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Vers une meilleure caractérisation des cancers bronchiques à petites cellules ?


Le cancer à petites cellules (CBPC) est une entité unique sans caractéristiques génomiques ou immunologiques – comme dans les CBNPC – permettant de personnaliser le traitement des patients. Des sous-groupes ont récemment été suggérés basés sur l’expression des facteurs de transcription ASCL1, NEUROD1 et POU2F3 sans notion d’association avec la réponse aux traitements. De plus, outre l’hétérogénéité intertumorale, les auteurs [1] s’interrogent également sur le potentiel de l’hétérogénéité intratumorale (HIT) induite sous traitement. 

Pour leurs analyses, les auteurs s’appuient sur plusieurs jeux de données majeures incluant une cohorte de 81 CBPC opérés, les données des patients métastatiques inclus dans des essais cliniques tels qu’IMpower133 et encore des données de lignées cellulaires avec des informations à la fois génomiques, transcriptomiques et protéiques.

Une première étape de caractérisation transcriptionnelle permet ainsi d’identifier 4 sous-groupes de CBPC : ASCL1+ (SCLC-A) 36 %, NEUROD1+ (SCLC-N) 31 %, POU2F3+ (SCLC-P) 16 % et un sous-groupe avec une faible expression de ces 3 marqueurs, caractérisé par l’expression différentielle de nombreux inhibiteurs de checkpoints (ICP) et antigènes HLA (SCLC-Inflamed or SCLC-I) 17 %.

Parmi ces 4 sous-groupes, des patterns neuroendocrine (chromogranine, synaptophysine+)/non neuroendocrine et de transition épithéliomésenchymateuse se distinguent, à la fois au niveau transcriptomique et au niveau protéique en immunohistochimie :

  • SCLC-A : neuroendocrine, épithélial, TTF1+ ;
  • SCLC-N : neuroendocrine, épithélial, TTF1– ;
  • SCLC-P : non neuroendocrine, épithélial/mésenchymateux ;
  • SCLC-I : non neuroendocrine, mésenchymateux.

Enfin, sur le plan de l’infiltrat immunitaire, les SCLC-I sont de façon significative caractérisés par une infiltration plus importante notamment en lymphocytes T, cellules NK et macrophages ainsi qu’une expression des ICP (PD-L1, PD-1, le ligand de CTLA4, TIGIT, IDO1, ICOS, LAG3…) et de nombreuses chémokines traduisant d’une façon générale un micro-environnement inflammatoire dans ce sous-groupe pouvant laisser penser à un sous-groupe possiblement répondeur à l’immunothérapie.

Cette hypothèse a été évaluée dans l’étude IMpower 133 avec dans le groupe SCLC-I une tendance en faveur d’une meilleure survie globale sous immunothérapie avec une survie globale comparable aux autres sous-groupes pour les patients traités par chimiothérapie seule, laissant penser que ce sous-groupe permet bien d’identifier un marqueur prédictif de réponse et non simplement un marqueur pronostique. De plus, bien que le nombre de SCLC-P soit limité, leur pronostic semble plus mauvais.

Dans une seconde partie, les auteurs présentent des analyses de sensibilité aux traitements, établissant ainsi des profils pour les 4 sous-groupes. Ce qui ressort principalement est une tendance à la résistance au cisplatine dans le groupe SCLC-I. Les autres résultats établissent également des perspectives d’utilisation d’une manière plus tumor-informed de drogues évaluées dans la population générale mais sans démonstration d’un bénéfice significatif malgré une tendance (inhibiteurs de PARP, inhibiteurs d’Aurora kinase inhibiteurs de DLL3 dont l’expression est plus élevée dans le sous-groupe des SCLC-A…).

D’un point de vue clinique, il ne ressort pas de différence en termes de survie ni de phénotype clinique (âge, sexe, statut tabagique…) entre les sous-groupes.

Enfin, au-delà de l’hétérogénéité intertumorale, les auteurs suggèrent également un impact potentiel d’une HIT en fonction de ces sous-groupes. En effet, ils démontrent l’existence au sein d’une même tumeur, malgré l’expression majoritaire d’un des facteurs de transcription, la co-expression possible des autres facteurs en petite proportion. Ils mettent également en évidence la possibilité au sein d’une même cellule de l’expression de plusieurs de ces 3 facteurs de transcription, suggérant ainsi la possibilité d’un continuum entre les différents états pouvant conduire à la résistance.

Ce que cet article apporte à ma pratique :

Il s’agit d’un article fondamental ; c’est l’un des premiers papiers aussi complet qui permet d’appréhender le CBPC non plus comme une seule entité mais comme différents sous-groupes avec un impact potentiel sur la sensibilité aux traitements et notamment à l’immunothérapie.

OT10 Swalduz RDP2-Dia1

Références

1. Gay CM al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell 2021 Jan 5;S1535-6108(20)30662-0. doi: 10.1016/j.ccell.2020.12.014


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