Les inhibiteurs de l’aromatase. État des lieux

Mis en ligne le 01/04/2001

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Les traitements hormonaux représentent un ensemble d’armes thérapeutiques majeures dans la prise en charge des cancers du sein, aussi bien à la phase précoce qu’à la phase avancée et/ou métastatique. Les inhibiteurs de l’aromatase forment une des classes médicamenteuses qui se sont le plus enrichies ces dernières années. Nous rappelons ici la base de leurs mécanismes d’action ainsi que les résultats cliniques les plus récents. BASES MOLECULAIRES La source majeure d’estrogènes chez la femme non ménopausée est l’ovaire. Il persiste chez la femme ayant subi une ablation ovarienne et chez la femme ménopausée une biosynthèse d’estrogènes dite “périphérique”, dans le tissu adipeux, la peau, le muscle et le tissu tumoral mammaire (1) (figure 1). La dernière étape de la synthèse des estrogènes est l’aromatisation, qui convertit les androgènes en estrogènes. L’aromatase réalise une hydroxylation des androgènes et utilise un cytochrome P450 spécifique responsable du transfert électronique. Son inhibition peut intervenir soit par compétition avec le substrat au site de liaison (inhibition de type I), soit par interférence avec le noyau héminique du cytochrome P450 (inhibition de type II). Les inhibiteurs de type I sont essentiellement stéroïdiens, parfois “suicidaires” car dégradés par l’enzyme en métabolites qui se lient de manière irréversible. Les inhibiteurs de type II sont des composés azolés non stéroïdiens, d’action réversible et moins spécifique, d’autres hydroxylases des stéroïdes contenant des noyaux héminiques. Plusieurs générations de ces inhibiteurs ont été développées (figure 2) (2).
Figure 1. Synthèse des estrogènes.Figure 2. Inhibiteurs de l’aromatase.
La mesure de l’activité aromatase est un facteur prédictif potentiel de l’efficacité des inhibiteurs. Elle peut se faire par méthode biochimique, en mesurant le taux de conversion d’androgènes marqués administrés à doses fixées, soit dans le plasma, soit dans le tissu tumoral (3). Dans ce dernier, d’autres méthodes (RT-PCR, immuno-histochimie) sont en cours d’étude (4). Il a été montré sur un échantillon de plus de 1 000 patientes que le niveau d’expression de l’aromatase mesuré par méthode Taq-Man était indépendant de l’âge, du statut ménopausique et du niveau d’expression du récepteur aux estrogènes. Un haut niveau d’expression était par ailleurs corrélé à un risque accru de rechute (p < 0,05) et de décès (p < 0,005) (5). La mesure d’activité de l’aromatase peut être effectuée avant et après l’exposition aux inhibiteurs, ce qui permet d’établir leur puissance relative et leur efficacité in vitro sur le tissu mammaire et en périphérie (figure 3) (3).
Figure 3. Démonstration de l’inhibition de l’aromatase périphérique et intramammaire. Exemple de l’exemestane : pour chaque graphique est indiquée l’activité aromatase mesurée par métabolisme de l’estrone marquée.
DEVELOPPEMENT CLINIQUE Trois générations d’inhibiteurs de l’aromatase sont distinguées (figure 2). La première génération est représentée par l’aminoglutéthimide (Orimétène®), inhibiteur non spécifique de l’aromatase et initialement développé comme antiépileptique. La deuxième génération comprend le formestane (type I, stéroïdien, Lentaron®), et le fadrozole (type II, azolé, non commercialisé en France) qui a également des propriétés antiminéralocorticoïdes (6). Le formestane est administré par voie intramusculaire (250 mg tous les 14 jours), ce qui est parfois utile, mais les résultats cliniques restent décevants (6). La troisième génération comprend le vorozole (non commercialisé en France), le létrozole (Fémara®) et l’anastrozole (Arimidex®), inhibiteurs non stéroïdiens de type II, enfin, l’exemestane (Aromasine®), inhibiteur stéroïdien de type I qualifié d’“inactivateur” de l’aromatase. Nous rapportons ici les principaux résultats obtenus avec ces trois derniers composés au cours des essais de phase III. Deuxième ligne métastatique Ces trois médicaments ont été comparés en deuxième ligne métastatique à l’acétate de mégestrol (Mégace®) (7-9). Les principaux résultats sont présentés dans les tableaux I et II. Trois types de données sont à analyser et comparer pour chacun de ces essais.
Tableau Ia. Résultats des études comparant un inhibiteur de l’aromatase de troisième génération à l’acétate de mégestrol après échec du tamoxifène. Les résultats sont indiqués en pourcentages sauf pour le temps jusqu’à progression (TTP).
 
n
Indication du tamoxifène
RE + RP+
RE+ ou RP+
RH inconnus
  
Adjuvant
Métastatique
   
Exemestane
769
39,6
66,4
67
32
Létrozole
551
33
66
35
21
44
Anastrozole
764
42
58
75
25
Tableau Ib.
 
Schéma de l’étude
Viscères
Cible mesurable
Exemestane
équivalence RO, TTP
56,6
78,4
Létrozole
RO, TTP
40
NR
Anastrozole
essais poolés RO, TTP
44
71
Tableau Ic.
 
RO
BC
TTP (mois)
Exemestane
E : 15
E : 37,4
E : 4,5
AM : 12,4
NS
AM : 34,6
NS
AM : 3,7
p = 0,037
Létrozole
0,5 : 13
0,5 : 27
0,5 : 5,1
p = 0,004
 
p = 0,02
2,5 : 23,6
p = 0,11
2,5 : 35
NS
2,5 : 5,6
p = 0,8
p = 0,04
 
p = 0,07
AM : 16,4
AM : 32
AM : 5,5
Anastrozole
1 : 12,6
1 : 42,3
1 : 4,8
10 : 12,5
NS
10 : 39,9
NS
10 : 5,3
NR
AM : 12,2
AM : 40,3
AM : 4,6
RO : réponse objective. TTP : temps jusqu’à progression. BC : bénéfice clinique (RO + stabilisation >=24 semaines). AM : acétate de mégestrol. NR : non rapporté. NS : non significatif.
Tableau II. Effets secondaires des inhibiteurs de l’aromatase comparés à l’acétate de mégestrol (en pourcentages).
 
Exemestane
Létrozole
Anastrozole
Acétate de mégestrol
 
0,5
2,5
1
10
 
Tous événements confondus
39
78,2
85
NR
45,8-89,9
Asthénie
7,5
5,9
10,9
18
18
10-20
Bouffées de chaleur
12,6
5,9
5,7
13
11
3,7-8
Prise de poids
7,6
2,1
2,3
3
4
8,5-17,1
Nausées
9,2
19,1
10,9
18
22
5-23
Vomissements
2,8
8
7,5
10
12
0,8-5,3
Céphalées
NR
13,3
12,6
14
20
9-11
Méthodologie Les trois essais étaient randomisés, multicentriques, internationaux et en double aveugle ; ils comparaient, après échec du tamoxifène, à l’acétate de mégestrol, un inhibiteur de l’aromatase, qui était administré soit en situation adjuvante (33 à 42 % des patientes), soit en situation métastatique (58 à 66 % des patientes). Ces trois essais avaient pour objectif principal le taux de réponses objectives (RO) et le temps jusqu’à progression (TTP). Seul M. Kaufman précise que le but recherché était de montrer l’équivalence de l’exemestane et de l’acétate de mégestrol (9). Le taux de patientes avec des récepteurs inconnus et des métastases viscérales diffère notablement d’une étude à l’autre. Les études consacrées aux inhibiteurs non stéroïdiens comprennent également deux dosages, 0,5 et 2,5 mg/jour pour le létrozole (8), 1 et 10 mg/jour pour l’anastrozole (7). Enfin, les résultats présentés pour l’anastrozole proviennent de données poolées de deux études “jumelles”, États-Unis et Europe-Australie-Afrique du Sud (7). Résultats Les trois études démontrent une très discrète tendance à la supériorité de l’inhibiteur étudié, en particulier en termes de TTP. Les comparaisons de doses pour le létrozole semblent montrer une supériorité de 2,5 mg par rapport à 0,5 mg, alors que 1 mg/j semble équivalent à 10 mg pour l’anastrozole. L’analyse de la survie globale à 2 ans montre une tendance à la supériorité pour l’anastrozole (84-85 % versus 70 %). Effets secondaires Les principaux effets secondaires observés sont indiqués dans le tableau II. Aucune différence n’apparaît nettement, ni en faveur ni en défaveur des inhibiteurs de l’aromatase, à l’exception de la prise de poids qu’ils entraînent. Les patientes traitées par exemestane subissaient une prise de poids indésirable de grade 3-4 dans 7,6 % des cas, versus 17,1 % dans le bras acétate de mégestrol (p = 0,001). Après 8 mois de traitement, le gain moyen de poids était dans ce bras de 3 kg. Des données tout à fait similaires sont rapportées pour l’anastrozole (7). Les auteurs de l’étude létrozole rapportent un nombre plus élevé d’événements cardiovasculaires dans le bras acétate de mégestrol (20 % versus 10-11 %, p = 0,02) (8). Inhibiteurs stéroïdiens en relais des inhibiteurs non stéroïdiens Une étude de phase II multicentrique a testé l’efficacité de l’exemestane à 25 mg/j en relais d’un traitement par inhibiteur azolé ou par aminoglutéthimide (10). La dose était augmentée à 100 mg/j lors de la progression sous exemestane. Un taux de réponses de 6,6 % a été observé chez 241 patientes (8,1 % après aminoglutéthimide ; 4,8 % après inhibiteur azolé). Cinquante-huit patientes ont reçu de l’exemestane à 100 mg, pour une réponse partielle (1,7 %). Une chute significative de l’estradiolémie a pu être montrée chez les patientes antérieurement sous aminoglutéthimide. Une stabilisation de la maladie a été observée pendant, respectivement, 35,9 et 34,3 semaines. Le TTP moyen était de 14,7 et 8,7 semaines. Première ligne métastatique Létrozole Le létrozole (2,5 mg/j) a été testé comme première ligne d’hormonothérapie, comparé au tamoxifène dans un essai de phase III, randomisé, multicentrique, international et en double aveugle, plusieurs fois présenté, mais non encore publié intégralement (11). Les principales données figurent sur le tableau III et semblent indiquer une supériorité du létrozole sur le tamoxifène. Nous ne disposons pas encore d’informations sur le détail de la population traitée, ni sur la toxicité, ce qui rend l’interprétation fine de cette étude encore délicate.
Tableau IIIa. Résultats des études comparant un inhibiteur de l’aromatase de troisième génération au tamoxifène. Les résultats sont indiqués en pourcentages sauf pour le TTP.
 
n
Tamoxifène adjuvant
RE+RP+
RE+ ou RP+
RH inconnus
Os
Foie
Viscères
Tissus mous
Masse mesurable
Anastrozole (États-Unis)
353
40
65
24
11
A : 65
A : 7
A : 48,5
A : 10
A : 68,4
T : 53
T : 16
T : 47,8
T : 18
T : 76,9
Anastrozole (Europe)
668
30
25
20
55
A : 45
A : 9,4
A : 30
A : 37
A : 88,5
T : 48
T : 9,5
T : 37
T : 32
T : 87,2
Létrozole
907
19
65
35
L : 32
NR
L : 43
NR
NR
T : 29
T : 46
Tableau IIIb.
 
RO
BC
TTP (mois)
Anastrozole (États-Unis)

A : 21

A : 59

A : 11

T : 17

NS

T : 46

p = 0,0098

T : 5,6

p = 0,005

Anastrozole (Europe)

A : 32,9

A : 56

A : 8

T : 32,6

NS

T : 55

NS

T : 8

NS

Létrozole

L : 30

L : 49

L : 9,4

T : 20

p = 0,001

T : 38

p = 0,0001

T : 5,9

p = 0,0001

Anastrozole Les résultats des deux essais jumeaux, nord-américain et européen, comparant l’anastrozole 1 mg/j au tamoxifène en première ligne de traitement hormonal en situation métastatique et/ou localement avancée, ont été publiés récemment (12, 13). Les données principales sont présentés dans les tableaux III et IV. Les premiers objectifs étaient le TTP et la RO, avec une visée d’équivalence. Les caractéristiques des patientes diffèrent entre les deux essais, les patientes nord-américaines présentant plus fréquemment une expression des récepteurs hormonaux que les patientes européennes (89 % versus 45 %), mais aussi, plus souvent, des métastases viscérales (47 % versus 30-37 %). C’est dans l’essai nord-américain qu’est observée une tendance à la supériorité de l’anastrozole, en termes de TTP et de bénéfices cliniques (réponse objective + stabilisation >= 24 semaines).
Tableau IV. Effets secondaires du létrozole et de l’anastrozole comparés au tamoxifène.
 
Létrozole
Tamoxifène
Anastrozole
Tamoxifène
Anastrozole
Tamoxifène
États-Unis
Europe
Bouffées de chaleur
16
13
36,5
24,2
19,6
18,8
Nausées
6
6
30,6
34,1
12,5
13,4
Maladie thrombo-embolique
1
2
4,1
8,2
4,8
7,3
Thrombose veineuse profonde
NR
1,2
2,2
0,6
3
Asthénie
11
11
31,8
35,7
8,6
4,9
NR : non rapporté.
Exemestane Les résultats les plus récents, présentés et non encore publiés, proviennent d’une étude de phase II randomisée, comparant exemestane 25 mg/j à tamoxifène 20 mg/j en première ligne métastatique (14) (tableau V). La population de patientes incluses ne diffère pas des autres études (RE+ et/ou RP+ : 90 % ; métastases viscérales : 57,5 %). Les taux de réponses observés étaient de 44,6 % dans le bras exemestane et 14,3 % dans le bras tamoxifène. Le bénéfice clinique était respectivement de 55,3 % et 39,3 %. Les principaux effets secondaires des patientes sous exemestane ne diffèrent pas non plus de ceux observés avec les inhibiteurs non stéroïdiens (asthénie 11,7 % ; nausées 3,3 % ; bouffées de chaleur 3,3 %). Cette étude de phase II a été transformée en étude de phase III randomisée, dont les résultats sont attendus.
Tableau V. Principaux résultats de l’étude de phase II randomisée comparant exemestane à tamoxifène en première ligne métastatique.Les résultats sont indiqués en pourcentages (sauf n).
 
Exemestane
Tamoxifène
n
61
59
   
RE + RP +
44
49
RE + ou RP +
48
39
Viscères
54
59
Tamoxifène adjuvant
18
19
   
RO
44,6
14,3
BC
55,3
39,3
    
Asthénie
11,7
13,3
Bouffées de chaleur
3,3
13,3
Nausées
3,3
8,3
Prise de poids
5
6,7
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale