Dossier

Immunothérapie en situation périopératoire : les essais en cours et leurs objectifs

Mis en ligne le 31/01/2019

Auteurs : V. Westeel, G. Eberst

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  • La stratégie périopératoire associant chimiothérapie et inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité est prometteuse.
  • Plusieurs essais de phase III évaluant un inhibiteur des points de contrôle de l'immunité sont en cours en situation périopératoire.

Après avoir révolutionné la stratégie thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques, puis en adjuvant après chimioradiothérapie dans les CBNPC de stade III, l'immunothérapie s'envisage tout naturellement en situation périopératoire. Le principe, comme avec la chimiothérapie péri­opératoire, est de réduire le risque de récidive en éradiquant la maladie micrométastatique. L'élaboration des études cliniques en cours repose également sur un faisceau de données précliniques.

Les études publiées

Les résultats des immunothérapies de type vaccin sont décevants, et les études en cours placent leurs espoirs dans les inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité (ICI). En effet, l'étude de phase III MAGRIT, qui a évalué l'intérêt du vaccin MAGE-A-3, bien qu'il s'agisse de l'étude la plus large jamais publiée en situation périopératoire, avec 2 272 patients, est négative (1). Elle a évalué l'efficacité d'un vaccin recombinant composé de la protéine de fusion MAGE-A-3 et de la protéine D d'Haemophilus influenzae, après résection d'un CBNPC de stade IB à IIIA exprimant MAGE-A-3.

Nous disposons de résultats de phase II pour les ICI en situation néoadjuvante. Une étude pilote a évalué le nivolumab avant la chirurgie chez 21 patients atteints d'un CBNPC résécable de stade I à IIIA (stade I : 4 patients ; stade II : 10 ; stade IIIA : 7) [2].

Le traitement préopératoire consistait en 2 perfusions de nivolumab, à la dose de 3 mg/kg, espacées de 2 semaines. La chirurgie était prévue 4 semaines après la première dose. Les objectifs principaux étaient la tolérance et la faisabilité. La chirurgie n'a jamais été annulée ni même reportée à cause de l'immunothérapie. Un effet indésirable de grade 3 lié au traitement a été rapporté : une pneumonie après une administration de nivolumab. La résection s'est avérée complète dans 20 cas sur 21. À l'évaluation radiologique, la maladie a été considérée en réponse chez 2 patients (10 %) et stable chez 18 patients (86 %). L'analyse anatomopathologique de la pièce opératoire a montré que les réponses étaient sous-évaluées par l'imagerie, encore plus qu'après chimiothérapie (3), avec une réponse majeure dans 9 cas (45 %). Dans ces cas de réponse pathologique majeure, l'infiltration lymphocytaire et macrophagique côtoyait une tumeur nécrotique et du tissu fibreux. À 18 mois, le taux de survie sans récidive était de 73 %.

L'intérêt de PD-L1 est difficile à évaluer, puisque le statut PD-L1 n'était connu que chez 15 patients. Une réponse histologique majeure a toutefois été observée chez un patient dont les cellules tumorales n'exprimaient pas PD-L1 mais dont les cellules immunes étaient PD-L1+.

De nombreuses études évaluant les ICI en néoadjuvant et en adjuvant sont en cours ; nous nous focaliserons sur les études de phase III.

Inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité : études en cours en situation adjuvante

Plusieurs grandes études de phase III évaluent un ICI en situation adjuvante. La molécule diffère mais le schéma est comparable. Les principaux critères d'éligibilité de ces études sont :

  • la résection complète d'un CBNPC de stade IB (mesurant au moins 4 cm) à IIIA résécable (7e édition de la classification TNM), tous statuts PD-L1 ;
  • un performance status de 0 ou 1 ;
  • l'absence de contre-indication à l'immuno­thérapie (maladies auto-immunes, corticothérapie).

L'immunothérapie est administrée pendant 1 an, après une chimiothérapie adjuvante lorsque celle-ci est indiquée. Lorsque la chimiothérapie adjuvante est indiquée mais n'a pas été administrée, ou l'a été incomplètement, les patients restent éligibles. Dans certaines études, comme l'étude IFCT-1401, ce potentiel biais a été anticipé, et la randomisation est stratifiée selon la dose de chimiothérapie reçue. Ces études de phase III testant un ICI en situation adjuvante sont présentées dans le tableau I.

L'étude IMpower010 évalue l'atézolizumab, après 4 cycles d'un doublet de chimiothérapie à base de cisplatine (4). L'étude IFCT-1401 BR31, initiée par le Canadian Cancer Trials Group conjointement avec plusieurs groupes académiques internationaux parmi lesquels l'Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT), évalue le durvalumab. L'étude PEARLS-KEYNOTE-091 teste le pembrolizumab, et l'étude ANVIL, qui s'inscrit dans le cadre du plus large programme ALCHEMIST, s'intéresse au nivolumab (5). Deux études se distinguent des précédentes par leur bras contrôle, qui consiste en un placebo : les études PEARLS-KEYNOTE-091 et IFCT-1401 BR31. Seule l'étude ANVIL a comme objectif principal la survie globale [SG] (conjointement avec la survie sans maladie [SSM]) [5].

Une étude de phase II randomisée mérite d'être rapportée, l'étude CheckMate 9TN (NCT03770299), qui pose une question différente. Cet essai, dont le démarrage est prévu en mars 2019, va évaluer l'efficacité du nivolumab après résection complète d'un CBNPC de stade IIA à IIIB, en cas de maladie résiduelle minimale. La maladie résiduelle minimale est définie par la détection d'ADN tumoral circulant après l'opération. Soixante patients seront randomisés, après une chimiothérapie adjuvante, entre nivolumab et observation. L'objectif principal est la SSM.

Inhibiteurs de points de contrôle de l'immunité : études en cours en situation néoadjuvante

Sur le plan théorique, administrer un ICI alors que la tumeur est encore en place pourrait favoriser le déclenchement de la réponse immune antitumorale. Des données précliniques suggèrent que l'efficacité de l'immuno­thérapie pourrait être meilleure lorsque la molécule est délivrée avant la chirurgie. Le traitement périopératoire de souris atteintes d'un cancer du sein triple-négatif métastatique par une molécule anti-PD-1 allonge leur survie par rapport à un groupe contrôle, et significativement plus en néo-adjuvant qu'en adjuvant (6). Cette hypothèse n'a pour l'instant été confirmée in vivo dans aucun type de cancer. D'ailleurs, aucune des 2 stratégies n'ayant encore fait la preuve de sa supériorité sur la chimiothérapie périopératoire, aucune étude à ce jour ne compare les ICI en situation néoadjuvante et adjuvante.

Alors que l'objectif principal des études portant sur un traitement adjuvant était dans la plupart des cas la SSM, les études évaluant des traitements néo-­adjuvants utilisent désormais le plus souvent la réponse pathologique. Dans les études de chimiothérapie préopératoire, la réponse pathologique était corrélée à la SG (7, 8). Ce critère de substitution, bien qu'il n'ait été validé ni prospectivement ni dans le cadre de l'immunothérapie néoadjuvante, offre l'avantage d'un critère objectif rapidement mesuré. Cela permet de réduire le nombre de sujets inclus dans les études néoadjuvantes, qui est généralement d'environ 300 patients.

Plusieurs études évaluent les ICI, en association avec la chimiothérapie néoadjuvante, avec une immunothérapie uniquement néoadjuvante (tableau II) ou un ICI délivré à la fois en néoadjuvant et en adjuvant (tableau III).

Études d'immunothérapie néoadjuvante sans immunothérapie adjuvante

Après la publication des premières données de l'étude de Forde et al., qui montrent à la fois que l'administration de 2 cycles de nivolumab préopératoires ne compromet pas la chirurgie et des résultats anatomopathologiques prometteurs, l'étude CheckMate 816 compare l'association chimiothérapie + nivolumab préopératoire au seul doublet à base de sel de platine (tableau II) [9]. Cette étude de phase III comportait un troisième groupe, actuellement fermé aux inclusions, dans lequel les patients recevaient une double immunothérapie par nivolumab et un inhibiteur de CTLA-4, l'ipilimumab, avec pour objectif la description de l'efficacité et de la tolérance.

Bien que les effets de l'immunothérapie en situation périopératoire ne soient pas encore démontrés, certaines études évaluent déjà l'intérêt d'associations avec l'immunothérapie. C'est le cas de l'étude de phase II randomisée NeoCOAST, qui teste plusieurs combinaisons du durvalumab avec une molécule innovante dans le traitement néo-adjuvant de CBNPC résécables de stade I de plus de 2 cm à IIIA N0-1 (NCT 03794544). L'objectif principal est la réponse pathologique majeure. Le recrutement de 160 patients est prévu, qui doit débuter en janvier 2019. Les 4 traitements à l'étude sont : le durvalumab, les combinaisons du durvalumab avec l'oléclumab (inhibiteur de la production d'adénosine immunosuppressive via l'inhibition de CD73), le monalizumab (ICI actif à la fois sur les cellules NK et les lymphocytes T, via le blocage du récepteur NKG2A) et le danvatirsen (inhibiteur de STAT3).

Études d'immunothérapie néoadjuvante avec immunothérapie adjuvante

Dans 3 autres essais de phase III (tableau III) qui évaluent l'association d'un doublet à base de platine et d'un ICI en situation néoadjuvante, l'ICI est également administré pendant environ 1 an en adjuvant. Dans les études IMpower030 et AEGEAN, qui utilisent respectivement l'atézolizumab et le durvalumab, c'est toutefois la stratégie néoadjuvante qui est principalement évaluée, puisque le critère de jugement principal est la réponse pathologique majeure. L'ensemble de la stratégie est évalué par les objectifs secondaires. Dans l'étude KEYNOTE-671, l'objectif principal est d'emblée d'évaluer l'ensemble de la stratégie thérapeutique, puisque les critères de jugement principaux sont la survie sans événement et la SG. La portion néoadjuvante est plus spécifiquement évaluée en objectif secondaire par la réponse pathologique majeure et la réponse pathologique complète.

Conclusion

De nombreuses études sont en cours, qui évaluent l'immunothérapie en situation périopératoire, le plus souvent avec la chimiothérapie. Celles-ci modifieront très vraisemblablement de manière très significative la stratégie thérapeutique des CBNPC résécables dans un avenir proche.■

Références

1. Vansteenkiste JF, Cho BC, Vanakesa T et al. Efficacy of the MAGE-A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE-A3-positive non-small-cell lung cancer (MAGRIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(6):822-35.

2. Forde PM, Chaft JE, Smith KN et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med 2018;378(21):1976-86.

3. Milleron B, Westeel V, Quoix E et al. Complete response following preoperative chemotherapy for resectable non-small cell lung cancer: accuracy of clinical assessment using the French trial database. Chest 2005;128(3):1442-7.

4. Wakelee HA, Altorki NK, Vallieres E et al. A phase III trial to compare atezolizumab (atezo) vs best supportive care (BSC) following adjuvant chemotherapy in patients (pts) with completely resected NSCLC: IMpower010. J Clin Oncol 2017;35(15_suppl):
TPS8576-TPS8576.

5. Chaft JE, Dahlberg SE, Gerber DE et al. EA5142 adjuvant nivolumab in resected lung cancers (ANVIL): The newest study in the ALCHEMIST platform. J Clin Oncol 2017;35(15_suppl):
TPS8575-TPS8575.

6. Liu J, Blake SJ, Yong MCR, Harjunpää H, Ngiow SF, Takeda K et al. Improved efficacy of neoadjuvant compared to adjuvant immunotherapy to eradicate metastatic disease. Cancer Discov 2016;6(12):1382-99.

7. Mouillet G, Monnet E, Milleron B et al. Pathologic complete response to preoperative chemotherapy predicts cure in early-stage non-small-cell lung cancer: combined analysis of two IFCT randomized trials. J Thorac Oncol 2012;7(5):841-9.

8. Hellmann MD, Chaft JE, William WN et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol 2014;15(1):e42-50.

9. Forde PM, Chaft JE, Felip E et al. Checkmate 816: A phase 3, randomized, open-label trial of nivolumab plus ipilimumab vs platinum-doublet chemotherapy as neoadjuvant treatment for early-stage NSCLC. JCO. 20 mai 2017;35(15_suppl):TPS8577-TPS8577.

Liens d'interêts

V. Westeel et G. Eberst déclarent avoir des liens d’intérêts avec Roche, AstraZeneca, BMS et MSD.

auteur
Pr Virginie WESTEEL
Pr Virginie WESTEEL

Médecin
Oncologie
CHU Jean Minjoz, Besançon
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie thoracique
thématique(s)
CBNPC,
Immunothérapie
Mots-clés