Fatigue, asthénie, épuisement et cancer

Mis en ligne le 01/04/2001

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Fatigue, asthénie, épuisement et cancer Le 6 et 7 octobre 2000 a eu lieu à Milan, en Italie, un colloque dont le thème était “Fatigue, asthénie, épuisement et cancer”. Le laboratoire Janssen-Cilag était sponsor officiel de cette manifestation. Dans cet article, nous essayerons de définir le concept de fatigue dans le cancer, de préciser son épidémiologie, de décrire sa physiopathologie, ses causes ainsi que ses moyens d’évaluation et, enfin, ses traitements. DEFINITION La fatigue est un phénomène complexe, subjectif, multifactoriel, non spécifique, pour lequel il n’existe pas de définition univoque. Il faut d’emblée séparer la fatigue physiologique aiguë de la fatigue pathologique chronique. Dans le premier cas, la fatigue a un rôle protecteur, une étiologie généralement identifiable – elle est due à un exercice physique ou mental –, elle est perçue comme localisée, normale et non surprenante. Sa durée est courte, son impact sur la qualité de vie minimal et elle est diminuée par le repos. Dans le second, sa fonction est inconnue, son étiologie est multiple ou non identifiable, elle est ressentie comme anormale, disproportionnée et généralisée. Sa durée est prolongée (plusieurs semaines) et elle a un impact majeur sur la qualité de vie. Parfois, le passage de la fatigue physiologique à la fatigue pathologique n’est pas simple à reconnaître. On distingue l’asthénie, symptôme universel lié ou non à une pathologie ou à un traitement, de la fatigue véritable syndrome. La fatigue peut varier en intensité, elle peut être discrète à modérée (faiblesse), voire majeure (épuisement). La fatigue est présente dans d’autres pathologies que le cancer (lupus érythémateux disséminé, infarctus du myocarde, sclérose en plaques, syndrome de fatigue chronique, par exemple). On se limitera dans cet article à la fatigue dans les cancers. Les critères diagnostiques reconnus comportent (1, 2) les symptômes suivants (présents tous les jours ou presque, 15 jours de suite, au cours du dernier mois) : une asthénie importante, une diminution d’énergie ou une augmentation des besoins de repos, sans rapport avec une augmentation du niveau d’activité ; un besoin perçu de lutter pour vaincre l’inactivité ; une réaction émotionnelle sévère (par exemple : tristesse, frustration ou irritabilité) face au sentiment d’épuisement ; des difficultés à accomplir des tâches quotidiennes, en rapport avec la sensation de fatigue ; des problèmes avec la mémoire à court terme ; un malaise après effort durant plusieurs heures. Chez le patient atteint de cancer, la fatigue est un syndrome prolongé, fréquent. Elle est devenue une plainte majeure, peut-être en raison du meilleur contrôle des autres symptômes (nausées ou douleurs). Elle détériore la qualité de vie sur le plan physique, psychique et socioprofessionnel. Or, elle est le plus souvent négligée par les cancérologues. EPIDEMIOLOGIE La fatigue représente le symptôme le plus fréquemment décrit chez les patients atteints de cancer. Elle est dans toutes les études de qualité de vie citée parmi les 10 signes fonctionnels les plus gênants chez ces patients. Elle engendre avant tout une diminution des performances physiques (55 %) et des troubles cognitifs (25 %). Selon l’étude FATIGUE 1 – sondage auprès de malades atteints de cancer actuellement en traitement par radiothérapie ou chimiothérapie –, 78 % d’entre eux disent éprouver de la fatigue, 61 % affirment que la fatigue affecte davantage leur vie quotidienne que la douleur, 50 % n’en discutent pas avec leur médecin, 27 % reçoivent un traitement pour leur fatigue. Dans une autre étude, FATIGUE 2, portant sur des patients avec un antécédent de cancer, les résultats suivants étaient rapportés : 76 % des patients ont ressenti de la fatigue au moins quelques jours par mois. La fatigue a un impact majeur sur les activités de la vie quotidienne : elle est classée première, devant les nausées et la dépression. Elle a par ailleurs une incidence économique non négligeable (75 % de ceux qui ressentent de la fatigue ont dû changer d’activité professionnelle) (3). Selon deux autres études, les facteurs du risque de développer de la fatigue au cours de l’évolution d’un cancer sont : le sexe féminin, un niveau d’éducation élevé, le fait d’avoir un emploi à temps plein, le fait de vivre seul chez soi, un état général médiocre, des douleurs, un syndrome dépressif, la présence de métastases et une localisation tumorale ovarienne ou pulmonaire (4, 5). PHYSIOPATHOLOGIE La physiopathologie de la fatigue reste pour l’instant mal comprise. Les processus décrits ici sont le résultat d’observations ou d’expériences diverses et ne sont qu’hypothétiques. Schématiquement, deux principaux mécanismes sont suspectés : l’un en rapport avec la prolifération tumorale et l’autre lié à des perturbations du système nerveux central. La multiplication tumorale peut engendrer de la fatigue soit par infiltration locale, soit par atteinte générale. Le cancer du poumon, par exemple, peut engendrer une fatigue par infiltration locale (diminution de l’hématose, diminution de la saturation en oxygène du sang, souffrance tissulaire pouvant aller jusqu’à l’insuffisance respiratoire ou cardiaque) ; il en va de même d’autres tumeurs infiltrant les reins, le foie, le cerveau ou certaines glandes endocrines (surrénales, pancréas...), qui entraînent des désordres métaboliques, hormonaux ou du système nerveux central (6). Dans le cas des cancers à des stades avancés (parfois avec syndrome paranéoplasique), la sécrétion de substances dites “asthénines” pourrait être responsable de modifications morphologiques et physiologiques du tissu musculaire. En effet, les anomalies électrophysiologiques parfois rencontrées sont indépendantes de la malnutrition et de la fonte musculaire (7). Néanmoins, la sécrétion paranéoplasique des asthénines n’est pas certaine : elles pourraient aussi être sécrétées par le système immunitaire. Celui-ci est aussi mis en cause en raison de la sécrétion de cytokines (interféron, interleukine, TNFα), qui susciterait de la fatigue par diminution du taux plasmatique de néoptérine, précurseur de la sérotonine. En outre, des mécanismes centraux sont incriminés. En effet, on a constaté que le traitement des nausées et des vomissements par les antagonistes de la 5HT3 à la sérotonine (ondansétron, granisétron) agissait également sur la fatigue (8). En effet, la fatigue, les nausées et les vomissements semblent être initiés par les mêmes voies afférentes, dont le blocage permet donc de contrôler les uns et les autres. De plus, sur des modèles animaux, il a été montré que la léthargie, le sommeil ou l’anémie peuvent être causés par la greffe de tumeurs malignes ou l’injection de substances cytotoxiques. L’origine de ces anomalies se situerait dans l’hypothalamus. Le mécanisme endogène serait une stimulation du nerf vague par 5HT3, TNFα ou interleukine-1-β. Celle-ci stimulerait l’hypothalamus qui ferait diminuer le tonus musculaire par inhibition au niveau de la moelle épinière, aboutissant à de la fatigue. Ce mécanisme est illustré par la figure 1 (9).
Figure 1. Mécanismes physiopathologiques centraux supposés de la fatigue.
ETIOLOGIE La physiopathologie du syndrome de fatigue est mal connue. Il existe de nombreux facteurs prédisposant à la fatigue chez les patients atteints de cancer, qu’il convient de rechercher systématiquement car certains sont curables. Des anomalies somatiques peuvent engendrer une fatigue : une anémie, présente chez plus de 50 % des patients atteints de cancer, secondaire à une hémorragie, une hémolyse, une carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12, ou due à une réduction de la synthèse d’érythropoïétine α (EPO) en relation avec une insuffisance rénale, à un envahissement médullaire, ou à une inflammation chronique. D’autres facteurs, comme des troubles métaboliques ou ioniques (magnésium, calcium, potassium, phosphore), une insuffisance organique (thyroïdienne, cardiaque ou un diabète), une malnutrition entraînant des carences vitaminiques ou protéiques, des infections (viroses : CMV, VIH, EBV, hépatites ou septicémies) favorisées par les mucites, la présence d’un cathéter, la neutropénie, sont parfois mis en évidence. De plus, comme il a été dit plus haut, les syndromes paranéoplasiques peuvent aussi être responsables de fatigue. La progression tumorale peut également générer de la fatigue. De plus, des facteurs iatrogènes liés au traitement ou au cancer sont parfois incriminés : l’accumulation de métabolites toxiques résultant de la lyse cellulaire accélérée par la chimiothérapie ou la radiothérapie, l’abus d’antalgiques ou d’anxiolytiques, l’immobilisation mais aussi la chimiothérapie. Il semble que le type de produit et le mode d’administration puissent jouer un rôle. Par exemple, le 5-FU en perfusion continue ou une polychimiothérapie de type FEC sont davantage responsables de fatigue que le 5 fluorouracil en association avec le cisplatine (10). La chirurgie, parce qu’elle est responsable d’immobilisation, de stress, d’anxiété, mais aussi par les remaniements tissulaires qu’elle engendre, est aussi facteur de fatigue. Il en va de même de la radiothérapie ; le site irradié joue un rôle important dans la prévalence de la fatigue : l’irradiation abdominale semble la plus éprouvante, suivie des irradiations thoracique et ORL. Par contre, la radiothérapie au niveau des membres ne semble pas créer de fatigue. Enfin, les biothérapies, et notamment l’immunothérapie (flu-like syndrome [syndrome pseudo-grippal] sous interféron : fièvre, myalgies, asthénie) peuvent déclencher de la fatigue. Par ailleurs, des problèmes d’ordre psychologique sont susceptibles d’être responsables de fatigue. Citons l’anxiété, la dépression et les troubles du sommeil (l’insomnie liée aux douleurs ou à l’anxiété engendre une fatigue, qui entretient ces troubles, créant un cercle vicieux). EVALUATION La fatigue est un phénomène subjectif qui ne peut être mesuré que de façon indirecte. Face à un patient qui se dit fatigué, une évaluation des conséquences de la fatigue dans la vie quotidienne doit être entreprise par le soignant. Les éléments à prendre en compte incluront : la sévérité, l’évolution dans le temps (début, durée et évolution quotidiens), les facteurs aggravants ou calmants, le stress associé, l’impact. Le manque d’énergie, la faiblesse musculaire, la somnolence, la dépression ou la diminution des facultés cognitives seront recherchés. Une évaluation des causes potentielles, de la comorbidité et, plus globalement, de la qualité de vie, sera entreprise. La fatigue peut aussi être mesurée directement par le malade (autoquestionnaire) au moyen d’échelles comme l’échelle de cotation verbale (de “pas du tout” à “énormément”), l’échelle visuelle analogique, ou l’échelle numérique (de 0 à 4). Ces moyens sont considérés comme simples, rapides, reproductibles et fiables. Dans le cadre d’évaluations plus poussées de la fatigue ou de la qualité de vie, des questionnaires plus spécifiques ont été élaborés. Les principaux sont le FAQ (Fatigue assessment questionnaire) ou le MFI (Multidimensional fatigue inventory) ou le PFS (Piper fatigue scale). Il existe des questionnaires plus généraux d’évaluation de la qualité de vie comportant des items sur la fatigue. Citons l’EORTC QLQ-C30, le Core quality of life scale, ou le FACT-G (Functionnal assessment of cancer therapy scale). Le choix d’une échelle plutôt qu’une autre dépend du type de l’étude. TRAITEMENT Un diagnostic étiologique sera avant tout entrepris, à la recherche d’une cause organique, psychique ou mixte. Toute cause organique décelée sera traitée : renforcement du traitement antalgique, correction des troubles métaboliques, modification des médicaments en cas de fatigue iatrogène, apports nutritionnels adaptés, prescrits par un nutritionniste en cas de malnutrition. La prise en charge de l’anémie mérite une attention particulière. Une approche classique est la transfusion de culots globulaires si le taux d’hémoglobine plasmatique est inférieur à 8 g/dl, sauf en cas de pathologie cardiaque ou pulmonaire sous-jacente (taux d’hémoglobine plasmatique inférieur à 9 g/dl). Le traitement par injection sous-cutanée d’EPO semble être prometteur : l’EPO améliore les indices de qualité de vie de façon reproductible, indépendamment de la réponse tumorale, et elle diminue le nombre de transfusions nécessaires. Elle n’engendre pas d’effets secondaires (11). En pratique, l’EPO doit être débutée quand le taux d’hémoglobine plasmatique est inférieur à 10 g/dl. L’hémoglobinémie cible doit se situer entre 11,5 à 12 g/dl. Le délai de réponse est de cinq semaines. Il est conseillé de commencer le traitement à la posologie de 150 UI/kg 3 fois par semaine, et d’augmenter jusqu’à 300 UI/kg en fonction de l’hémoglobinémie. Avec ce protocole, on observe une remontée de l’hémoglobinémie dans 60 % des cas, une faible érythropoïétinémie avant traitement étant un facteur de bon pronostic de réponse (12). Cependant, les indications et la durée optimale de prescription d’EPO restent encore à préciser. Si une origine psychologique est suspectée, on s’aidera si possible de l’avis d’un psychologue ou d’un psychiatre, afin de juger du bien-fondé d’un traitement médicamenteux hypnotique, anxiolytique, voire antidépresseur. Si aucune cause n’est trouvée, un traitement symptomatique peut être mis en œuvre. Des mesures non médicamenteuses peuvent apporter une amélioration : exercices physiques progressifs adaptés à chaque malade, modifications des habitudes de repos et d’activité, thérapeutiques cognitives (réduction du stress, méthodes de relaxation), hygiène du sommeil (heures d’endormissement et de réveil fixes, “rituels du sommeil”). Des traitements médicamenteux ont été proposés : psychostimulants (méthylphénidate ou dextroamphétamine), corticostéroïdes à faible dose (dexaméthasone et prednisone), inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et amantadine. Aucun de ces traitements n’a, pour l’instant, été évalué dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, et leur activité n’est pas confirmée. CONCLUSION La fatigue se trouve un peu dans la situation de la douleur au début des années 80 : symptôme fréquent retentissant de façon importante sur la qualité de vie, de physiopathologie obscure, d’étiologie variée, avec un arsenal thérapeutique limité et mal codifié. L’intérêt qu’elle suscite chez les cancérologues semble augmenter ces dernières années. Une recherche réalisée dans la base de données Medline avec les mots “fatigue et cancer” retrouve 248 références, alors qu’il n’en existait que 72 dix ans plus tôt. Les études publiées sont surtout descriptives, présentant la fatigue liée au cancer, mais aussi celle en cours de traitement ou quelque temps après. De nouveaux instruments de mesure de la fatigue intégrant ses composantes multifactorielles se développent. La connaissance des mécanismes physiopathologiques de la fatigue reste très limitée. Les publications qui étudient les traitements de la fatigue restent rares. Il y a donc un besoin urgent de programme de recherche dans tous ces domaines. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Progress toward guidelines for the management of fatigue. Oncology 1998 ; 12 (11A) : 369-77. 2. Portenoy R, Itri L. 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centre(s) d’intérêt
Oncologie générale