Dossier

Le microbiote intestinal et notre santé

Mis en ligne le 31/05/2019

Auteurs : P. Hillon

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L'importance du microbiote intestinal dans la régulation des fonctions métaboliques et la santé est de mieux en mieux connue. Cet article fait le point sur la constitution du microbiote et ses variations au cours de la vie, ses relations avec notre organisme et son implication dans la survenue de maladies liées à des dysbioses (anomalies quantitatives ou qualitatives du microbiote) ou à des troubles de la perméabilité de la barrière intestinale. La responsabilité du microbiote dans les troubles métaboliques et leurs complications, dans la survenue de maladies auto-immunes, neurologiques et psychiatriques est désormais admise. Les mécanismes de l'implication d'une dysbiose dans la carcinogenèse colorectale sont connus. Enfin, l'impact de flores dysbiotiques sur la tolérance et l'efficacité des traitements immunologiques du cancer a récemment été mis en évidence. Ces découvertes sont certainement les prémices d'une révolution thérapeutique majeure.

Nous sommes isolés du monde extérieur par des films microbiens qui tapissent notre peau et nos muqueuses. Le microbiote intestinal inclut l'ensemble des micro-organismes résidant dans le tube digestif (bactéries, levures, virus). Il est différent du microbiote buccal. La densité du microbiote augmente considérablement de l'estomac (environ 1 000 unités formant colonies [UFC] par gramme de suc gastrique) à l'intestin grêle (jusqu'à 108 UFC dans l'iléon par gramme de contenu) et au côlon (de 109 à 1012 UFC/g). Ce film microbien se constitue dans les premières années de la vie ; il sera ultérieurement exposé à de multiples facteurs d'environnement susceptibles d'en perturber durablement la composition.

Le développement du microbiote et ses variations au cours de la vie

La naissance est la première et inoubliable rencontre avec le monde microbien. Ce monde est très différent lorsque l'accouchement se fait par les voies naturelles (flore vaginale très monomorphe constituée de lactobacilles et de levures) ou par césarienne (flore cutanée, avec ses milliards de germes de plus de 200 espèces). La nature de la première flore rencontrée par le nouveau-né paraît conditionner la composition ultérieure du microbiote : après césarienne, il y a un risque de dysbiose favorisant l'obésité (2 fois plus fréquente à l'âge de 3 ans après césarienne qu'après accouchement par les voies naturelles), les allergies et l'asthme (1, 2). Au cours de ses premières années de vie, le petit enfant consolide sa flore en “goûtant” son environnement (stade oral). La flore des adultes ayant grandi en milieu rural, entourés de nombreux animaux, est en général plus riche et diversifiée (et donc plus saine) que la flore d'enfants grandissant dans des milieux très “hygiéniques”.

L'irruption des germes dans le tube digestif déclenche dans un premier temps une réaction de l'immunité innée, très destructrice. Très vite, l'immunité adaptative, beaucoup plus sélective, permet d'éliminer les espèces à risque et de conserver les espèces saprophytes, et surtout symbiotiques, qui participent à notre physiologie (germes intervenant dans la digestion des fibres et les apports énergétiques, la synthèse de vitamines et d'acides aminés et l'imperméabilité de la barrière intestinale), et à notre résistance aux maladies. L'étude de près de 1 000 paires de jumeaux mono- ou dizygotes a permis d'identifier les gènes intervenant dans le “tri sélectif” des germes qui composent notre flore digestive. Il s'agit des gènes de l'immunité, de la reconnaissance du soi et du non-soi, des gènes régulant notre métabolisme et notre sensorialité alimentaire, et des gènes impliqués dans l'imperméabilité de la barrière intestinale (3).

À l'âge de 3 ans, la quantité de germes est fixée. Ultérieurement, la composition du microbiote intestinal sera exposée à de nombreuses variations, brutales (destructions massives par des infections intestinales ou une antibiothérapie à large spectre) ou progressives (régime alimentaire déséquilibré ou excès d'alcool, par exemple). Après destruction, la restauration de la flore peut se faire ad integrum ou laisser persister une dysbiose, parfois plusieurs années, susceptible de provoquer de nouvelles pathologies. Certains exemples de ce mécanisme sont bien connus, comme les infections à Clostridium difficile, d'autres beaucoup moins, comme l'augmentation de la fréquence de l'obésité dans les années qui suivent le traitement d'une endocardite par vancomycine (la dysbiose est liée à un excès de Lactobacillus sp. résistants à cet antibiotique) [4, 5].

La correction des dysbioses peut bénéficier du changement des habitudes alimentaires ou de moyens thérapeutiques comme les probiotiques (extraits de flore), les prébiotiques (substances favorisant la croissance d'une ou plusieurs familles bactériennes), les symbiotiques (associations d'un probiotique et de son prébiotique) et la greffe de flore, dont les indications devraient se multiplier dans l'avenir. À ce jour, les études thérapeutiques qui se multiplient dans ce domaine concernent souvent peu de patients et n'ont pas encore permis de proposer des schémas de correction de la flore microbienne utiles en pratique quotidienne.

Microbiote sain et dysbioses

Un microbiote sain est un microbiote où les germes sont nombreux et variés. Le microbiote communique avec notre organisme par de multiples voies. Il est en contact avec les cellules endocrines intestinales, qui jouent un rôle important dans l'absorption des lipides, le métabolisme énergétique et la qualité de la barrière intestinale (6). Par l'intermédiaire des cellules dendritiques, il est impliqué dans la maturation du système immunitaire et la sécrétion de cytokines pro- et anti-inflammatoires. Enfin, des germes intestinaux sécrètent des précurseurs des neuromédiateurs (acides gras, acide gamma-aminobutyrique, 5-hydroxy­tryptophane, etc.) susceptibles d'agir sur les structures nerveuses périentériques reliées par le nerf vague au circuit cérébral des émotions (7).

Mais le mécanisme le plus délétère pour notre santé est la translocation bactérienne, c'est-à-dire la pénétration dans l'organisme de germes ou d'endo­toxines microbiennes issus du microbiote à travers la paroi intestinale. Les endotoxines activent des récepteurs de l'immunité innée, les récepteurs de type Toll 4, et provoquer une réaction inflammatoire très délétère (8). La translocation bactérienne peut être la conséquence de lésions intestinales (colites inflammatoires, ischémie intestinale, ralentissement du transit intestinal favorisant la pullulation microbienne), d'une altération des défenses immunitaires digestives ou d'une dysbiose sévère, dont nous avons vu les mécanismes.

Parmi les écarts nutritionnels à l'origine de dysbioses, les régimes riches en graisses saturées et les excès d'alcool peuvent favoriser la translocation bactérienne. Le rôle d'un stress précoce a également été démontré expérimentalement chez le rat : un stress néonatal répété (séparation prolongée de la mère) est susceptible d'altérer chez l'adulte la qualité de la barrière intestinale et de faciliter une translocation avec ses conséquences pathologiques (troubles intestinaux, syndrome dépressif). Ces anomalies peuvent être prévenues par l'usage de probiotiques pendant la période de stress (9).

Pathologies induites par un microbiote intestinal dysbiotique

Ces pathologies sont multiples, mais concernent essentiellement 3 grands domaines : les désordres métaboliques, l'allergie et l'auto-immunité, et les troubles psychiatriques. Si le rôle du microbiote paraît bien établi dans ces pathologies, il est encore très difficile de corréler un type précis de dysbiose à une maladie donnée, compte tenu de l'immense diversité du microbiote et de ses variations inter­individuelles.

Microbiote et désordres métaboliques

Les bactéries intestinales sécrètent des dizaines de milliers d'enzymes impliquées dans la digestion des fibres végétales, sucres complexes non digérés par l'organisme (polysaccharides). Les sucres simples produits sont transformés par fermentation bactérienne en acides gras à chaînes courtes absorbés par l'épithélium colique. Nos apports énergétiques dépendent ainsi pour une part de la capacité de notre flore à digérer les fibres de notre alimentation. Expérimentalement, la transplantation de flore d'humains obèses à des souris provoque une prise de poids chez l'animal. En cas de surpoids et de stéatose, la fréquence du diabète et des stéatopathies inflammatoires paraît largement dépendante de dysbioses favorisant la translocation bactérienne (10).

Microbiote et alcool

La dépendance à l'alcool pourrait être en partie influencée par certaines dysbioses (11). Dans les excès d'alcool, le risque d'hépatopathie sévère est beaucoup plus grand chez les personnes ayant une flore dys­biotique favorisant la translocation bactérienne que chez les personnes ayant un microbiote “sain” (12, 13).

Microbiote et troubles psychiatriques

Le microbiote intestinal contribue au bon développement cérébral expérimentalement. Des dysbioses paraissent jouer un rôle dans de nombreuses maladies mentales (14).

Les arguments suggérant qu'une dysbiose pourrait être associée à l'autisme sont expérimentaux et cliniques. Expérimentalement, des comportements autistiques (anxiété, automutilation) ont été observés après modification de la flore à certaines périodes du dévelop­pement. En clinique, des améliorations des symptômes autistiques ont été rapportées sous antibiothérapie.

La bipolarité et la schizophrénie sont associées à des perturbations de l'équilibre entre cytokines pro- (augmentées) et anti-inflammatoires liées aux lipopolysaccharides (LPS), ce qui suggère le rôle d'une translocation bactérienne, en particulier dans la dépression.

Microbiote et cancer

Les productions bactériennes de dérivés réactifs de l'oxygène à l'origine de lésions de l'ADN et de sub­-
stances­ génotoxiques ou activant les gènes prolifératifs, la création de complexes microbiens activant l'immunité innée et induisant un syndrome inflammatoire contribuent à favoriser le risque de cancer colorectal (15, 16).

Le microbiote est également susceptible de modifier l'efficacité et la tolérance des traitements anti­cancéreux. Cela a été bien établi dans le traitement du mélanome par l'ipilimumab, dont l'efficacité est plus forte et les complications plus fréquentes chez les personnes ayant un entérotype avec augmentation des Firmicutes qu'un entérotype avec forte proportion de bactéroïdes (17, 18).

Microbiote et alimentation

De nombreux travaux suggèrent une relation entre notre alimentation, qui conditionne en partie notre microbiote intestinal, et l'axe intestin-cerveau (19).

Le régime méditerranéen modifie le microbiote intestinal en augmentant la fraction des bactéroïdes, prevotelles et Prevotellaceae, et en diminuant la proportion de Firmicutes et de Lachnospiraceae. À côté de l'intérêt de ce régime dans le renforcement de nos défenses antioxydantes, ces modifications de la flore pourraient expliquer pour une part les bénéfices de ce régime qui, dans une méta-analyse de 22 articles concernant près de 200 000 patients, permet une réduction de 30 à 40 % des récidives d'accident vasculaire cérébral et de dépression, et le ralentissement du déclin cognitif (20, 21).

À l'inverse, les régimes riches en graisses saturées (favorisant la translocation bactérienne) sont associés, dans une méta-analyse portant sur plus de 80 000 enfants et adolescents de moins de 19 ans, à une mauvaise santé mentale (troubles de l'humeur, anxiété, dépression). Chez l'animal, ce type de régime induit une obésité et des perturbations dans les domaines exploratoire, cognitif et comportemental. De façon intéressante, la greffe de la flore intestinale des souris obèses soumises à ce régime à des souris saines induit des troubles du comportement avant toute prise de poids (22).

Conclusion

Au cours de la dernière décennie, de multiples travaux ont révélé l'importance de la qualité du microbiote intestinal dans le maintien d'une bonne santé et le rôle des anomalies de sa composition (dysbioses) dans le développement de maladies métaboliques, allergiques, immunologiques et psychiatriques. Ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques “révolutionnaires” dans la prévention et le traitement de nombreuses maladies du monde contemporain.■

Références

1. Bager P et al. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses. Clin Exp Allergy 2008;38:634-42.

2. Rutayisire E et al. The mode of delivery affects the diversity and colonization pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: a systematic review. BMC Gastroenterology 2016;16:86.

3. Goodrich JK et al. Genetic determinants of the gut microbiome in UK twins. Cell Host Microbe 2016;19:731-43.

4. Thuny F et al. Vancomycin treatment of infective endocarditis is linked with recently acquired obesity. PLoS One 2010;5(2):e9074.

5. Million M et al. Lactobacillus reuteri and Escherichia coli in the human gut microbiota may predict weight gain associated with vancomycin treatment. Nutr Diabetes 2013;3:e87.

6. Cussoto S et al. The neuroendocrinology of the microbiota-gut-brain axis: a behavioural perspective. Front Neuroendocrinol 2018 51:80-101.

7. Collins SM et al. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nature Rev Microbiology 2012;10:735-42.

8. Maynard CL et al. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature 2012;489:231-41.

9. Desbonnet L et al. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neurosciences 2010;170:1179-88.

10. Tremaroli V, Bäckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and the host metabolism. Nature 2012;489:242-9.

11. Temko JE et al. The microbiota, the gut and the brain in eating and alcohol use disorders: a ‘ménage à trois’? Alcohol Alcohol 2017;52:403-13.

12. Llopis M et al. Intestinal microbiota contributes to individual susceptibility to alcoholic liver disease. Gut 2016;65:830-9.

13. Ciocan D et al. Characterization of intestinal microbiota in alcoholic patients with and without alcoholic hepatitis or chronic alcoholic pancreatitis. Sci Rep 2018;8:4822.

14. Sarkar A et al. The microbiome in psychology and cognitive neuroscience. Trends Cogn Sci 2018;22:611-36.

15. Abreu MT, Peek RM. Gastrointestinal malignancy and the microbiome. Gastroenterology 2014;146:1534-46.

16. Feng Q et al. Gut microbiome development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence. Nat Commun 2015;6:6528.


17. Dubin K et al. Intestinal microbiome analyses identify melanoma patients at risk for checkpoint-blockade-induced colitis. Nat Commun 2016;7:10391.

18. Chaput N et al. Baseline gut microbiota predicts clinical response and colitis in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab. Ann Oncol 2017;28:1368-79.

19. Sandhu KV et al. Feeding the microbiota-gut-brain axis: diet, microbiome, and neuropsychiatry. Trans Res 2017;179:223-44.

20. Psaltopoulou T et al. Mediterranean diet, stroke, cognitive impairment, and depression: A meta-analysis. Ann Neur 2013;74:580-91.

21. Lai JS et al. A systematic review and meta-analysis of dietary patterns and depression in community-dwelling adults. Am J Clin Nutr 2014; 99:181-97.

22. Bruce-Keller AJ et al. Obese-type gut microbiota induce neurobehavioral changes in the absence of obesity. Biol Psychiatry 2015;77:607-15.

Liens d'interêts

P. Hillon déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Pr PATRICK HILLON

Médecin
Gastro-entérologie et hépatologie
CHU de Dijon, Dijon
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie digestif
Mots-clés