d'ATM.

Étude de phase II évaluant 3 modes d'administration du radium 223

Cette étude, qui a inclus 391 patients atteints d'un CPRCm avec métastases osseuses (Sternberg C et al., abstr. 5008), n'a pas montré d'intérêt à augmenter les doses du traitement (88 versus 55 kBeq/kg) ni à le prolonger (12 versus 6 doses).

Cancers urothéliaux

Deux études ont évalué les inhibiteurs de points de contrôle en situation néo-adjuvante

Étude de phase II ABACUS

ABACUS (Powles T et al., abstr. 4506) a évalué la tolérance et l'efficacité de l'atézolizumab (2 cycles de 21 jours) avant une cystectomie dans les tumeurs envahissant le muscle (T2-4 N0M0) chez les patients inéligibles à une chimiothérapie néo-­adjuvante. Les 2 critères principaux étaient un taux de pCR supérieur à 20 % et une augmentation du nombre de CD8. Les critères secondaires étaient la tolérance et la réponse radiologique. Au total, 74 patients ont été inclus, 68 étaient évaluables. Le taux de pCR était de 29 % (20/68).

Pour les 56 patients ayant eu une étude du statut de PD-L1, le taux de pCR était de 40 % pour les PD-L1+ (10/25) et de 16 % pour les PD-L1– (5/31). En fonction du stade, le taux de pCR était de 35 % pour les T2 (17/48) et de 15 % pour les T3­/­T4 (3/20).

Ces résultats sont prometteurs. Deux cycles semblent bien tolérés, et le risque de progression au cours du traitement apparaît faible. Une augmentation de l'expression de PD-L1 et de l'infiltrat CD8 a été constatée sur les pièces de cystectomie.

Étude PURE-01

Cette étude (Necchi A et al., abstr. 4507) a évalué 3 cycles de pembrolizumab (200 mg) tous les 21 jours avant une cystectomie.

Les critères d'inclusion étaient une clairance de la créatinine supérieure à 20 ml/mn, un PS ECOG de 0-1, un carcinome urothélial majoritaire (> 50 %), un stade cT inférieur à cT3N0 et une maladie résiduelle après résection transurétrale. Le critère de jugement principal était le taux de pCR.

Au total, 71 patients ont été inclus, dont 43 ont été analysés lors de cette première étape, tous inéligibles au cisplatine. Une analyse de biomarqueurs, avec séquençage centralisé, expression d'un panel de 22 gènes liés à l'inflammation des cellules T, a été réalisée.

Résultats : peu d'effets indésirables, pas de délai avant la cystectomie, et un taux de pCR de 40 %.

Le taux de pCR dans ces 2 études est assez comparable à celui obtenu avec le MVAC classique ou dose-dense chez les patients éligibles au cisplatine (figure 8).

Ces résultats sont à confirmer par des études contrôlées pour valider éventuellement cette approche dans l'avenir chez les patients inéligibles.

BMS-986205, inhibiteur d'IDO-1 combiné au nivolumab dans les cancers de la vessie avancés

Le principe de cette combinaison avec un inhibiteur d'IDO-1 (Indoleamine 2,3-DiOxygenase 1 inhibitor) [qui agi par déplétion du tryptophane] est d'inhiber les signaux suppresseurs pour augmenter la réponse aux anti-PD-1/PD-L1.

Dans l'étude d'escalade de dose (Tabernero J et al., abstr. 4512), les doses ont été fixées à 100 ou 200 mg/j en combinaison avec le nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines. Il faut noter 7,5 % d'arrêts de traitement.

Les données préliminaires de 30 patients sont concordantes avec celles de la combinaison pembrolizumab + épacadostat (RO : 38 et 36 % pour les doses de 100 et 200 mg, respectivement).

Les combinaisons des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et d'IDO-1 justifient la poursuite de leur évaluation dans les tumeurs urothéliales malgré les résultats négatifs récents d'une étude de phase III dans les mélanomes.

Chimiothérapie de deuxième ligne

Une étude multicentrique internationale de phase II a randomisé les patients entre nab-paclitaxel (260 mg/­m2/21 j) et paclitaxel (175 mg/m2/21 j) [Sridhar SS et al., abstr. 4505].

Le traitement était poursuivi jusqu'à progression ou toxicité. Le critère de jugement principal était la SSP : 3,35 mois pour le nab-paclitaxel versus 3,02 pour le paclitaxel (p = 0,31), avec des SG médianes de 7,46 et 8,77 mois, respectivement.

Plus de neuropathies périphériques ont été observées avec le nab-paclitaxel (74 versus 66 %).

On peut conclure que le nab-paclitaxel n'apporte aucun bénéfice par rapport au paclitaxel. Même s'il représente un “standard” de deuxième ligne aux États-Unis, il est difficile de comprendre les décisions de nos autorités quand une étude de phase III montre avec le pembrolizumab un avantage en SG (10,3 versus 7,4 mois pour la chimiothérapie). Il faut que le coût du paclitaxel soit tombé au plus bas…

Traitements ciblant les récepteurs FGFR

Étude de phase II évaluant l'erdafitinib chez des patients atteints d'une tumeur avancée ou métastatique avec des altérations de FGFR

Les altérations des récepteurs de la famille FGFR sont fréquentes dans les carcinomes urothéliaux (20-25 %). L'erdafitinib est un inhibiteur oral pan-FGFR.

Dans cette étude de phase II (Siefker-Radtke AO et al., abstr. 4503), la dose retenue a finalement été de 8 mg/j, avec la possibilité de titration à 9 mg/j en continu ; 99 patients ont été traités. Le taux de RO a été de 40 %, dont 3 % de RC, avec au total 76 % de cas de réduction tumorale (figure 9). La SSP médiane était de 5,5 mois (IC95 : 4,2-6,0), et la médiane de SG, de 13,8 mois ­(9,8­-­NA)­. Pour les 22 patients traités antérieurement par immunothérapie, le taux de RO était de 59 %.

Les principaux effets indésirables ont été les hyperphosphatémies (69 %), les stomatites (47 %), la diarrhée (40 %), l'anorexie (24 %) et la fatigue (20 %). Une étude de phase III est en cours (630 patients prévus) pour comparer la chimiothérapie ou l'immunothérapie à l'erdafitinib.

Ciblage de FGFR3 par le rogaratinib

Les données du TCGA rapportent 12 % de mutations sur la voie de FGFR. Les mutations et fusions du gène FGFR3 sont plus fréquentes dans les tumeurs du haut appareil.

Dans cette étude d'extension (Joerger M et al., abstr., 4513), 51 patients traités à la dose de 800 mg × 2/j étaient évaluables. Le taux de réponses était de 24 % (1 RC, 11 RP), avec 49 % de stabilisations. Aucun patient répondeur n'avait de mutation sur les voies PI3KCA ou RAS, mais 7 des 14 patients présentant une stabilisation avaient une mutation sur l'un de ces gènes. Le taux de réponses chez les patients à PI3KCA/RAS sauvage était de 33 %.

Enfortumab védotin : actualisation des résultats de l'étude de phase I (EV-101)

L'enfortumab védotin est un ADC (Antibody-Drug Conjugate) composé d'un anticorps monoclonal ciblant la nectine 4 conjugué à l'aide d'un linker (système de fixation moléculaire qui permet une libération intracellulaire par l'intermédiaire d'une réaction enzymatique) à l'auristatine E, un poison du fuseau. La nectine 4 est une molécule transmembranaire d'adhésion cellulaire, fortement exprimée dans les cancers urothéliaux (93 %).

EV-101 est une étude de phase I d'escalade de dose et d'extension, réalisée chez des patients atteints d'un cancer urothélial métastatique traités par au moins 1 ligne de chimiothérapie et inéligibles au cisplatine (Rosenberg JE et al., abstr. 4504).

L'enfortumab védotin était administré par voie i.v. à J1, J8 et J14 tous les 28 jours dans 3 cohortes différentes. Au total, 112 patients atteints d'un carcinome urothélial métastatique ont été traités à la dose de 1,25 mg/kg. La tolérance a été globalement correcte, avec peu de toxicités de grade supérieur à 3. Le taux de réponses globales a été de 41 % (31,9-50,8) avec 4 % de RC et une médiane de durée de réponse de 5,75 mois (extrêmes : 4,2-9,6) [figure 10].

Même si les données de SG sont encore immatures, les résultats préliminaires, avec une médiane de 14 mois, sont encourageants.

Tumeurs germinales

Étude de phase II randomisée comparant TIP et BEP en première ligne dans les tumeurs germinales de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic

Le traitement standard des tumeurs germinales métastatiques de pronostic intermédiaire ou mauvais reste, aux États-Unis, 4 cycles de bléomycine + étoposide + cisplatine (BEP). Quatre cycles d'étoposide + ifosfamide + cisplatine (VIP) ou de paclitaxel + ifosfamide + cisplatine (TIP) représentent le traitement standard des récidives.

Cette étude randomisée de phase II a comparé, chez 91 patients atteints d'une tumeur germinale métastatique de pronostic intermédiaire (45 cas) ou mauvais (46 cas) [Feldman DR et al., abstr. 4508], 4 cycles de TIP (45 sujets) à 4 cycles de BEP (46 sujets), en première ligne. Les résultats ne montrent aucune différence de SSP ni de SG (figure 11).

Le BEP reste le traitement de référence pour les formes intermédiaires et celles de mauvais pronostic, avec pour standard en France le schéma du GETUG 13, qui, en fonction de la baisse des marqueurs permettant d'anticiper une RC, propose, après 1 cycle de BEP, soit de continuer avec 3 cycles supplémentaires, soit de basculer sur un schéma dose-dense.

L'analyse exploratoire par NGS (Next-Generation Sequencing) par MSK-IMPACT a permis d'obtenir des données génomiques chez 57 patients sur 91 ; 10 avaient des mutations de TP53 (tous avaient un mauvais pronostic).

La SSP s'est montrée très significativement dif­­férente selon que le gène TP53 était muté (9 événements pour 10 patients) ou non (8 événements pour 47 patients).

Cancers du pénis

Intérêt de la vinflunine dans les formes localement avancées ou métastatiques

Une étude de phase II (Pickering LM et al., abstr. 4514) a évalué la vinflunine à la dose de 320 mg/­m2 (280 mg/­m2 en cas de PS 2) tous les 21 jours × 4 cycles avec, en cas de réponse ou de stabilisation, poursuite du traitement jusqu'à progression ou toxicité.

Le taux de RO pour les 22 patients évaluables est de 27,3 % (IC95 : 10,7-50,2 %). La SSP médiane est de 2,9 mois avec un taux de survivants sans progression à 1 an de 16,7 %. La SG médiane est de 8,4 mois avec un taux de survie à 1 an de 33,7 %.

Difficile de tirer des conclusions, vu la petite taille de l'effectif, sans bras comparateur et sans données de biomarqueurs.■


FIGURES

Liens d'interêts

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Astellas, Sanofi, Ipsen, MSD, BMS, Novartis et Roche.

auteur
Dr Philippe BEUZEBOC
Dr Philippe BEUZEBOC

Médecin
Radiothérapie
Hôpital Foch, Suresnes
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie urologie
Mots-clés