Dossier

Les marqueurs biologiques des tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques

Mis en ligne le 09/03/2017

Auteurs : M. d’Herbomez, L. Coppin, C. Bauters, B. Carnaille, C. Do Cao et le Groupe d’étude des tumeurs endocrines (GTE)

Publication numérique en avant-première - l'article est susceptible de modification

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  • Les tumeurs neuroendocrines peuvent sécréter de nombreux biomarqueurs spécifiques (proinsuline, gastrine, sérotonine et dérivé, calcitonine) et généraux (chromogranine A, neuron specific enolase).
  • Le bilan hormonal dépend de la présentation clinique, du siège de la tumeur et de sa différenciation. Il est de plus en plus codifié.
  • La chromogranine A est le marqueur général sérique le plus performant.
  • Un taux élevé de chromogranine A doit être interprété en fonction de la gastrinémie et de la fonction rénale.
  • Les marqueurs sont utilisés à titre diagnostique, pronostique et pour le suivi. Leur interprétation impose des connaissances spécifiques.

Les tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) sont des tumeurs rares et hétérogènes développées aux dépens de cellules endocrines distribuées dans tout le corps humain. La prise en charge de ces tumeurs est multidisciplinaire et souvent considérée comme complexe. Cette complexité peut s'expliquer par leur faible incidence (5/100 000), par la diversité des locali­sations anatomiques et des terminologies employées, par les multiples facettes de leur caractérisation et de leur traitement. Certaines TNE surviennent dans le cadre de syndromes de prédisposition génétique (néoplasies endocriniennes multiples de type 1 et 2 [NEM1 et 2], neurofibromatose de type 1, etc.) [1].

Les cellules neuroendocrines dites “à cœur dense” contiennent les granules de sécrétion qui synthétisent, stockent et sécrètent de nombreux peptides et hormones. Ces hormones provoquent des syndromes cliniques spécifiques, caractéristiques des tumeurs dites “fonctionnelles”. À l'inverse, de nombreuses TNE se présentent sous forme “non fonctionnelle”, et leur découverte est tardive (60 % de pathologies métastatiques au diagnostic). Ces 20 dernières années, les outils de prise en charge de ces pathologies ont remarquablement évolué : avancées en pathologie, en génétique, en biologie et en imagerie, et mise en place de registres nationaux et inter­nationaux. Le traitement curatif, s'il est possible, est chirurgical. Les autres modalités de prise en charge de la maladie métastatique font intervenir les techniques de thermo-ablation, de chimioembolisation et de radioembolisation de localisations secondaires hépatiques, les chimiothérapies, les thérapies ciblées, et les traitements par des analogues de la somato­statine froids ou radio-marqués (2-9).

Les biomarqueurs sériques sont utiles au diagnostic, au suivi et pour étayer le pronostic des patients atteints de TNE. Dans cet article, nous passerons en revue les principaux biomarqueurs sériques en nous focalisant sur leurs performances méthodologiques et cliniques. Le tableau I présente les principaux sites des TNE-GEP fonctionnelles, différenciées par ordre de fréquence, la symptomatologie clinique associée et les biomarqueurs correspondants.

Les marqueurs généraux

La chromogranine A (CgA)

La CgA est une prohormone sécrétée par les granules de sécrétion des cellules endocrines. La distribution cellulaire de la CgA est ubiquitaire, ce qui en fait un marqueur général des TNE. Des dosages sériques et plasmatiques de CgA sont utilisés en pratique clinique, mais l'absence de standardisation internationale rend difficile la comparaison des résultats. De nombreuses causes d'interférences ont été décrites pour ces dosages. Deux sont fréquentes et essentielles à connaître : l'hypergastrinémie et l'insuffisance rénale. Les élévations de CgA, dans ces circonstances (atteignant des taux 10 à 15 fois au-dessus de la normale), peuvent mimer les concentrations rencontrées dans les tumeurs.

Toute élévation de CgA sérique doit être validée par une fonction rénale et une gastrinémie normales

La CgA est le marqueur général diagnostique le plus performant des TNE. Cette supériorité est due à la relation linéaire entre les taux de CgA et la masse tumorale. Les sensibilités diagnostiques varient selon la nature et le siège de la tumeur primitive, selon son caractère sécrétant ou non. Il est recommandé d'utiliser la CgA comme marqueur diagnostique des TNE de l'estomac, du duodénum, du pancréas fonctionnel ou non, de l'iléon, du côlon et de ­l'appendice (3-6). La spécificité de ce dosage est excellente (84 à 98 %), et sa sensibilité moyenne dans les tumeurs GEP est de 63 % (allant de 45 à 73 %), plus élevée pour les tumeurs fonctionnelles que pour les tumeurs non fonctionnelles, et pour les tumeurs métastatiques versus non métastatiques. Ce marqueur offre des performances insuffisantes pour la détection des atteintes pancréatiques des sujets génétiquement prédisposés à la NEM1 (10, 11).

CgA : marqueur de suivi, facteur pronostique

Le taux de CgA se normalise après une chirurgie curative et son suivi permet la détection précoce de récurrences. Des baisses des concentrations de CgA ont été constatées à la suite de thérapies antitumorales (cures de chimiothérapie et thérapies ciblées), antitumorales et antisécrétoires (analogues de la somato­statine), ou de séances de chimioembolisation hépatique, en concordance avec la réponse clinique ou morphologique observée. Une baisse rapide du taux de CgA (> 30 % à 4 semaines) est prédictive d'une meilleure survie sans progression. À l'inverse, l'augmentation continue et progressive de la CgA indique une progression tumorale. La cinétique du marqueur est alors très informative. Quelques études se sont focalisées sur les performances pronostiques des concentrations de CgA sérique. Dans la majorité des cas, le dosage de la CgA apparaît comme étant un facteur pronostique significatif de survie globale, le plus souvent en analyse univariée, plus rarement en analyse multivariée (2-11).

La Neuron Specific Enolase (NSE), le polypeptide pancréatique (PP), la sous-unité alpha de la gonadotrophine chorionique (HCG)

Ces 3 composés ont été utilisés comme marqueurs généraux des TNE avant l'apparition du dosage de la CgA. En comparaison de ce dernier, leurs performances cliniques étaient médiocres. Le dosage de la NSE est actuellement réservé aux seules TNE peu différenciées. Le dosage du PP est utilisé, en association avec celui de la CgA, pour caractériser les tumeurs pancréatiques non fonctionnelles (10, 11).

Marqueurs spécifiques de tumeurs fonctionnelles

La calcitonine (CT)

La CT est le marqueur sensible et spécifique des cancers médullaires de la thyroïde (CMT) et d'autres TNE, principalement bronchiques et pancréatiques. C'est un marqueur diagnostique, pronostique et de suivi. La difficulté actuelle réside dans l'interprétation et la prise en charge des valeurs de CT modérément augmentées. Les tests de stimulation sont de moins en moins utilisés (12).

Bimarqueurs du syndrome carcinoïde : sérotonine, acide 5-hydroxy-indole acétique (5-HIAA)

Les dosages du 5-HIAA urinaire (5-HIAAu) et/ou de la sérotonine plaquettaire sont utilisés lors du dia­gnostic et dans le suivi des TNE différenciées broncho­pulmonaires et gastro-intestinales susceptibles, par cette production hormonale, de provoquer un syndrome carcinoïde (24). Les techniques de dosages font appel à la chromatographie liquide haute performance couplée à une détection électrochimique. Des instructions écrites doivent être fournies afin que les patients évitent de consommer certains aliments riches en tryptophane avant l'examen. Les sujets en insuffisance rénale ou dialysés pourront présenter des taux sous-estimés de 5-HIAAu. À l'inverse, les syndromes de malabsorption non traités pourront entraîner une surestimation des concentrations de 5-HIAAu. Certaines thérapeutiques peuvent créer des interférences positives comme négatives. Les patients traités par analogues de la somatostatine présenteront des taux plus bas de 5-HIAAu (10, 11). Le tableau II indique les aliments et les médicaments à éviter 3 jours avant et au moment du recueil des urines pour le dosage du 5-HIAAu.

Les sensibilité et spécificité diagnostiques dépendent des seuils choisis. Les sensibilités s'échelonnent entre 60 et 80 % pour des spécificités proches de 90 % en présence d'un syndrome carcinoïde. Les techniques de chromatographie couplées à la spectrométrie de masse augmentent la sensibilité de détection. La mesure du 5-HIAA plasmatique (5-HIAAp) devient possible. Selon les premières études publiées, les performances cliniques de ce test sont au moins équivalentes à celles du dosage urinaire (13).

N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP)

Ce marqueur est utilisé comme outil de détection de l'atteinte cardiaque du syndrome carcinoïde. Les patients atteints de TNE iléales présentant des élévations conjointes de la CgA et du NT-proBNP ont un pronostic plus péjoratif (11).

Standards pour le diagnostic d'insulinome

Les dosages standard pour le diagnostic d'insulinome sont ceux de la glycémie, de l'insuline, de la pro-­insuline, du peptide C et de l'hydroxybutyrate. Le test considéré comme le gold-standard pour ce diagnostic est l'épreuve de jeûne de 72 heures. Les sensibilités respectives des dosages varient de 93 à 100 % et leur spécificité de 60 à 95 %. Le paramètre présentant les sensibilité et spécificté optimales (100 %) est le dosage de la pro-insuline (7, 11).

Standards pour le diagnostic de gastrinome

Le diagnostic de syndrome de Zollinger-Ellison, ­correspondant aux manifestations cliniques du gastrinome, est établi par une gastrinémie à jeun élevée (> 1 000 pg/­ml), couplée à un pH gastrique bas(< 2,0). Le gold standard du diagnostic biologique de gastrinome est le test à la sécrétine, réalisé pour les gastrinémies entre 200 et 1 000 pg/ml (11).

La structure majoritaire de la gastrine est constituée de 34 acides aminés (AA), mais des versions à 14, 17, 52 et 71 AA existent. L'interférence positive peut venir de la reconnaissance d'une big-big-gastrine. À l'inverse, l'utilisation d'anti­corps monoclonaux hautement spécifiques peut amener à méconnaître certaines formes de gastrine et donc minorer le résultat. C'est ainsi que des taux normaux de gastrine ont été décrits dans des cas avérés de gastrinome.

Les transcrits de gènes de TNE
et le progastrin-releasing peptide (ProGRP)

I.M. Modlin et al. ont recherché une empreinte molé­culaire pour les TNE digestives. Grâce aux techniques de PCR, ils ont identifié 51 gènes candidats dont l'expression est quantifiée par un index allant de zéro à 100. Ils ont comparé les performances de cet index à celles des dosages de la CgA, de la pancréastatine et de la neurokinine A. Leurs premiers résultats sont encourageants : cet index serait insensible aux états d'hypergastrinémie. Ces résultats sont en cours de vérification et de confirmation par d'autres équipes (14). Le ProGRP apparaît comme un biomarqueur prometteur des cancers pulmonaires à petites cellules. Il sera utilisé en association avec d'autres marqueurs, comme les fragments de cytokératine (15).

Conclusion

La prise en charge des tumeurs neuro­endocrines sporadiques ou héréditaires nécessite une approche multidisciplinaire en milieu spécialisé. Les marqueurs biologiques sont nombreux et leur utilisation est de plus en plus codifiée. Ce sont des marqueurs de diagnostic, de suivi et de pronostic. L'interprétation des résultats impose des compétences spécifiques.■

Références

1. Baudin E. Gastroenteropancreatic endocrine tumors: clinical characterization before therapy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3(3):228-39.

2. Caplin ME, Baudin E, Ferolla P et al. Pulmonary neuro­endocrine (carcinoid) tumors: European Neuroendocrine Tumor Society expert consensus and recommendations for best practice for typical and atypical pulmonary carcinoids. Ann Oncol 2015;26(8):1604-20.

3. Delle Fave G, O’Toole D, Sundin A et al. ENETS Consensus Guidelines update for gastroduodenal neuroendocrine neoplasms. Neuroendocrinology 2016;103(2):119-24.

4. Niederle B, Pape UF, Costa F et al. ENETS Consensus Guide­lines update for neuroendocrine neoplasm of the jejunum and ileum. Neuroendocrinology 2016;103(2):125-38.

5. Ramage JK, De Herder WW, Delle Fave G et al. ENETS Consensus Guidelines update for colorectal neuroendocrine neoplasms (NEN). Neuroendocrinology 2016;103(2):139-43.

6. Pape UF, Niederle B, Costa F et al. ENETS Consensus guidelines for neuroendocrine neoplasms of the appendix (excluding goblet cell carcinomas). Neuroendocrinology 2016;103(2):144-52.

7. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G et al. ENETS Consensus Guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-­functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuro­endocrinology 2016;103(2):153-71.

8. Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. ENETS Consensus Guide­lines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuro­endocrinology 2016;103(2):172-85.

9. Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E et al. ENETS Consensus Guidelines for high-grade gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours and neuroendocrine carcinomas. Neuroendocrinology 2016;103(2):186-94

10. Lawrence B, Gustafsson BI, Kidd M, Pavel M, Svejda B, Modlin IM. The clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroenteropancreatic neuro­endocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 2011;40(1):
111-34.

11. Verbeek WH, Korse CM, Tesselaar ME. GEP-NETs UPDATE: Secreting gastro-enteropancreatic neuroendocrine tumours and biomarkers. Eur J Endocrinol 2016;174(1):R1-7.

12. D’Herbomez M. [Calcitonin: indications and interpretation]. Presse Med 2011;40(12 Pt 1):1141-6.

13. Tohmola N, Itkonen O, Sane T et al. Analytical and preanalytical validation of a new mass spectrometric serum 5-hydroxyindoleacetic acid assay as neuroendocrine tumor marker. Clin Chim Acta 2014;428:38-43.

14. Modlin IM, Drozdov I, Alaimo D et al. A multianalyte PCR blood test outperforms single analyte ELISAs (chromogranin A, pancreastatin, neurokinin A) for neuroendocrine tumor detection. Endocr Relat Cancer 2014;21(4):615-28.

15. Korse CM, Holdenrieder S, Zhi X et al. Multicenter evaluation of a new progastrin-releasing peptide (ProGRP) immunoassay across Europe and China. Clinica Chimica Acta 2015;438:388-95.

Liens d'interêts

M. d’Herbomez déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.

L. Coppin, C. Bauters, B. Carnaille et C. Do Cao n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts

auteurs
Dr Michèle D'HERBOMEZ

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, CHRU, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Catherine CARDOT-BAUTERS

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Clinique d’endocrinologie, CHRU, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Bruno CARNAILLE

Médecin, Chirurgie générale, CHRU, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Christine DO CAO

Médecin, Endocrinologie et métabolismes, Clinique d’endocrinologie, CHRU, Lille, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale
Mots-clés