Immunothérapie et effets indésirables endocriniens
Des effets indésirables endocriniens sont décrits au cours des immunothérapies, essentiellement hypophysaires avec les anti-CTLA-4 et thyroïdiens avec les anti-PD-1. Les toxicités surrénaliennes sont rares, le diabète sucré est exceptionnel. L'hypophysite, de diagnostic difficile, nécessite une opothérapie substitutive des déficits hypophysaires. L'atteinte thyroïdienne est le plus souvent une thyroïdite inflammatoire. La phase de thyrotoxicose ne justifie, si besoin, qu'un traitement symptomatique. Le passage en hypothyroïdie est fréquent. L'association des immunothérapies augmente la prévalence des effets indésirables. Une relation semble apparaître entre efficacité et effets indésirables endocriniens, justifiant le plus souvent la poursuite de l'immunothérapie.
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Figure. Prise en charge diagnostique et thérapeutique des dysthyroïdies au cours d’un traitement par nivolumab.
| Lignées | Corticotrope | Thyréotrope | Gonadotrope | Somatotrope |
|---|---|---|---|---|
| Principaux signes cliniques | Asthénie Anorexie Amaigrissement Hypotension |
Asthénie Frilosité Constipation |
Asthénie Aménorrhée sans bouffées de chaleur (femmes) Dépilation axillopubienne Troubles de la libido et de l’érection (hommes) |
Fatigabilité à l’effort Réduction de la masse maigre Augmentation de la masse grasse |
| Hypophysite (%) | Thyroïde (%) | Surrénale (%) | ||
|---|---|---|---|---|
| T.Z. Horvat et al. (3) (n = 298) D’avril 2011 à juillet 2013 Dose : 3 mg/kg |
5,7 | NR | NR | |
| N. Abdel-Wahab et al. (4) (n = 234) Revue de la littérature Jusqu’à août 2015 |
29,1 0,4 (SiADH) |
4 (thyrotoxicose) |
4 (hypothyroïdie) |
0,4 |
| S.M. Corsello et al. (5) Revue de la littérature (13 articles) Dose : ≤ 3 mg/kg > 3 mg/kg |
1,8-3,3 4,9-17 |
0-4 | 0 ,3-1,5 | |
| C. Boutros et al. (6) Dose : de 3 à 10 mg/kg |
6-8 | 2 (hypothyroïdie) 2 (thyrotoxicose) |
NR | |
| L. Spain et al. (7) Dose : ≤ 3 mg/kg > 10 mg/kg |
4 13 |
2-4 9 |
Rare | |
| M. Ryder et al. (8) (n = 256) De 2007 à 2013 Dose : 3 ou 10 mg/kg |
8 | 6 | Rare | |
| F. Torino et al. (9) (n = 3 788) Revue de la littérature (13 études) Dose : - de 3 à 10 mg/kg (ipilimumab) - 15 mg/kg (trémélimumab) |
0-25 | 0-2 | < 1,5 | |
| J.C. Osorio et al. (2) (n = 1 877) |
ND | 0,6 (thyrotoxicose) | 3,6 (hypothyroïdie) |
| Hypophyse (%) | Thyroïde (%) | Surrénale (%) | Diabète (%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| N. Abdel-Wahab et al. (4) Revue de la littérature Jusqu’à août 2015 |
NR | 14,3 (thyrotoxicose) |
28,6 (nivolumab) 10 (pembrolizumab) [hypothyroïdie] |
NR | 1 cas décrit (pembrolizumab) |
| L. Spain et al. (7) | < 1 | 4-10 (hypothyroïdie) 1 à 7 (thyrotoxicose) |
NR | 1 cas décrit (pembrolizumab) | |
| R. Costa et al. (10) (n = 5 353) Revue de la littérature Février 2016 Dose : - 3 mg/kg (nivolumab) - 2 ou 10 mg/kg (pembrolizumab) |
RR = 0,53 (IC95 : 0,17-1,68) p = 0,31 Soit un risque absolu de 0,47 % |
RR = 6,79 (hypothyroïdie) RR = 3,44 (thyrotoxicose) |
5 cas | NR | |
| F. Torino et al. (9) (n = 4 554) Revue de la littérature (13 études) Dose : - de 0,1 à 10 mg/kg (nivolumab) - de 2 à 10 mg/kg (pembrolizumab) - 2 mg/kg (lambrolizumab) |
0,5-0,9 (nivolumab) 0,2-0,8 (pembrolizumab) |
1,8-9 | < 1 | NR | |
| J. De Filette et al. (11) (n = 99) De septembre 2014 à janvier 2016 Dose : 2 mg/kg (pembrolizumab) |
NR | 12 (thyrotoxicose) 15 (hypothyroïdie) |
NR | NR | |
| J.C. Osorio et al. (2) (n = 2 769 mélanomes ; n = 1 712 cancers du poumon ; n = 201 cancers du rein) |
NR | Mélanome : 7,5 (hypothyroïdie), 2,9 (thyrotoxicose) Poumon : 7,1 (hypothyroïdie), 2,2 (thyrotoxicose) Rein : 6,5 (hypothyroïdie) |
NR | NR |
| Hypophyse (%) | Thyroïde (%) |
Surrénale (%) | Pancréas (%) | |
|---|---|---|---|---|
| L. Spain et al. (7) | 8 | NR | NR | NR |
| M. Ryder et al. (8) | 9 | 22 | NR | NR |
| F. Torino et al. (9) (n = 1 173) |
8-12 | Mélanomes : 22 (hypothyroïdie), 8 (thyrotoxicose) Cancers du poumon : 7 (hypothyroïdie), 1,4 (thyrotoxicose) Cancers du rein : 8 (hypothyroïdie), 2,5 (thyrotoxicose) |
6 | 1,5 |
