Et si le sous-type intrinsèque pouvait prédire l’efficacité des anti-CDK4/6 ?
Et si le sous-type intrinsèque pouvait prédire l’efficacité des anti-CDK4/6 ? Cette question a été soulevée par A. Prat et al. au SABCS 2020 (1) en présentant l’analyse poolée exploratoire rétrospective de MONALEESA-2 (2), MONALEESA-3 (3) et MONALESA-7 (4), s’intéressant à la réponse au ribociclib, un inhibiteur CDK4/6, en association à une hormonothérapie versus placebo en association à une hormonothérapie en fonction du sous-type tumoral intrinsèque. Le sous-type tumoral intrinsèque était défini sur 1 160 prélèvements tumoraux par la Prediction Analysis of Microarray 50 (PAM50) élargie par le panel nCounterGX 800 gènes.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global ont été évalués par un modèle de Cox multivarié avec ajustement sur les facteurs pronostiques connus, tels que l'âge, la chimiothérapie antérieure, l’hormonothérapie antérieure, le performans status-ECOG, le grade histologique, le nombre de sites métastatiques et la présence d’une maladie de novo ou non.
La majorité des patientes avaient un PS 0 (66,9 %), la présence de métastases hépatiques ou pulmonaires (53,7 %), et n’étaient pas métastastatique de novo (68,3 %). Concernant les sous-types tumoraux intrinsèques, les luminaux A représentaient 47 % des échantillons, les luminaux B 24 %, les normal-like 14 %, les HER2 enrichis 13 % et les basal-like 3 %. De plus, 72 % des prélèvements étaient issus de tumeurs primitives et 28 % de biopsies de métastases avec une tendance à plus de tumeurs luminales B et HER2-enrichies dans les biopsies métastatiques.
Pour les patientes présentant un sous-type luminal A, la SSP médiane était de 29,6 mois (IC95 : 23,0-non disponible) avec ribociclib versus 19,5 mois (IC95 : 15,6-24,8) pour le groupe placebo (HR = 0,63 ; p < 0,001). Dans le sous-type luminal B, la SSP médiane était de 22,2 mois (IC95 : 18,8-NA) versus 12,9 mois (IC95 : 10,8-14,8) (HR = 0,52 ; p < 0,001). Dans le sous-type HER2 enrichi, la SSP médiane était de 16,4 mois (IC95 : 12,7-24,6) versus 5,5 mois (IC95 : 3,1-9,2) (HR = 0,39 ; p < 0,001). Le sous-type intrinsèque HER2 enrichi a montré le plus grand bénéfice à l’adjonction de ribociclib mais avec une SSP plus basse qu’attendue dans le bras placebo. Quoi qu’il en soit, tous les sous-types intrinsèques sauf le sous-type basal, semblent tirer bénéfice de l’adjonction du ribociclib à l’hormonothérapie en termes de SSP, à la hauteur de leur pronostic. Ces différences restaient statistiquement significatives après ajustement sur les facteurs pronostiques sus-cités. Toutefois, pour les patientes présentant un sous-type intrinsèque basal-like, pas de bénéfice statistiquement significatif retrouvé, avec une SSP médiane de 3,7 mois (IC95 : 1,9-13,0) versus 3,6 mois (IC95 : 1,9-NA) (HR = 1,15 ; p = 0,7672) sous ribociclib et placebo, respectivement.
Les taux de réponse étaient significativement plus élevés avec le ribociclib par rapport au placebo dans les sous-types luminal B (51,9 % vs 29,8 % ; p = 0,0002) et HER2 enrichi (40 % vs 9,6 % ; p < 0,0001) mais non statistiquement significatives dans les sous-types intrinsèques luminaux A (39,4 % vs 35,15 % ; p = 0,3) et basal-like (25 % vs 28,6 % ; p = 1,0). Pour finir, en utilisant le groupe luminal A comme comparateur, tous les autres sous-types ont montré un risque plus élevé de progression de la tumeur, et plus particulièrement les sous-types intrinsèques basal-like (p < 0,0001) et HER2-enrichi (p < 0,0001).
En l’état, cette étude ne permet pas de modifier nos pratiques courantes, surtout au vu du faible effectif du groupe basal-like (30 patientes). Elle a cependant le mérite de soulever plusieurs questions. Tout d’abord, quelles sont les caractéristiques histologiques et cliniques des patientes présentes dans le groupe de sous-type intrinsèque basal-like ? Expression faible des récepteurs hormonaux ? Ki67 élevé ? taille tumorale ? âge ? Comutations de résistance connues ? Pour finir, quelle serait alors le meilleur traitement à proposer pour ces patientes basal-like ? Chimiothérapie d’emblée ? Association iCDK4/6-hormonothérapie-thérapie ciblée ? Immunothérapie ? Cet effet est-il similaire pour l’ensemble des anti-CDK4/6 ou spécifique du ribociclib ?
D’autres études seront nécessaires, ainsi qu’une validation en prospectif avant de faire de la PAM50 un outil théranostique dans le choix des anti-CDK4/6.
Références
1. Prat A et al. Correlative biomarker analysis of intrinsic subtypes and efficacy across the MONALEESA Phase III studies. SABCS 2020; abstr. GS1-04.
2. Hortobagyi GN et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375(18):1738-48.
3. Slamon DJ et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018;36(24):2465-72.
4. Tripathy D et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-15.
