Les réarrangements de RET sont retrouvés dans plusieurs tumeurs solides et représentent environ 1 à 2 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Certains inhibiteurs multikinases tels que le cabozantinib ont une activité anti-RET, avec toutefois une efficacité inférieure à ce que l’on peut attendre d’une thérapie ciblée. Le selpercatinib (aussi connu sous le nom de LOXO-292) est un inhibiteur sélectif de RET développé pour être efficace sur ses différents partenaires de fusion et avec une bonne diffusion cérébrale.

Cet article [1] présente les résultats de l’efficacité et de la tolérance du selpercatinib chez les patients porteurs d’un CBNPC RET+ inclus dans l’étude de phase I-II qui regroupait l’ensemble des patients avec tumeur solide RET+. Pour être inclus, les patients devaient être rérrangés RET sur le testing local par NGS, FISH ou RT-PCR, PS 0 à 2. Les métastases cérébrales étaient autorisées si elles étaient traitées ou cliniquement stables. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de lecture indépendant.

L’étude a permis d’évaluer une cohorte de 105 patients préalablement traités (49 dans l’escalade de dose et 56 dans la phase d’extension à la dose de 160 mg 2 fois par jour) et 39 patients naïfs de traitement. L’âge médian des patients inclus était de 61 ans avec 55 à 60 % de femmes, majoritairement caucasiens et non fumeurs. 

Les 105 patients préalablement traités, avaient en moyenne reçu 3 lignes de traitement dont près de la moitié d’entre eux qui avaient déjà reçu un inhibiteur multikinase. Parmi eux, le taux de réponse objective était de 64 %, indépendamment des lignes de traitements antérieurs (inhibiteurs multikinases notamment) ou du partenaire de fusion de RET. La médiane de SSP était de 16,5 % avec des réponses observées dès la première évaluation scannographique pour la plupart. 38 patients étaient porteurs de métastases cérébrales. Parmi les 11 avec lésions cérébrales mesurables, le taux de réponse était de 91 % avec une durée de réponse intracérébrale de 10,1 mois.

Le taux de réponse objective chez les patients naïfs de traitement était de 85 % et la médiane de SSP non atteinte mais la durée de suivi médian n’était que de 9,2 mois dans cette cohorte (figure).

En termes de tolérance, les effets secondaires grade 1-2 les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées, une xérostomie, une hypertension artérielle, de la constipation, des nausées, des céphalées, des oedèmes périphériques et de la toux. Parmi les effets secondaires de grade 3-4, on notait surtout l’hypertension artérielle, l’élévation des ALAT et des ASAT, l’hyponatrémie et la lymphopénie. Sur l’ensemble des 531 patients toutes tumeurs confondues traitées dans le cadre de la phase 1-2, 30 % de réduction de dose ont été observées et 2 % d’arrêt pour toxicité. 

Ainsi, le selpercatinib se présente comme une option thérapeutique efficace chez les patients avec un CBNPC réarrangé RET, et ce dès la première ligne de traitement, avec un profil de tolérance satisfaisant. Il est actuellement disponible en France dans le cadre d’une ATU nominative après échec d’une première ligne à base de sels de platine.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

• Nouvelle thérapie ciblée efficace ;
• Nécessité de rechercher les réarrangements de RET chez les patients sans autre altération moléculaire ;
• Utilisation dès à présent dans le cadre de l’ATU nominative.