Étude de phase II ZENITH : résultats du poziotinib dans les CBNPC HER2 mutés prétraités

Les mutations d’HER2 représentent environ 2 % des CBNPC. Le poziotinib est un ITK irréversible ciblant les mutations de l’exon 20 d’EGFR et d’HER2. Cette étude [1] était une phase II multicohorte évaluant l’efficacité et la tolérance du poziotinib et les résultats rapportés ici sont ceux de la cohorte de patients mutés HER2 traités en 1^re ligne.

Pour être inclus, les patients devaient être porteurs d’un CBNPC avancé, muté HER2 selon un test validé sur tissu ou plasma. L’état général devait être conservé avec un PS à 0 ou 1, les métastases cérébrales étaient acceptées si asymptomatiques et traitées. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective.

Au total, 30 patients ont été inclus, majoritairement des femmes (73 %), non fumeurs (83 %) avec comme histologie des adénocarcinomes exclusivement. 28 patients sur 30 étaient prétraités avec une médiane de 2 lignes de traitements antérieurs, dont 30 % de patients ayant déjà reçu un traitement anti-HER2 (afatinib, trastuzumab, pertuzumab, tarloxitinib). Plus de trois quarts des patients étaient porteurs de la mutation YVMA. Le poziotinib a été administré à la dose de 16 mg par jour en une prise.

Le taux de réponse objective était de 27 % avec un taux de contrôle de 73 % (figure) et une médiane de survie sans progression de 5,5 mois. Des réponses étaient observées quel que soit le sous-type de mutation HER2.

Dans cette cohorte, la médiane d’exposition au poziotinib était de 6 mois avec un profil de tolérance attendu avec essentiellement des effets secondaires cutanés (rash : 83 %, paronychies : 70 % et aphtes : 67 %) et digestifs à type de diarrhée : 80 % tous grades confondus. Les toxicités grade 3 étaient fréquentes avec 47 % de rash, 20 % de diarrhées et 20 % de paronychies, conduisant à des réductions de doses pour 73 % des patients et des arrêts pour 3 % d’entre eux. Une pneumopathie potentiellement reliée a été rapportée comme fatale.

Ainsi, le poziotinib est un ITK avec une activité anti-HER2 comme le démontre à la fois cette étude et l’étude ZENITH20 chez les patients naïfs de traitement. Le profil de toxicité, typique des anti-EGFR irréversibles, reste tout de même responsable d’un grand nombre de réduction de dose et un schéma à la dose de 8 mg 2 fois par jour est en cours d’évaluation afin d’en améliorer la tolérance.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• Le poziotinib est une nouvelle option pour des patients mutés HER2 sans option ciblée pour le moment
• Le management des toxicités reste l’enjeu principal 
• La question de la place du poziotinib par rapport au trastuzumab-deruxtecan n’est pas encore établie mais les mécanismes d’action étant différent, on peut imaginer une utilisation séquentielle des deux molécules