L’essai anglais POETIC (Peri-Operative Endocrine Therapy – Individualising Care) mené par M. Dowsett et I. Smith s’est intéressé aux patientes ménopausées présentant une tumeur luminale (quel que soit HER2) de stade localisé (1).

L’essai repose sur 2 hypothèses : (1) un traitement de 14 jours d’hormonothérapie néoadjuvante peut améliorer le pronostic des patientes et (2) un sous-groupe de patientes de bon pronostic peut être identifié suite à cette courte hormonothérapie et pourrait ne pas relever d’une chimiothérapie adjuvante. Cette deuxième hypothèse est justifiée par un essai de faible puissance retrouvant une valeur prédictive supérieure du Ki67, mesurée après 2 semaines d’hormonothérapie néoadjuvante, versus le Ki67 de baseline (2).

Il s’agit d’un essai de phase III multicentrique (130 centres anglais) ayant inclus 4 486 patientes ménopausées présentant une tumeur mammaire localisée avec récepteurs hormonaux positifs (quel que soit le statut HER2). Toute tumeur palpable pouvait être incluse, quelle que soit sa taille. Si la lésion n’était pas palpable, la taille tumorale minimale radiologique requise était de 15 mm. Les patientes devaient être naïves de tout traitement. La randomisation était 2:1 en faveur du bras inhibiteur de l’aromatase pendant 14 jours en préopératoire. Le bras contrôle ne comprenait pas d’hormonothérapie préopératoire.

Le critère de jugement principal était la survie sans rechute. Le Ki67 a été évalué en tant que facteur prédictif avec une valeur dite de baseline sur biopsie prétraitement (Ki67_b) et une valeur obtenue sur la pièce opératoire après 14 jours d’antiaromatases (Ki67_2w). La détermination du Ki67 était logiquement centralisée. Dans le bras hormonothérapie préopératoire, 4 groupes de patientes ont été réalisés en fonction du taux de Ki67 : faible-faible (Ki67_b et Ki67_2w < 10 %), élevé-faible (Ki67_b ≥ 10 %, Ki67_2w < 10 %), élevé-élevé (Ki67_b et Ki67_2w ≥ 10 %) et faible-élevé (Ki67_b < 10 %, Ki67_2w ≥ 10 %).

Plus de 4 000 patientes ont donc été inclues avec un âge médian de 67 ans. Environ 10 % des patientes étaient HER2 positives et une majorité avait une tumeur de grade 2 et une tumeur de taille < 2 cm. 26 % et 31 % des patientes ont reçu une chimiothérapie adjuvante dans les groupes hormonothérapie préopératoire et contrôle respectivement.

Avec environ 63 mois de suivi, il n’est pas retrouvé de différence sur la survie sans rechute ou sur tout autre critère de survie entre les 2 groupes de traitement.

Des données de Ki67 de baseline et opératoire étaient disponible pour 85 % des patientes du groupe expérimental et 45 % du groupe contrôle. Alors que le Ki67_b était similaire entre les 2 groupes, le Ki67_2w était plus faible dans le groupe hormonothérapie préopératoire.

En ne prenant en compte que les patientes HER2 négatives, les patientes dont le Ki67 restait élevé après hormonothérapie courte (groupe élevé-élevé, Ki67_b et Ki67_2w ≥ 10 %) présentaient significativement plus de rechutes que celles dont le Ki67_2w présentait une baisse en dessous de 10 % (groupe élevé-faible (Ki67_b ≥ 10 %, Ki67_2w < 10 %) (HR 2,10 ; 1,48-2,98 ; p < 0,0001)).

Ce risque de rechute à 5 ans était de 4,3 % pour le groupe faible-faible, 8,4 % pour le groupe élevé-faible et 21,5 % pour le groupe élevé-élevé.

Ce que cet article apporte à ma pratique : 

• La première hypothèse de l’essai n’est pas validée ; il n’y a pas de bénéfice en termes de pronostic à réaliser 2 semaines d’hormonothérapie néoadjuvante.
• L’intérêt de l’hormonothérapie courte néoadjuvante se concentre donc sur la deuxième hypothèse. Celle-ci était de tester la valeur prédictive d’une baisse de Ki67 après 14 jours d’hormonothérapie première. L’essai conclut que cette démarche est peu invasive, ne pénalise pas les patientes dans leur pronostic et est simple à réaliser en pratique.
• Au vu de leur excellent pronostic, les patientes avec un Ki67 < 10 % sur biopsie initiale ne présentent a priori que peu d’intérêt à redéfinir un Ki67 après 14 jours d’hormonothérapie.
• L’intérêt réside dans le groupe de patientes avec un Ki67 de baseline élevé. En effet, les patientes qui vont présenter une baisse du Ki67 après 2 semaines d’hormonothérapie (73 % du groupe) ont un bien meilleur pronostic à 5 ans, avec 8,4 % de rechutes contre 21,5 % si le Ki67 ne baisse pas en dessous de 10 % (après 14 jours d’hormonothérapie). Cette étude n’a pas été effectuée pour permettre de conclure à l’intérêt de réaliser uniquement une chimiothérapie dans le groupe ne baissant pas son Ki67_2W, mais elle apporte des données exploratoires rassurantes chez des patientes qui n’ont pas reçu de chimiothérapie après baisse du Ki67.

À retenir

Cette étude montre un intérêt à réaliser 14 jours d’hormonothérapie néoadjuvante chez les patientes présentant un Ki67 de baseline ≥ 10 %. Une régression du Ki67 < 10 % lors de la chirurgie est un facteur de bon pronostic par rapport à un Ki67 qui ne passe pas en dessous de 10 %. Cet essai soulève la question de la prise en compte du Ki67 avant et après 2 semaines d’hormonothérapie comme facteurs clinicopathologiques supplémentaires permettant de définir l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante.