Données à 4 ans et du rechallenge concernant l’association durvalumab/trémélimumab dans le mésothéliome malin

Le mésothéliome malin est un cancer agressif et létal, dont le principal facteur de risque est l’exposition à l’amiante. Le traitement standard actuel, en première ligne, repose sur une chimiothérapie à base de sels de platine en association avec du pémétrexed avec ou sans bévacizumab. Bien que tout récemment l’étude CheckMate-743 ait modifié nos pratiques avec la combothérapie nivolumab + ipilimumab, l’étude de phase II NIBIT-MESO-1 [1] était une des premières études à montrer des signaux encourageants d’efficacité d’une combinaison d’inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI) avec durvalumab + trémélimumab. Elle rapportait 28 % de réponse objective et 65 % de contrôle de la maladie avec une survie globale médiane de 16,6 mois. Malgré ces résultats intéressants, des résistances primaires ou secondaires aux ICI émergent. De plus, il existe très peu de données concernant le rechallenge des ICI chez des patients ayant progressé. L’objectif de cette étude était de dévoiler les données à 4 ans de l’association durvalumab + trémélimumab ainsi que les données de rechallenge chez les patients ayant une progression après avoir eu au moins un contrôle de leur maladie.

Dans cette étude ouverte de phase II, monobras, étaient inclus des patients de plus de 18 ans, qui avaient un mésothéliome pleural ou péritonéal malin non résécable, qui avaient refusé ou progressé après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine et pémétrexed ainsi qu’un PS ≤ 1. Le traitement reposait sur du trémélimumab (1 mg/kg/4 sem., 4 injections) avec durvalumab (20 mg/kg/4 sem., 4 injections) suivi d’une maintenance par durvalumab (20 mg/kg/4 sem, 9 injections maximum).

Pour le versant rechallenge, les patients étaient éligibles lors de la progression s’ils avaient eu un schéma complet des 4 injections de l’association d’ICI et obtenu un contrôle de la maladie (réponse complète, réponse partielle, stabilité). Le traitement était identique à celui initial (4 injections de l’association et 9 injections de maintenance par durvalumab).

Le critère de jugement principal était la réponse objective.

Dans la cohorte générale de 40 patients, le taux de survie à 4 ans était de 15 % (6/40) et la survie globale était de 16,5 mois. Sur les 40 patients, 17 étaient éligibles pour le rechallenge, dont 94 % étaient des mésothéliomes pleural malin, 53 % (9/17) avaient eu une réponse partielle lors du premier traitement par ICI. Les raisons de la non-éligibilité des autres patients est résumé dans la figure 1.

Concernant le rechallenge, 8 patients ont bénéficié des 4 injections de l’association et 7 ont poursuivi la maintenance. Aucune réponse objective n’a été observée, néanmoins 41 % avaient un contrôle de la maladie. Parmi les 9 patients ayant eu une réponse partielle initialement (53 %), 6 ont eu une stabilité et 3 une progression comme meilleure réponse lors du rechallenge. En revanche, sur les 8 patients ayant eu une stabilité initialement (47 %), seulement 1 patient a eu une stabilité lors du rechallenge. Avec un suivi médian de 24 mois à partir du début du rechallenge, la médiane de survie sans progression et globale était de 3,5 mois et 12,5 mois, respectivement. Le taux de survie à 1 an et 2 ans étaient de 52,9 % et 23,5 %, respectivement. Ils ont montré une différence significative lors de la comparaison de la survie globale des patients avec rechallenge (25,6 mois) versus ceux n’ayant pas eu de rechallenge d’ICI mais qui ont reçu à la place de la chimiothérapie (11 mois ; p = 0,009). 

De plus, dans leur analyse post-hoc, il n’y avait pas de différence de réponse selon le profil d’expression de PD-L1, mais il existait une tendance en faveur d’un TMB > 8,3 mutations par Mb que ce soit dans la cohorte globale ou en se focalisant sur les 17 patients du rechallenge.

Ce que cet article apporte à ma pratique clinique :

• Le rechallenge peut être une option en 3^e ligne chez des patients ayant eu une réponse partielle sous inhibiteurs des points de contrôle immunitaire.
• Cette question se posera plus fréquemment depuis que les ICI sont autorisés en première ligne dans les mésothéliome pleural malin.
• Il n’existe pas encore de biomarqueur solide pour prédire qui bénéficiera du traitement.