Dossier

Immunothérapie des sarcomes : avancées et perspectives

Mis en ligne le 23/10/2018

Mis à jour le 27/10/2018

Auteurs : M. Toulmonde

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Les approches thérapeutiques actuellement développées dans les sarcomes sont de 3 ordres :

• élargir l'arsenal des inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité ;

• augmenter la production de néoantigènes grâce à des approches de combinaison avec la radiothérapie, la chimiothérapie, mais aussi la vaccination et l'utilisation de virus oncolytiques ;

• optimiser le système immunitaire, notamment grâce à la thérapie cellulaire adoptive.

Les objectifs actuels sont, d'une part, d'identifier les bons candidats à l'immunothérapie, et également de nouvelles cibles et leviers immunitaires, et, d'autre part, de mieux comprendre les mécanismes (épi)génétiques sous-jacents pouvant être impliqués dans l'immunoediting. La réussite dans ces approches repose sur une meilleure compréhension de la biologie tumorale des sarcomes, en donnant la priorité aux études translationnelles et aux collaborations.

Les sarcomes sont des tumeurs mésenchymateuses rares et extrêmement hétérogènes tant sur le plan phénotypique que génomique. Les sarcomes sont généralement classés d'après leur ligne éventuelle de différenciation, déterminée par la morphologie et l'immunohistochimie. On peut également les classer en 2 grands groupes génomiques :

  • les sarcomes à génomique dite simple, associés à des altérations génomiques de type translocation, comme les synovialosarcomes, ou de type amplification, comme les liposarcomes bien différenciés ou/et dédifférenciés ;
  • les sarcomes dits à génomique complexe, caractérisés par des caryotypes complexes et des profils génomiques fortement remaniés en hybridation génomique comparative (Comparative Genomic Hybridization [CGH]). Ce groupe est composé princi­palement de tumeurs à cellules fusiformes ou pléomorphes, comme les léiomyosarcomes et les sarcomes indifférenciés pléomorphes (Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma [UPS]) [1].

Les sarcomes constituent historiquement un bon modèle pour l'immunothérapie. Fait intéressant, le rôle de l'immunité dans le contrôle des cancers a été suggéré initialement par Coley en 1891, devant le cas d'un patient dont le sarcome avait régressé spontanément après un érysipèle (2). Cependant, la rareté et l'hétérogénéité des sarcomes sont un frein majeur à la compréhension des mécanismes de contrôle immunitaire et d'échappement tumoral et à leur ciblage efficace, encore peu développé dans ces tumeurs.

Mieux connaître et comprendre le microenvironnement immunitaire dans les sarcomes

L'environnement immunitaire des sarcomes a été largement étudié : les lymphocytes infiltrant les tumeurs, principalement, et, plus récemment, l'expression de PDL1, inhibiteur de point de contrôle (3-6). Si on analyse toutes ces données publiées, parfois contradictoires, le principal élément qui ressort est la grande variabilité quantitative et qualitative de l'infiltrat immun en fonction des sous-types histologiques considérés. Si l'hétérogénéité des données publiées s'explique en partie par des variations dues à la sensibilité propre à chacun des différents anticorps utilisés, il existe en effet une réelle hétérogénéité entre les types histologiques, comme l'ont montré 2 travaux publiés en 2017.

Dans un excellent travail portant sur 81 patients atteints de léiomyosarcomes, d'UPS, de synovialo­sarcomes et de liposarcomes, l'équipe du Royal Marsden Hospital, à Londres, a retrouvé une expression de PDL1 dans 59 % des cas. Les plus fortes expressions de PDL1 étaient retrouvées dans les UPS et les léiomyosarcomes, associées à une importante infiltration lymphocytaire et une clonalité des récepteurs des cellules T (TCR) élevée. À l'inverse, les synovialosarcomes et les liposarcomes myxoïdes étaient caractérisés par une faible fraction lymphocytaire et une faible expression de PDL1, et les liposarcomes dédifférenciés, par une faible clonalité des TCR et une faible expression de PDL1 mais une fraction lymphocytaire et une expression du Human Leukocyte Antigen (HLA) élevées mesurées par séquençage de l'ARN (5).

Dans une seconde étude indépendante, l'équipe marseillaise du Pr Bertucci, appartenant au Groupe sarcome français et au Groupe d'étude des tumeurs osseuses (GSF-GETO), a également montré un lien entre expression de PDL1, expression des molécules HLA, infiltration T, réponse cytotoxique et clonalité des TCR (4). L'équipe a montré en outre un lien entre l'expression de PDL1 et la signature pronostique CINSARC (Complexity INdex in Sarcomas) [7], ainsi qu'un rôle pronostique défavorable de ces 2 variables associées entre elles.

Au-delà des lymphocytes et de PDL1, d'autres facteurs semblent importants dans les sarcomes, notamment les infiltrats macrophagiques de type M2, ou l'activation de la voie indolé­amine 2,3-dioxygénase (IDO), enzyme impliquée dans l'immunosuppression protumorale retrouvée exprimée dans plus de 40 % des sarcomes à génomique complexe (8).

Au total, des avancées ont été réalisées récemment, mais de nombreuses pistes restent à explorer pour mieux comprendre l'hétérogénéité immunophénotypique des sarcomes.

Une approche intégrée sous la forme d'immunogrammes pourrait être une étape pour mieux classer ces patients et les orienter vers des études dédiées.

Les approches thérapeutiques

Les approches thérapeutiques actuellement développées dans les sarcomes sont de 3 ordres :

  • élargir le tableau des inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité ;
  • augmenter la production de néoantigènes ;
  • optimiser le système immunitaire.

Élargir le tableau des inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité

Plusieurs études cliniques évaluant l'immuno­thérapie dans les sarcomes ont été rapportées, avec des ­résultats jusqu'ici mitigés (8-12).

S'appuyant sur l'idée que la translocation spécifique peut constituer un épitope de choix dans les synovialo­sarcomes, une étude américaine du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) a évalué un traitement par un anti-CTLA4, l'ipilimumab, dans ces sarcomes (9). Cette étude a fermé pour recrutement insuffisant après l'inclusion de 6 patients.

L'étude PEMBROSARC est la première à avoir évalué spécifiquement l'efficacité d'un anti-PD1, le pembrolizumab, dans les sarcomes (8). Une réponse objective a été observée pour le seul patient dont plus de 10 % des cellules immunitaires intra­tumorales étaient positives pour PDL1. Bien que négative sur son objectif principal, cette étude a permis d'émettre des hypothèses concernant les mécanismes de la résistance primaire à l'inhibition isolée de l'interaction PD1-PDL1, notamment la présence de macrophages associés aux tumeurs et l'activation de la voie IDO. Une étude américaine publiée peu de temps après l'étude française a retrouvé des résultats un peu plus encourageants avec le pembrolizumab en monothérapie (10). Au total, 7 réponses ont été rapportées parmi les 40 patients porteurs d'un sarcome des tissus mous évaluables (18 %) : 4 UPS, 2 liposarcomes dédif­férenciés et 1 synovialosarcome. Des analyses annexes sont en cours pour tenter de mieux comprendre quel groupe de patients pourrait le plus bénéficier de cette approche. L'étude américaine de phase II Alliance A091401 évaluant le nivolumab seul ou en association avec l'ipilimumab a été publiée très récemment (11). Au total, 2 (5 %) des 38 patients du bras nivolumab seul et 6 (16 %) des 38 patients du bras association ont eu une réponse. De même, les analyses annexes des biopsies optionnelles faites chez 22 patients de l'étude sont en cours. Enfin, l'étude de phase II portant spécifiquement sur le nivolumab dans les léiomyosarcomes utérins n'a rapporté aucune réponse parmi les 12 patientes traitées (12).

En conclusion, les sarcomes à génomique complexe, et notamment les UPS, semblent être les sarcomes les plus susceptibles de bénéficier des anti-PD1. Il est cependant absolument nécessaire désormais de promouvoir les études annexes qui permettront une meilleure compréhension des facteurs de résistance primaire et secondaire et une sélection plus intelligente des patients à l'avenir dans les études d'association qui sont en train de voir le jour. En effet, des essais évaluant des combinaisons d'inhibiteurs de points de contrôle entre eux dédiés aux patients atteints de sarcome sont en train d'arriver : citons la nouvelle version du protocole PEMBROSARC, qui portera sur l'ensemble des sarcomes des tissus mous, mais avec une cohorte dédiée aux UPS, et évaluera le pembrolizumab et le cyclophosphamide à posologie métronomique (MCP) dans plusieurs combinaisons, avec notamment l'épacadostat, un inhibiteur d'IDO, chez des patients sélectionnés sur un infiltrat lymphocytaire intratumoral, ou le G100, un agoniste de TLR4, en injection intratumorale (NCT02406781).

Booster la production de néoantigènes

Radiothérapie et chimiothérapie

On sait que la chimiothérapie et la radiothérapie induisent la production d'antigènes reconnus par le système immunitaire. En induisant une mort ­cellulaire immunogène, la doxorubicine, notamment, favorise le recrutement de lymphocytes intra­tumoraux (13). De nombreux essais évaluant l'association de la chimiothérapie et de la radiothérapie avec l'immuno­thérapie sont en cours. La trabectédine a également des propriétés immunomodulatrices sur les macrophages M2, qui sont dits associés aux tumeurs (14). Parmi les études qui évaluent actuellement cette molécule, citons l'étude TARMIC (NCT02805725), qui associe la trabectédine au MCP, dont les propriétés immunomodulatrices ont été montrées dans des modèles de cancer du sein (15), et l'étude TRAMUNE (NCT03085225), également menée par le GSF-GETO, qui évalue l'association de la trabectédine à un anti-PDL1, le durvalumab, chez des patients atteints de sarcome ou de cancer de l'ovaire avancés. Les thérapies ciblées de type inhibiteurs de tyrosine kinase comme les antiangiogéniques semblent également particulièrement prometteuses en association avec l'immunothérapie, comme le montrent par exemple les résultats préliminaires d'une étude “compassionnelle” américaine associant le nivolumab au pazopanib, avec notamment une très belle réponse chez une patiente atteinte d'un ostéosarcome en rechute (16).

Vaccins et virus oncolytiques

Les avancées les plus récentes et abouties dans cette thématique pour les sarcomes concernent les vaccins, avec principalement une étude pilote publiée en 2015 (17) et une présentation orale très prometteuse au congrès américain en oncologie clinique en 2017 (18).

L'étude de 2015 utilisait les cellules tumorales autologues de patients ayant un sarcome d'Ewing comme source d'antigènes. Les cellules tumorales étaient transfectées avec un virus produisant du GM-CSF pour recruter les cellules dendritiques, et un shRNA bloquant l'expression du TGFβ et diminuant ainsi la tolérance immune locale. Sur les 12 patients inclus, 2 ont eu un bénéfice clinique, dont 1 avec une réponse partielle de − 38 %. Le taux de survie à 1 an est de 75 %, et une réponse immune systémique spécifique antitumorale a été objectivée chez tous les patients testés (17). Une étude randomisée en cours compare cette approche à l'association gemcitabine + docéta­xel chez des patients atteints de sarcome avancé (NCT02511132).

Les synovialosarcomes appartiennent aux sarcomes à génomique simple mais expriment des antigènes spécifiques tels que les Cancer Testis Antigens (CTA), qui peuvent être des cibles intéressantes en immunothérapie. Des taux d'expression de diverses molécules antigéniques spécifiques telles que NY-ESO-1, PRAME, MAGEA4 ou MAGEA1 dans les synovialosarcomes ont été retrouvés jusqu'à plus de 85 % des cas dans des séries récentes (19). Pollack et al. ont rapporté en 2017 (18) le premier cas de synovialosarcome traité par LV305, un lentivirus encodant l'antigène NY-ESO-1 et ciblant les cellules dendritiques. Après 3 injections, le patient a développé une forte immunité CD4 et CD8 spécifique de NY-ESO-1 et obtenu une régression tumorale de 85 % maintenue plus de 2,5 ans après le traitement, sans effet indésirable de grade supérieur à 2. Une étude évaluant le CMB305, combinant le LV305 à un agoniste du TLR4 sous la forme d'un prime-boost a été rapportée au congrès américain en oncologie clinique en 2017. Vingt-cinq patients atteints de sarcome, 14 d'un synovialosarcome et 9 d'un liposarcome myxoïde, ont été inclus. La survie sans progression médiane est de 4,7 mois, et le taux de survie 18 mois après le début du traitement, de 76 %, ce qui se compare favorablement aux molécules disponibles en deuxième ligne dans les sarcomes actuellement telles que l'éribuline (20) et la trabectédine (18, 21). Les résultats intermédiaires d'une étude de phase II randomisée comparant l'atézolizumab, un anti-PDL1, seul ou associé au CMB305, ont été rapportés à l'European Society for Medical Oncology (ESMO) en 2017. Le taux de contrôle tumoral est de 61 % avec la combinaison et de 27,8 % avec l'atézolizumab seul (22).

Une autre approche est celle des virus oncolytiques. Une étude est en cours au sein du GSF-GETO pour évaluer la dose maximale tolérée du virus onco­lytique JX594 associé au MCP chez les patients atteints d'un sarcome avancé. Le JX594 est un virus non intégratif dérivé du vaccin de la variole, ayant une sélectivité pour les cellules tumorales avec un haut niveau d'expression de thymidine kinase, et génétiquement modifié pour exprimer le GM-CSF et induire le recrutement de cellules immunitaires au site tumoral. Cette étude vient de clore le recrutement de sa cohorte d'expansion (NCT02630368).

Optimiser l'immunité

La thérapie cellulaire adoptive est une nouvelle stratégie basée sur la sélection et la manipulation génétique de lymphocytes T in vitro pour optimiser leur affinité et leur activité effectrice antitumorale. Ces lymphocytes sont collectés dans la tumeur ou le sang du patient, sélectionnés, amplifiés, modifiés génétiquement en leur ajoutant soit un TCR modifié ou un récepteur d'antigène chimérique reconnaissant un antigène spécifique tumoral (23). NY-ESO-1 est l'antigène le plus avancé pour cette approche thérapeutique dans les sarcomes (24). Une étude pilote a rapporté 11 réponses sur 18 patients (61 %) atteints d'un synovialosarcome traité par infusion de lymphocytes autologues génétiquement modifiés pour exprimer un TCR spécifique de NY-ESO-1, avec un taux de survie à 3 ans de 38 % (25). Des cohortes d'expansion testant différents protocoles de chimiodéplétion associée sont en cours en dehors de la France pour les patients atteints d'un synovialo­sarcome métastatique (NCT01343043). Une autre approche consiste à sélectionner directement les lymphocytes T natifs spécifiques de NY-ESO-1 pour les multiplier ex vivo et les réinjecter au patient (26). Notons également 2 études de phase précoce ciblant l'antigène GD2 dans les sarcomes (NCT01953900) et les ostéosarcomes et, plus spécifiquement, les sarcomes d'Ewing (NCT00743496), actuellement fermées au recrutement.

Perspectives

Identifier les bons candidats

L'immunité intratumorale des sarcomes est très hétérogène, quantitativement et qualitativement. Les variations des infiltrats de lymphocytes CD8 et de macrophages, de l'expression des marqueurs de voies de résistance tels que IDO ou LAG3, peuvent expliquer les résultats discordants des études avec les premiers inhibiteurs de points de contrôle testés sans sélection des patients (27). Dans une étude de transcriptomique récente, Petitprez et al. ont clairement montré cependant qu'il existe un groupe de tumeurs dites inflammatoires représenté en proportions variables dans les différentes histologies de sarcomes, avec une prépondérance des UPS (28). Il convient désormais de mettre l'accent sur l'identi­fication de ces bons candidats à l'immunothérapie, et également de chercher de nouvelles cibles et leviers immunitaires à actionner qui permettraient de promouvoir cette inflammation intratumorale.

Les mécanismes sous-jacents qui peuvent expliquer cette forte hétérogénéité immunophénotypique sont par ailleurs encore mal connus et font l'objet de travaux de recherche dans les principaux groupes internationaux s'intéressant aux sarcomes.

La charge mutationnelle des sarcomes

Fréquence mutationnelle, antigènes, épitopes et immunogénicité sont liés. La charge mutationnelle d'une tumeur est un marqueur prédictif de la réponse à l'immunothérapie établi (29). Globalement, la charge mutationnelle des sarcomes est faible. L'analyse intégrée du TCGA (The Cancer Genome Atlas) publiée fin 2017, qui portait sur 206 sarcomes de différentes histologies, a montré une charge mutationnelle moyenne de 1,06 mutation par mégabase [30]. Il est également important d'étudier l'aspect qualitatif des mutations. Un article récent a en effet montré que les mutations de type insertion-délétion ponctuelles avaient un caractère immunogénique particulier (31). Ce type de mutation est rare dans les sarcomes.

Mieux comprendre les mécanismes (épi)génétiques sous-jacents

Un concept fondamental en immuno-oncologie est l'immunoediting, qui représente les mécanismes amenant à une modification de l'immunogénicité de la tumeur qui vont lui permettre d'échapper au contrôle immunitaire. Les facteurs génomiques pouvant être impliqués dans l'immunoediting sont intensément étudiés dans les autres types de cancers, comme les mutations de Janus Kinase (JAK) induisant une altération de la voie interféron dans le mélanome (32),ou les altérations génomiques conduisant à la perte de l'expression de marqueurs HLA. En ce qui concerne les sarcomes, peu de données existent actuellement.

Les sarcomes sont des tumeurs mésenchymateuses, et un lien entre un défaut de régulation de la voie de la β-caténine et la formation de sarcomes indifférenciés a été rapporté (33). Dans des travaux portant initialement sur le mélanome, puis étendus à tous les types de cancer, y compris les sarcomes, l'équipe de Spranger a montré un lien entre l'activation de la voie de la β-caténine, la maturation des cellules dendritiques et le recrutement des lymphocytes effecteurs intratumoraux (34). Ils ont ensuite rapporté une fréquence de mutations activatrices impliquées dans cette voie significativement plus importante (près de 20 % versus 4 %) dans les sarcomes décrits comme non inflammatoires par rapport à ceux considérés comme inflammatoires sur la base du marquage des infiltrats lymphocytaires intratumoraux (35).

Une autre voie qui pourrait être impliquée dans la modulation du phénotype immun des sarcomes est la voie PTEN/PI3K. L'équipe du Pr Demetri, de Boston, a rapporté le cas d'une patiente traitée par pembrolizumab pour un léiomyosarcome chez laquelle une belle réponse initiale a été suivie d'un échappement (36). Du matériel tumoral prélevé avant le traitement et au moment de la progression a pu être analysé. Sur l'échantillon prélevé au début du traitement, l'expression de PD1 par les cellules immunitaires était évaluée à 25 %, contre 0 % lors de la progression. Sur le plan génomique, la seule anomalie différentielle retrouvée entre les 2 échantillons était une perte complète de l'expression de PTEN avec une mutation faux-sens de PTEN associée à une perte de l'hétérozygotie. Les auteurs ont mis en évidence un taux d'expression de CD8 inférieur dans les tumeurs de patients avec perte de PTEN, ainsi qu'une diminution de l'expansion des lymphocytes prélevés sur tumeurs et une moins bonne réponse aux anti-PD1.

Conclusion

Les sarcomes sont des tumeurs très hétérogènes, et leurs différences phénotypiques et génomiques s'expriment aussi par la diversité qualitative et quantitative de leur microenvironnement immunitaire. Les mécanismes (épi)génétiques responsables de cette diversité sont complexes et encore mal connus. Les sarcomes sont de bons modèles pour l'immuno­thérapie sous ses différentes modalités développées actuellement. La réussite de ces approches repose sur la prise en compte de 2 principaux challenges qui sont une sélection raisonnée et argumentée des patients et l'optimisation des traitements par les combinaisons. Le dépassement de ces challenges passe obligatoirement par une meilleure compréhension de la biologie tumorale des sarcomes, et par la priorité à donner aux études translationnelles associées aux études cliniques développées et aux collaborations.■

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Liens d'interêts

M. Toulmonde déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Maud TOULMONDE
Dr Maud TOULMONDE

Médecin
Oncologie
Institut Bergonié, Bordeaux
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie générale
Mots-clés