• Avec le soutien institutionnel de
    LILLY
  • Avec le soutien institutionnel de
    Gilead

Vers une extension de l’utilisation de l’olaparib dans les cancers du sein : des données fortes en cas de mutation BRCA somatique ou PALB2 constitutionnel


À ce jour, 2 inhibiteurs de PARP sont autorisés en situation de cancer du sein avancé chez des patientes porteuses au niveau constitutionnel de mutation des gènes BRCA 1 ou BRCA 2, l’olaprib et la talazoparib (1, 2). Ces 2 molécules ont montré un bénéfice en survie sans progression par rapport à une chimiothérapie standard (sans sels de platine) dans le cadre de tumeur triple-négatives ou récepteurs hormonaux positifs (HER2 négatives). Le bénéfice est également rapporté en termes de taux de réponse objective et de qualité de vie.

La présence d’une mutation des gènes BRCA entraîne une anomalie de la recombinaison homologue qui est un processus complexe faisant intervenir de nombreux autres gènes. La preuve de sensibilité aux inhibiteurs de PARP en cas de mutation d’autres gènes de la recombinaison homologue est toujours attendue à ce jour. Par ailleurs, les données dans le cancer de l’ovaire sur l’efficacité des inhibiteurs de PARP en cas de mutation somatique connue des gènes BRCA sont concordantes avec celles décrites en cas de mutation constitutionnelles. De telles données ne sont pas encore publiées dans le cancer du sein puisque les essais de l’olaparib et du talazoparib n’incluaient que des patientes avec mutation constitutionnelles.

L’objectif de l’essai TBCRC 048 (3) était de combler ce manque en tentant de démontrer un taux de réponse objective d’au moins 20 % avec de l’olaparib donné à 300 mg 2 fois par jour (en continu). L’inclusion était réalisée sur un statut constitutionnel ou somatique muté dans une liste de gènes intervenants dans la recombinaison homologue : ATM, ATR, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK1, CHEK2, CDK12, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCF, MRE11A, NBN, PALB2, RAD50, RAD51C, RAD51D ou WRN. De même, une mutation de BRCA 1 ou 2 au niveau somatique en l’absence de mutation constitutionnelle était également acceptée. À noter que les mutations somatiques pouvaient être détectées sur tissu ou sur ADN tumoral circulant. Les patientes ne devaient pas avoir reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie métastatique (quel que soit le nombre d’hormonothérapie reçues si RH+). Les patientes ne devaient pas être considérées comme réfractaires aux sels de platine en cas de prétraitement (progression sous platine).

L’essai a inclus 55 patientes. 87,5 % des patientes présentaient une mutation de ATM, CHEK2, PALB2, BRCA1 (somatique) ou BRCA2 (somatique). La majorité des patientes présentaient une tumeur RH+/HER2– et seulement 6 % avaient déjà étaient exposées aux sels de platine.

Le taux de réponse objective en cas de mutation constitutionnelle des gènes de la recombinaison homologue (hors BRCA) était de 33 % (IC90 : 19-51). Ces réponses concernaient uniquement des mutations constitutionnelles de PALB2. La présence d’une mutation constitutionnelle de PALB2 induisait un taux de réponse objective de 82 % (IC90 : 53-96), un taux de bénéfice clinique de 100 % (IC90 : 74-100) et une survie sans progression de 13 mois.

Concernant les patientes avec mutation somatique (y compris des gènes BRCA), le taux de réponse objective était de 31 % (IC90 : 15-49). Toutes ces réponses étaient observées en cas de mutation somatique de BRCA 1 ou 2. La présence d’une mutation somatique de BRCA induisait un taux de réponse objective de 50 % (IC90 : 28-72), un taux de bénéfice clinique de 66 % (IC90 : 42-85) et une survie sans progression de 6,3 mois.

Les réponses observées concernaient aussi bien les tumeurs de phénotype luminal ou triple-négatif.


Ce que cet article apporte à ma pratique : 

  • L’olaparib présente un intérêt en cas de mutation somatique des gènes BRCA ou de mutation constitutionnelle de PALB2. Ces réponses sont donc gènes-spécifiques mais ne se limitent pas aux mutations de BRCA constitutionnel.
  • Les taux de réponse en cas de mutation somatique de BRCA sont similaires à ceux obtenu en cas de mutation constitutionnelle validant une recherche somatique à visée théranostique de ces mutations dans le cas du sein.
  • Les mutations constitutionnelles de PALB2 induisent d’excellent taux de réponse sous olaparib nécessitant la réalisation d’une recherche en oncogénétique (à proposer prioritairement en cas de risque familial identifié).
  • Les altérations des gènes impliqués dans la recombinaison homologue les plus fréquemment mutés après BRCA et PALB2 (ATM, CHEK2…) ne semblent pas tirer de bénéfice de l’olaparib. Celles-ci n’induisent au mieux qu’une stabilisation de maladie.


À retenir

Cet essai conclu à un élargissement du champ d’efficacité de l’olaparib, uniquement limité aux mutations de BRCA en constitutionnel actuellement, en démontrant un net bénéfice en cas de mutation BRCA somatique ou de mutation de PALB2 en constitutionnel. Les autres gènes de la recombinaison homologue les plus fréquemment mutés n’ont pas démontré ici de bénéfice à être ciblé par de l’olaparib. Les analyses génétiques constitutionnelle et somatique ont donc un intérêt théranostique pour l’olaparib dans le cancer du sein avancé triple-négatif ou luminal.


Références

1. Litton JK et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2018;379(8):753-63.

2. Robson M et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2017;377(6):523-33.

3. Tung NM et al. TBCRC 048: phase II study of olaparib for metastatic breast cancer and mutations in homologous recombination-related genes. J Clin Oncol 2020 Oct 29;JCO2002151; doi: 10.1200/JCO.20.02151.


Découvrez nos publications