DESTINY-Lung01 : trastuzumab-déruxtécan pour les CBNPC avec mutation d’HER2

Les mutations d’HER2 comprenant majoritairement des insertions de l’exon 20, et plus rarement des mutations du domaine extracellulaire, sont présentes dans environ 2 % des CBNPC. Actuellement, le standard de traitement chez ces patients reste la chimiothérapie avec une efficacité modeste des inhibiteurs de tyrosine kinase pan-HER (afatinib…) ou encore du trastuzumab seul ou du TDM-1. Le trastuzumab-déruxtécan (T-DXd) est un anticorps conjugué qui associe le trastuzumab (anticorps anti-HER2) avec le déruxtécan, un inhibiteur de topo-isomérase de type I avec un ratio de 8 molécules de déruxtécan par anticorps. Les données préliminaires sur les 42 premiers patients inclus présentés à l’ASCO^® l’an dernier étaient très encourageantes. Cet article du New England Journal of Medicine [1] rapporte les résultats de l’ensemble de la cohorte incluant les patients de la cohorte d’extension.

L’étude DESTINY-Lung01 était une étude de phase II, internationale, évaluant le T-DXd à la dose de 6,4 mg/kg toutes les 3 semaines chez les patients porteurs d’un CBNPC avec anomalie d’HER2 dans 2 cohortes : la cohorte 1 s’intéressant aux surexpressions d’HER2 et la cohorte 2 chez les patients mutés HER2. Les patients devaient être PS0 ou 1, progressifs sous traitement sans limite de ligne, mais ne devaient pas avoir reçu d’anticorps anti-HER2 (les TKI anti-HER2 étaient autorisés). Le statut HER2 était définit en local. Les métastases cérébrales asymptomatiques traitées ou non pouvaient être incluses. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective évalué selon un comité de relecture indépendant. Les résultats présentés ici sont ceux de la cohorte 2 (mutations d’HER2) (figure).

Au total 91 patients ont été inclus. Ils avaient en moyenne reçu 2 lignes de traitement dont un sel de platine pour la quasi-totalité d’entre eux, une immunothérapie pour près de deux tiers et un ITK anti-HER2 dans 14 % des cas. Un tiers des patients étaient porteurs de métastases cérébrales à l’inclusion.

Le taux de réponse objective était de 55 % avec un taux de contrôle de 92 %. Les réponses étaient observées indépendamment du sous-type de mutation HER2, de l’IHC ou de l’amplification d’HER2. Les patients préalablement traités par ITK répondaient au T-DXd. La survie sans progression était de 8,2 mois avec une survie globale de 17,8 mois. L’efficacité du T-DXd même en absence d’expression d’HER2 à la surface des cellules est encore floue mais il a été montré qu’en cas de mutations d’HER2, l’internalisation du récepteur et du T-DXd était augmenté. 

Le profil de toxicité était celui déjà rapporté, avec un profil similaire à la chimiothérapie en lien avec le déruxtécan : nausées (73 %), alopécie grade 1 (46 %), fatigue (53 %), cytopénies (35 et 33 % de neutropénie et anémie, respectivement). Les effets secondaires grade 3 étaient principalement les cytopénies, les nausées (9 %) et la fatigue (7 %). Un focus tout particulier doit être porté aux pneumopathies interstitielles diffuses rapportées chez un quart des patients, majoritairement grade 1-2 pour 75 % d’entre eux, avec tout de même 2 décès toxiques. Les 2 patients avaient de l’immunothérapie au cours de la ligne de traitement antérieure et une résection à type de lobectomie ou bilobectomie. Le délai moyen de survenue était de 141 jours. Malgré tout, de façon plus générale, la question de la corrélation avec l’immunothérapie antérieure reste en suspens.

Il s’agit des meilleurs résultats obtenus jusque-là chez les patients mutés HER2. Une vigilance toute particulière doit être accordée à la toxicité pulmonaire et des études sont actuellement en cours pour évaluer la dose de 5,6 mg/kg à la fois en termes de tolérance et de toxicité. Des études dès la 1^re ligne vont également être conduites.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• Le trastuzumab-déruxtécan est un futur standard de traitement pour les patients porteurs d’un CBNPC muté HER2. À noter qu’il n’y a pas encore d’accès en France hors essai.
• Les toxicités pulmonaires doivent être recherchées avec attention et traitées selon un algorithme bien définit par le laboratoire