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Dénosumab dans les cancers du sein avec métastases osseuses : vers un changement de pratique ?


Si l’intérêt de l’inhibiteur du RANK ligand, le dénosumab, n’est plus à démontrer sur la prévention des événements osseux, la qualité de vie et la gestion de la douleur des patientes traitées pour un cancer du sein métastatique osseux, des questions subsistent sur leur rythme optimal d’administration.

Pour rappel, l’ABC5 et l’ESMO recommandent de privilégier l’utilisation du dénosumab, aux bisphosphonates, dès le diagnostic de la maladie métastatique osseuse. L’utilisation des bisphosphonates tous les 12 semaines est autorisée au vu des études ZOOM et OPTIMIZE2. Les administrations de dénosumab sont toujours recommandées toutes les 4 semaines (1, 2).

Cependant, ces recommandations sont antérieures à la récente publication des résultats de l’essai REACT, dont nous avions déjà eu un aperçu des résultats à l’ESMO Breast 2019. 

L’essai randomisé de M. Clemons et al. (3), évalue la non-infériorité d’un schéma d’administration toutes les 12 semaines versus 4 semaines, pendant 1 an, d’agents antirésorptifs osseux [ARO] (bisphosphonates et dénosumab) chez des patients avec cancer du sein ou de la prostate métastatique osseux.

Les femmes avec un cancer du sein étaient éligibles si elles étaient naïves d’ARO ou si elles étaient déjà traitées par dénosumab, zolédronate ou pamidronate. L’objectif principal de cette étude (contrairement aux études de schéma d’administration de l’acide zolédronique) ne portait pas sur les événements osseux mais sur la qualité de vie (QLQ-C30 physical subdomain). Les événements osseux symptomatiques ainsi que la douleur étaient des objectifs secondaires.

Sur les 263 patients inclus, 160 patientes présentaient un cancer du sein. Seulement 37,5 % de ces patientes étaient traitées par dénosumab (soit 60 patientes), les autres patientes étant traitées par biphosphonates.

La moyenne du score de qualité de vie (QLQ-C30 physical subdomain), dans le bras 12 semaines n’est pas considérée comme inférieure à celle du bras 4 semaines (différence estimée : −1,0 [−8,1 ;6,0] ; p = 0,69). Dans les sous-groupes : cancer du sein et dénosumab, les résultats sont identiques.

En ce qui concerne les événements osseux symptomatiques, l’évaluation (à 48 semaines de traitements) retrouve une incidence cumulée de 7,6 % (IC95 : 4,3-10,9) pour le bras 4 semaines versus 16,6 % (IC95 : 12-21,2) pour le bras 12 semaines (figure). Cette différence numérique n’est cependant pas statistiquement significative, que l’évaluation se fasse sur l’ensemble de la cohorte ou sur le sous-groupe de patientes avec un cancer du sein.

PLATEFORME EOS-2021-RDP Le Du ER

En se basant sur ces résultats, les auteurs concluent à une utilisation potentielle des ARO et notamment du dénosumab toutes les 12 semaines. 

Si ce nouveau schéma d’administration parait être une option de traitement, plusieurs éléments doivent nous faire nuancer quelque peu ces propos. L’objectif principal de qualité de vie peut s’entendre dans ce contexte, cependant, l’objectif numéro 1 du traitement est tout de même de limiter les événements osseux. Cette étude, contrairement aux études ayant évalué la désescalade du zolédronate (ZOOM et OPTIMIZE2), en fait un objectif secondaire, dont l’analyse est tout de même limitée par la puissance de l’étude et le très faible recul (48 semaines). 

Ce que cet article apporte à ma pratique

  • Essai de non-infériorité positif sur la qualité de vie d’un schéma allégé d’agents antiresorptifs osseux (dénosumab et bisphosphonates) toutes les 12 semaines.
  • Point de vigilance sur les événements osseux, à plus long terme (actualisation prévue après 2 ans de traitement, finalement autorisé par un amendement au protocole).

À retenir

  • L’administration du dénosumab toutes les 12 semaines pourrait apparaitre dans les prochaines conférences de consensus, avec probablement quelques nuances sur la population éligible à cette désescalade, en l’absence de recul suffisant.
  • Intérêt de l’essai de phase III REDUSE (en cours, date de fin : 2022) randomisant dénosumab 4 ou 12 semaines et dont l’objectif principal est le temps à premier événement osseux, pour répondre de manière plus définitive à cette question du schéma d’administration (4).

Références

1. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, Curigliano G, Aapro MS, André F, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;31(12):1623-49.

2. Coleman R et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2020;31:1650-63.

3. Clemons M et al. A randomised trial of 4- versus 12-weekly administration of bone-targeted agents in patients with bone metastases from breast or castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer Oxf Engl 2021;142: 132-40.

4. Templeton AJ et al. Prevention of symptomatic skeletal events with denosumab administered every 4 weeks versus every 12 weeks: A noninferiority phase III trial (SAKK 96/12, REDUSE). J Clin Oncol. 2014;32: TPS5095–TPS5095.


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