Cancers des voies aérodigestives supérieures

Selon T. Gajewki, nous entrons dans “l'automne” de l'immunothérapie (Coukos G. How do we manipulate the tumour micoenvironment for immunotherapy? keynote lecture). Après la révolution des premiers résultats, les cliniciens et les chercheurs entrent dans l'ère de la potentialisation. Pour le carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures (CEVADS), d'importants résultats originaux ont été présentés en première ligne thérapeutique avec l'étude KEYNOTE-048. De plus, la plupart des présentations ont porté sur des stratégies potentielles pour améliorer le taux de répondeurs aux inhibiteurs de PD-1 : meilleure sélection des patients, diminution de la proportion de progressions tumorales, combinaisons thérapeutiques. Par ailleurs, la désescalade thérapeutique pour les carcinomes épidermoïdes oropharyngés HPV+ n'a pas conduit aux résultats espérés.

Immunothérapies

Les résultats obtenus avec les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 sont encourageants, mais comportent des limites : pour les CEVADS, la proportion de patients bénéficiaires est moins importante que pour le mélanome ou les cancers bronchiques, et une meilleure sélection des patients est sans doute nécessaire.

En première ligne

B. Burtness a présenté à la séance présidentielle les résultats attendus de l'étude de phase III KEYNOTE-­048 (Burtness B et al., abstr. LBA8_PR), qui a comparé le pembrolizumab seul ou combiné avec une chimiothérapie au traitement standard.

Le traitement standard actuel du CEVADS récidivant ou métastatique est la chimiothérapie à base de platine (5-fluorouracile avec cisplatine ou carbo­platine) et de cétuximab (inhibiteur de l'EGFR). Avec ce traitement “EXTREME” (en référence au nom de l'étude initiale), une réponse est obtenue chez environ 36 % des patients, ce qui conduit à une survie médiane d'un peu plus de 10 mois (1).

Cette étude de phase III KEYNOTE-048 avait pour objectif de déterminer si le pembrolizumab (anticorps monoclonal anti-PD-1) pouvait prolonger la survie et ralentir la croissance du cancer par rapport au traitement standard. KEYNOTE-048 a inclus des patients atteints d'un CEVADS qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie ni de traitement biologique. Les patients ont été répartis en 3 groupes équivalents traités respectivement avec le pembrolizumab seul, une association de pembrolizumab et de chimiothérapie à base de platine, ou un traitement standard (TS). L'objectif principal était l'étude de la survie globale (SG) et sans récidive (SSR) pour l'ensemble des patients, en particulier ceux dont le score combiné (CPS) était positif (positivité portant sur les cellules tumorales et les cellules immunitaires du stroma) : CPS ≥ 20 ou CPS ≥ 1, soit respectivement 40 et 85 % des patients.

Dans la première comparaison, 301 patients ont reçu du pembrolizumab et 300 patients ont reçu un TS, avec un suivi médian de 11,7 et 10,7 mois, respectivement. Chez les patients présentant une tumeur ou des cellules environnantes exprimant PD-L1 (CPS ≥ 20), la SG était significativement plus longue avec le pembrolizumab (14,9 mois) qu'avec le TS (10,7 mois ; HR = 0,61 ; p = 0,0007), malgré un taux de réponses objectives (TRO) de 23,3 % dans le groupe pembrolizumab, contre 36,1 % pour le TS. La durée médiane de la réponse a été plus longue avec le pembrolizumab (20,9 mois) qu'avec le TS (4,5 mois). Il n'y a pas de différence de survie sans progression (SSP) entre les groupes (HR = 0,99 ; IC₉₅ : 0,75-1,29).

Les résultats semblent donc en faveur du pembrolizumab par rapport au TS bien conduit (résultats similaires à ceux de l'étude princeps [1]). De manière prévisible, le pembrolizumab seul était moins toxique que le TS. Les résultats favorisaient le pembrolizumab en élargissant la population aux patients présentant un CPS ≥ 1, pour lesquels la SG était significativement plus longue (12,3 mois, contre 10,3 mois pour le TS) [HR = 0,78 ; p = 0,0086]. Environ 19,1 % des patients sous pembrolizumab ont répondu au traitement, contre 34,9 % sous chimiothérapie standard. La durée médiane de la réponse a été plus longue avec le pembrolizumab (20,9 mois) qu'avec la chimiothérapie standard (4,5 mois). Il n'y a pas de différence de SSP entre les groupes (HR = 1,16 ; IC₉₅ : 0,75-1,29). On constate également que ces résultats concernant le pembrolizumab seul sont comparables à ceux obtenus en deuxième ligne si l'on considère le taux de réponse en fonction de l'expression de PD-L1 (tableau I).

Dans la deuxième comparaison, 281 patients ont reçu la nouvelle association de chimiothérapie à base de pembrolizumab et de platine, et 278 ont reçu un traitement standard, avec un suivi médian de 13,0 et 10,7 mois, respectivement. La SG a été prolongée avec la combinaison (13,0 mois) par rapport au TS (10,7 mois ; HR 0,77 ; p = 0,0034). Le TRO est de 35,6 % et de 36,3 %, respectivement. Il n'y a pas de différence de SSP entre les groupes (HR = 0,92 ; IC₉₅ : 0,77-1,10). Le bras combinant le pembrolizumab avec la chimiothérapie a présenté un profil de toxicité globalement similaire à celui du TS.

Face à ces résultats, on note que l'effet de l'immuno­thérapie se traduit uniquement sur la SG et non sur la SSP. Si l'on examine plus précisément les courbes de SSP, on constate que la courbe de l'immuno­thérapie est initialement inférieure à celle de la chimiothérapie, pour ensuite la croiser à 6 mois, ce phénomène pouvant s'expliquer par un taux initial élevé de progression (hyperprogression incluse) chez certains patients (figure 1).

D'autre part, on remarque que le TRO reste en faveur du traitement par EXTREME : 36 versus 23 % pour les patients avec un CPS ≥ 20 et 35 versus 19 % pour les patients avec un CPS ≥ 1.

Enfin, la durée médiane de réponse est nettement meilleure avec le pembrolizumab seul chez les patients positifs pour PD-L1 qu'avec le pembrolizumab combiné (20,9 mois pour les patients avec un CPS ≥ 1 versus 6,7 mois pour l'ensemble des patients), ce qui suggère que l'effet du pembrolizumab associé à la chimiothérapie est limité pour l'ensemble de la population en intention de traiter, non sélectionnée sur l'expression de PD-L1. Pour mieux comprendre ces résultats, il faudra probablement attendre l'analyse du groupe pembrolizumab combiné selon l'expression de PD-L1 ainsi que la comparaison entre le bras pembrolizumab seul et le bras association.

En conclusion, il semble donc qu'il faudra désormais analyser l'expression de PD-L1 avec un CPS pour utiliser le pembrolizumab dans les CEVADS récidivants ou métastatiques (selon l'Agence européenne des médicaments, si le CPS est supérieur à 50 en deuxième ligne, en référence à l'essai ­KEYNOTE-040, et s'il est supérieur à 20 en première ligne, en référence à l'essai KEYNOTE­-­048).­ Cependant, il est encore trop tôt pour tirer des conclusions définitives concernant la prise en charge de première ligne des CEVADS. En effet, plusieurs questions restent en suspens. Quel traitement choisir pour les patients ayant un CPS entre 1 et 20 ? Pour les patients avec un CPS ≥ 20, faut-il privilégier le pembrolizumab seul ou combiné à une chimiothérapie ? Celle-ci peut-elle protéger les patients du risque initial élevé de progression observé sous immunothérapie seule ? Quels traitements seront mis en place en deuxième ligne pour les patients ayant reçu du pembrolizumab en première ligne ?

En deuxième ligne

Des analyses post hoc de l'étude KEYNOTE-040 concernant, notamment, l'influence d'un traitement antérieur par cétuximab sur les réponses au pembrolizumab ont été présentées par C. Le Tourneau (abstr. 1047PD). Cet essai randomisé de phase III a comparé le pembrolizumab à un TS choisi par l'investigateur. Le bénéfice du pembrolizumab sur la survie est observé indépendamment de l'exposition antérieure au cétuximab, même si une amélioration non significative de la SSP et du TRO est rapportée chez les patients non traités antérieurement par cétuximab. Chez ces 210 patients, la SG médiane était de 8,2 contre 6,9 mois (HR = 0,78 ; IC₉₅ : 0,56-1,07 ; p = 0,062), la SSP médiane était de 2,9 contre 2,3 mois (HR = 0,84 ; IC₉₅ : 0,62-1,15 ; p = 0,135) et le TRO était de 21,6 contre 13,0 % (p = 0,076). Chez les 285 patients déjà traités par le ­cétuximab, la SG médiane était de 8,4 versus 7,1 mois pour le pembrolizumab par rapport au TS (HR = 0,89 ; IC₉₅ : 0,68-1,16 ; p = 0,191), la SSP médiane était de 2,1 versus 2,3 mois (HR = 1,13 ; IC₉₅ : 0,88-1,46 ; p = 0,825) et le TRO était de 9,7 versus 7,9 % (p = 0,354). Ces analyses de sous-groupes sont donc en faveur d'un effet du pembrolizumab en deuxième ligne indépendamment de l'exposition antérieure au cétuximab.

Combinaisons et approches bispécifiques

Le TRO avec les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 chez les patients atteints de CEVADS restant faible (entre 13 à 15 %), l'enjeu actuel est de concevoir des associations thérapeutiques permettant d'améliorer ces résultats. Plusieurs études de phase I ou II de ce type ont été présentées, notamment avec des inhibiteurs de TLR9 (SD-101) en intratumoral, des inhibiteurs de STAT3 (danvatirsen) ou par une approche ciblant simultanément PD-L1 et TGFβ (M7824). Les résultats de ces 3 essais cliniques sont résumés dans le tableau II. Une autre combinaison évoquée est celle d'agonistes de la voie de STING (Stimulator of Interferon Genes), une protéine transmembranaire localisée au niveau du réticulum endoplasmique intracellulaire, pour faciliter la réponse immunitaire vis-à-vis des cellules cancéreuses.

Enfin, certains experts, comme le Pr K. Harrington, ont développé le concept d'association entre radiothérapie et immunothérapie, appliquée aux formes localement avancées des CEVADS dans les 2 essais de phase III JAVELIN Head and Neck 100 et KEYNOTE-412, dont les résultats sont attendus.

Biomarqueurs

Expression de PD-L1

Pour mieux sélectionner les patients répondeurs aux immunothérapies, l'expression de PD-L1 a été décrite comme un marqueur imparfait mais utile.

Une étude de M. Scott et al (abstr. 1051PD) comparant les différents anticorps utilisés pour déterminer l'expression de PD-L1 a également été présentée. Quatre tests d'immunohistochimie (IHC) : VENTANA PD-L1 (SP263), VENTANA PD-L1 (SP142), PD-L1 IHC pharmDx 22C3 (Agilent) et PD-L1 IHC pharmDx 28-8 (Agilent) ont été utilisés pour marquer 486 CEVADS. Les dosages SP263, 22C3 et 28-8 ont montré une bonne corrélation analytique pour la coloration des cellules tumorales, plus élevée que pour les cellules immunitaires.

Les concordances de pourcentages pour ces 3 tests allaient de 59 à 93 % selon différents algorithmes appariés. Le test VENTANA PD-L1 (SP263) s'est révélé plus sensible. Les différents algorithmes de notation semblaient modérément concordants. Les principaux résultats de concordance sont résumés dans la figure 2.

La concordance entre les tests PD-L1 pour le CEVADS semble plus élevée que pour d'autres localisations. Cependant, des différences significatives dans la classification des patients sont observées lors de la comparaison des différents algorithmes cliniques. C'est pourquoi les différents tests d'expression de PD-L1 ne sont pas interchangeables.

De plus, lors d'une session éducative (Revisiting systemic therapy in HNSCC in the era of immunotherapy), le Pr I. Garcia a tenté de répondre aux questions qui restent en suspens concernant la détermination de l'expression PD-L1 : comment et quand la réaliser ? À cette occasion, elle a rappelé que le CPS, prenant en compte les contingents cellulaires tumorales et immunitaires, semblait plus sensible et spécifique que le score positif tumoral (TPS) et devait donc désormais être préféré, d'autant plus que c'est sur ce score que se baseront les indications du pembrolizumab en deuxième et peut-être en première ligne.

Pour ce qui concerne la temporalité de la biopsie, aucune réponse claire n'a été apportée. Pourra-t-on se servir du score établi au moment du diagnostic initial ou devra-t-on refaire une analyse en réalisant une nouvelle biopsie juste avant l'administration de l'immunothérapie ?

Autres biomarqueurs

D'autres biomarqueurs sont également étudiés pour déterminer le pronostic et mieux sélectionner les patients susceptibles de répondre aux immuno­thérapies.

La charge mutationnelle tumorale (CMT) semble être un bon candidat. En effet, le Pr I. Garcia a rappelé les résultats de l'analyse post hoc de l'étude ­KEYNOTE-012 présentée à l'AACR (American Association for Cancer Research) 2018 (2), qui divise les patients en fonction de ce critère. Pour les CEVADS HPV+ et HPV−, la différence de réponse en fonction de la CMT est significative (p = 0,0026 et p = 0,0466, respectivement). Dans un poster de H. Ding et al. (poster 4788) analysant la CMT dans l'ensemble des tumeurs solides selon les cohortes du TCGA (The Cancer Genome Atlas), il semble que les CEVADS aient une CMT haute. Celle-ci semble corrélée de manière non significative à la SG (HR = 1,51 ; IC₉₅ : 0,98-2,32 ; p = 0,06), ce qui n'est pas le cas pour la SSP (HR = 1,10 ; IC₉₅ : 0,64-1,90 ; p = 0,73), dont on a discuté plus haut le manque de fiabilité dans les études d'immunothérapie.

L'autre marqueur déterminé à partir d'une base de mélanomes, et validé pour les CEVADS et les cancers gastriques, est la signature génomique d'expression des cellules T (3). La recherche d'un score associant des paramètres génomiques et radiologiques a été mise en avant dans le poster de S. Cavalieri et al. présenté lors d'une session orale (abstr. 1053PD). Les auteurs ont en effet identifié un modèle pronostique établi à partir de 48 caractéristiques génomiques, capable d'améliorer l'évaluation du risque de décès des carcinomes épidermoïdes de la cavité orale de stade III/IV basé sur la SG. Cette signature génomique associée à des caractéristiques radiologiques, décrivant principalement la variabilité des signaux d'intensité à l'intérieur de la tumeur, pourrait être encore plus précise et refléter les particularités biologiques de chaque tumeur. Ces biomarqueurs et signatures sont en cours d'évaluation car leur corrélation avec les paramètres de réponse et de survie doit encore être testée et validée dans des essais randomisés de phase III.

Cancers des VADS liés à l'HPV

Dans le contexte de la désescalade du traitement des carcinomes épidermoïdes de l'oropharynx (CEO) HPV+, les résultats inattendus de l'étude présentée par H. Mehanna ont permis de faire avancer les stratégies de recherche thérapeutique (LBA9_PR).

Les patients atteints de CEO HPV+ répondent bien à une combinaison de chimiothérapie par cisplatine et radiothérapie, ces patients en rémission, habituel­lement plus jeunes que ceux atteints de cancers HPV−, survivant pendant 30 à 40 ans. Toutefois, le traitement par cisplatine peut provoquer de nombreux effets indésirables, parfois irréversibles. Les patients considérés comme incapables de tolérer la chimiothérapie reçoivent habituellement du cétuximab et une radiothérapie.

L'étude De-Escalate avait comme objectif principal de comparer les effets indésirables des 2 traitements chez 334 patients atteints de CEO HPV+ recrutés dans 32 centres du Royaume-Uni, d'Irlande et des Pays-Bas. Les objectifs secondaires étaient la SG et la SSP. Les patients devant recevoir une radiothérapie en fractionnement conventionnel étaient randomisés entre une association à du cisplatine ou à du cétuximab.

Concernant l'objectif principal, il n'y a pas de différences entre les groupes en ce qui concerne le nombre total d'effets indésirables, d'événements toxiques aigus ou sévères tardifs (grades 3 à 5), notamment pour la sécheresse buccale et les troubles de la déglutition. Des effets indésirables plus sévères, tels que des problèmes rénaux ou hématologiques, ont été rapportés plus fréquemment avec le cisplatine qu'avec le cétuximab.

Cependant, les résultats après 2 ans de suivi ont montré une différence significative de survie entre les 2 traitements en faveur du cisplatine. En effet, le taux de SG à 2 ans est significativement plus élevé chez les patients traités par cisplatine (97,5 %) que chez les patients traités par cétuximab (89,4 %) [p = 0,001 ; HR = 4,99 ; IC₉₅ : 1,70-14,67]. Le taux de récidive est de 16,1 % avec le cétuximab et de 6,0 % avec le cisplatine (p = 0,0007 ; HR = 3,39 ; IC₉₅ : 1,61-7,19).

Ces résultats sont en accord avec les conclusions provisoires de l'essai RTOG-1016 du National Cancer Institute des États-Unis, présentées au même moment au congrès ASTRO (4). Dans cet essai de phase III, une cohorte plus importante de 805 patients atteints d'un CEO lié à l'HPV localement avancé, de meilleur pronostic que dans l'étude De-Escalate (moins de fumeurs et de stade N2/N3), ont été randomisés pour recevoir une radiothérapie combinée soit avec du cisplatine, soit avec du cétuximab. L'objectif principal de cet essai était la survie, et les résultats ont été présentés plus tôt que prévu, lorsqu'une analyse intermédiaire des données a montré que le cétuximab était associé à une SG inférieure (HR = 1,45 ; IC₉₅ : 1,03-2,05) et à une SSP également inférieure (HR = 1,72 ; IC₉₅ : 1,29-2,29). Les taux d'échecs locorégionaux et de métastases distantes sur 5 ans étaient également respectivement plus bas avec le cisplatine (9,9 et 8,6 %) qu'avec le cétuximab (17,3 et 11,7 %). Le taux de survie à 5 ans est nettement meilleur dans le groupe cisplatine (84,6 %) que dans le groupe cétuximab (77,9 %). En revanche, en comparant les profils de toxicité, les chercheurs ont constaté que les patients traités par le cisplatine présentaient globalement des effets indésirables légèrement plus sévères (grade 3 à 5) [82 %] que ceux traités par le cétuximab (77 %).

Ces 2 études, dont les résultats sont résumés dans le tableau III, favorisent le cisplatine dans les CEO HPV+ pour le contrôle de la maladie et la survie, et posent la question de la pertinence de cibler la voie d'EGFR pour ces tumeurs HPV+. Utiliser le cétuximab pour une stratégie de désescalade nécessitera peut-être de procéder à une sélection particulière des patients, en tenant compte des paramètres biologiques. Les études futures devront donc, par exemple, déterminer si le génotypage des variants de KRAS pourrait contribuer à la sélection de patients plus susceptibles de bénéficier d'un traitement par cétuximab associé à la radiothérapie.

Conclusion

L'ajout des immunothérapies à l'arsenal thérapeutique des cancers des VADS représente une avancée majeure. Il convient cependant de poursuivre les recherches pour mieux cibler les patients chez qui elles seront utiles et potentialiser ses effets par des combinaisons thérapeutiques. Pour les CEVADS liés à l'HPV, les premières études explorant la désescalade thérapeutique infirment le bien-fondé de cette stratégie et confirment la place du cisplatine associé à la radiothérapie.■