Rétrospective et Perspective

Nouveautés en oncogériatrie en 2017

Mis en ligne le 20/04/2018

Mis à jour le 26/04/2018

Auteurs : M. Bringuier, R. Geiss, G. Rochette De Lempdes, F. Rollot, É. Brain

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  • Au vu de la grande hétérogénéité clinique dans la population âgée, il est indispensable de rechercher les facteurs de fragilité liés à l'âge et de ne pas prendre en compte l'âge chronologique seul.
  • Une évaluation gériatrique couplée aux critères oncologiques traditionnels permet une évaluation plus fine en termes de pronostic et de tolérance aux traitements.
  • Bien que la plupart des nouvelles molécules semblent avoir une efficacité similaire, la toxicité paraît avoir un impact plus important dans cette population, ce qui doit amener à une certaine prudence.

L'amélioration de la prise en charge des sujets âgés atteints d'un cancer est, depuis 2008, l'un des axes de travail des différents Plans cancer, qui ont notamment conduit à la création des unités de coordination en oncogériatrie. Une des difficultés retrouvées sur le terrain est le manque de données existantes dans cette population, du fait notamment d'un manque d'inclusions dans les études pivots ou de l'absence d'études spécifiques dédiées aux personnes âgées, nécessitant d'extrapoler les données des patients plus jeunes et/ou présentant peu de comorbidités pour les appliquer aux personnes âgées. Nous avons choisi de retracer, dans cet article, l'année 2017 en oncogériatrie, par le prisme des articles qui nous ont semblé les plus intéressants. Nous avons tenté d'explorer, de façon forcément non exhaustive, les nouveautés dans les principaux domaines de la cancérologie, en terminant avec les critères de fragilité liés à l'âge.

Onco-urologie

Dans ce domaine, 2 articles nous ont semblé pertinents.

L'étude KEYNOTE-052 (1) est intéressante car, même s'il n'y avait pas de critère d'âge, la thématique en fait un travail résolument gériatrique. L'objectif principal de cette étude de phase II non comparative était d'évaluer la réponse objective (réponse partielle et complète) du pembrolizumab en première ligne dans le cadre des cancers urothéliaux localement avancés non opérables ou métastatiques, et ne pouvant pas bénéficier d'une polychimiothérapie à base de cisplatine. Cette contre-indication était définie par la présence d'une insuffisance rénale (49 % des cas), d'un PS à 2 (32 %), de troubles auditifs ou d'une neuropathie (9 %). Sur les 370 patients inclus, 49 % avaient 75 ans ou plus et 42 % étaient PS2. Cette thématique est d'autant plus intéressante que, chez les patients inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine, l'alternative la plus répandue est l'association carboplatine + gemcitabine, avec une médiane de survie globale (SG) de 9 mois et 21 % d'arrêts de traitement pour toxicité. Dans cette étude, il était observé 24 % (IC95 : 20-29) de réponses objectives dont 5% (IC95 : 3-7) de réponses complètes. L'âge, la localisation métastatique, le PS et la raison d'inéligibilité au cisplatine ne semblaient pas avoir d'impact sur la réponse. La toxicité semblait similaire à ce qui est couramment décrit, notamment chez les patients plus jeunes. Malheureusement, la faible durée de suivi n'a pas permis d'évaluer la survie sans progression (SSP). Bien que cette étude “monobras” présente plusieurs limites, elle nous a semblé intéressante sur le plan du concept et sur les résultats encourageants de cette molécule (et des immunothérapies en général) chez les patients inéligibles au cisplatine, avec un meilleur profil de tolérance que la chimiothérapie conventionnelle.

K.T. Nead et al. se sont quant à eux intéressés au déclin cognitif chez les patients traités par anti­androgène dans le cadre des cancers de la prostate localement avancés ou métastatiques (2). Cela est intéressant au vu du nombre élevé de patients (et particulièrement de patients âgés) recevant ce type de traitement avec une problématique de santé publique du fait d'une médiane de survie relativement longue. Cette étude retrouve, chez les patients sous antiandrogène, une prévalence plus importante de troubles cognitifs (p < 0,001), d'autant plus chez les patients âgés de plus de 70 ans (figure 1). Malgré le caractère rétrospectif de l'étude, ces résultats concordent avec les données antérieures qui retrouvent, sous antiandrogènes, une majoration des dépôts de plaques β-amyloïdes et de la survenue d'événements cardiovasculaires (qui sont un facteur de risque bien connu de démence au sens large).

Oncopneumologie

Dans ce domaine, chez le patient âgé, une étude a particulièrement retenu notre attention. Il s'agit d'une méta-analyse menée par T.E. Stinchcombe et al. (3), qui ont extrait des données individuelles de 16 essais de phase II ou III, et se sont intéressés à la radiochimiothérapie dans le cadre des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IIIA et IIIB non opérables. Chez les 832 patients âgés de 70 ans et plus, malgré une plus grande proportion de tumeurs de stade IIIA, comparativement aux 2 768 sujets jeunes, une moins bonne SG a été retrouvée (HR = 1,17 ; IC95 : 1,07-1,29) ; il y avait également davantage d'effets indésirables de grade 3 et plus (OR = 1,38 ; IC95 : 1,10-1,74). Il s'agit là de résultats concernant une population globale, impliquant donc une certaine prudence quant à la radiochimiothérapie chez les sujets âgés. Cela doit être pondéré par l'absence de données sur le degré de dépendance, de comorbidités, etc. La grande hétérogénéité clinique parmi la population âgée rend donc ces résultats difficilement extrapolables chez les sujets âgés “fits”.

Oncosénologie

Quarante pour cent des patientes atteintes d'un cancer du sein sont âgées de 65 ans ou plus, mais elles représentent moins de 20 % des sujets inclus dans les études cliniques.

En ce qui concerne l'hormonothérapie adjuvante dans le cancer du sein, les résultats de FACE (4) ont été publiés cette année. Cette étude a inclus 4 172 patientes ménopausées ayant eu un diagnostic récent de cancer du sein RH+ avec atteinte ganglionnaire, afin de comparer, après randomisation,
l'efficacité sur la survie sans récidive d'un traitement adjuvant par létrozole ou anastrozole. Quarante pour cent des patientes incluses étaient âgées de 65 ans ou plus, sans restriction sur les comorbidités associées, ce qui rend donc les résultats extrapolables à la population âgée.

Il n'était pas retrouvé de différence significative, avec respectivement 84,9 % de survie sans récidive à 5 ans avec le létrozole, contre 82,9 % avec l'anastrozole (HR = 0,93 ; IC95 : 0,80-1,07). Il n'était également pas retrouvé de différence significative en termes de mortalité ou de tolérance. Cela est concordant avec les résultats obtenus dans les études antérieures, qui ne retrouvaient jusque-là pas de différence entre les antiaromatases.

Impossible de parler de nouveauté dans la prise en charge du cancer du sein sans évoquer les inhibiteurs de CDK 4/6. R.A. Freedman et al. (5) se sont intéressés à l'efficacité et à la toxicité de ces traitements (ainsi qu'à celles des inhibiteurs de mTOR) en association avec un inhibiteur de l'aromatase en première ou deuxième ligne métastatique chez les patientes âgées. Un focus a été réalisé sur les sous-groupes de patientes âgées de 65 ans et plus dans 10 études portant sur ces hormonothérapies combinées, dont PALOMA-1 (46,1 % de sujets de plus de 65 ans), PALOMA-2 (39,3 %), et PALOMA-3 (24,8 %), MONALEESA-2 (44,2 %), MONARCH-2 (36,6 %), BOLERO-2 (38 %). En termes d'efficacité (SSP), les résultats de ces études retrouvent un net bénéfice de l'association inhibiteur de l'aromatase + inhibiteur de CDK 4/6 ou évérolimus et ce, quel que soit l'âge des patientes (figure 2). Les effets indésirables de ces combinaisons étaient superposables pour les patientes âgées avec ceux des plus jeunes. Cependant, les interruptions de traitement dues à ces effets indésirables étaient beaucoup plus fréquentes pour les sujets âgés en cas d'association évérolimus + exémestane (BOLERO-2) avec 17,4 % pour les 70 ans et plus contre 6,3 % pour les moins de 70 ans. Ces résultats encourageants sont à pondérer par une sélection relativement importante des patientes puisqu'un PS élevé et la présence de comorbidités associées étaient des critères de non-inclusion. Des études sur cette population fragile sont souhaitables et attendues. La cohorte PalomAGE (inclusion pendant 24 mois à partir de juin 2018) étudiera le palbociclib chez les femmes de 70 ans et plus en conditions réelles, avec comme objectif principal l'évaluation de l'arrêt de traitement pour progression, toxicité, décès ou choix de la patiente.

Au-delà du traitement des carcinomes mammaires, la question de la stratégie de surveillance après un cancer doit se poser devant l'augmentation des “survivantes” âgées de 65 ans ou plus. Effectivement, les NCCN Guidelines® Insights Older Adult Oncology ont récemment intégré la nécessité d'adapter la surveillance des patientes âgées par mammographie en cas d'espérance de vie limitée. R.A. Freedman et al. (6) ont réalisé une analyse d'un recueil de données américaines établies sur déclaration des patientes (National Health Interview Study [NHIS]), chez 1 040 femmes de 65 ans et plus (dont 33,7 % de plus de 80 ans) ayant un antécédent de cancer du sein traité. L'objectif était de rechercher les facteurs liés à la réalisation d'une mammographie dans l'année écoulée. Les patientes ayant une espérance de vie inférieure ou égale à 5 ans ou à 10 ans (en utilisant le score de Schönberg) avaient réalisé, dans l'année écoulée, respectivement 56,7 et 65,9 % de mammo­graphies (figure 3). A contrario, 14,1 % des femmes dont ­l'espérance de vie était supérieure à 10 ans n'avaient pas eu de mammographie dans l'année écoulée. En conclusion, on retrouvait une nette disparité entre la réalisation de la mammographie dans l'année et l'espérance de vie attendue. Devant ce constat, pour guider la discussion, de nouvelles études, en particulier prospectives, doivent être développées sur cette question. Dans sa revue, R.A. Freedman (7) recommande donc une surveillance individualisée des femmes de 70 ans et plus s'appuyant sur l'espérance de vie, l'estimation du risque de rechute, les traitements adjuvants reçus et le choix de la patiente.

Oncologie digestive

Les cancers colorectaux surviennent dans plus de 45 % des cas chez les patients de plus de 75 ans. Les facteurs pronostiques gériatriques sont mal connus. T. Aparicio et al. (8) ont repris les données des patients de l'étude FFCD 2001-02 ayant reçu une évaluation gériatrique. Cette étude de phase III randomisait, chez des patients de 75 ans et plus, en première ligne métastatique, un schéma à base de 5-FU et un schéma à base de 5-FU + irinotécan. Pour mémoire, la bichimiothérapie n'avait pas montré de bénéfice en termes de SSP ou de SG par rapport à une monochimiothérapie. Parmi les 282 patients, 123 avaient reçu une évaluation gériatrique. Les principales caractéristiques gériatriques de la population étaient un âge médian de 80,4 ans, un score de Charlson supérieur ou égal à 2 (dans 24 % des cas), un MMSE (Mini-Mental State Examination) supérieur ou égal à 27/30 (dans 42 % des cas), et une perte des IADL (Instrumental Activities of Daily Living) [dans 34 % des cas]. Aucun facteur gériatrique n'était prédictif du taux de réponse et de la SSP. Un IADL normal était associé à une meilleure SG. On note une tendance non significative à une meilleure SG dans le sous-groupe des patients sans perte des IADL traités par 5-FU + irinotécan.

Dans la prise en charge des cancers de l'estomac, le FOLFOX (acide folinique, 5-FU, oxaliplatine) reste largement prescrit aux patients âgés en bon état général du fait de sa meilleure tolérance par rapport au cisplatine + 5-FU. L'analyse du sous-groupe des patients de plus de 65 ans a montré une supériorité du bras FOLFOX en termes de taux de réponse et de SSP (9). Cependant, le bénéfice de l'ajout de l'oxaliplatine au 5-FU restant incertain chez les patients âgés, I.G. Hwang et al. (10) ont réalisé un essai ouvert de phase III randomisant la capécitabine (1 000 mg/m² x 2/j, 2 semaines sur 3) versus capécitabine (à la même dose) + oxaliplatine (110 mg/m² tous les 21 jours) chez des patients âgés de 70 ans et plus, atteints d'un cancer de l'estomac localement avancé ou métastatique. Cinquante patients coréens ont été inclus, avec un âge médian de 76 ans (extrêmes : 70-84) ; 20 % avaient un PS 2, 35 % présentaient une perte de plus de 5 kg, et le score de Charlson était supérieur ou égal à 1 dans 19 % des cas. L'analyse intermédiaire a montré un bénéfice non significatif en termes de SG dans le bras bithérapie : 11,1 versus 3,3 mois (HR = 0,58 ; IC90 : 0,3-1,12 ; p = 0,108). La SSP était également augmentée, et la toxicité était acceptable. L'étude a été interrompue par un comité indépendant du fait des résultats de cette analyse intermédiaire (200 patients prévus initialement).

Sur le plan chirurgical, la gastrectomie, notam­ment chez les patients âgés, est associée à une morbimortalité importante, d'où l'intérêt de la dépister en préopératoire. Une étude rétrospective monocentrique coréenne, réalisée par l'équipe de Y.R. Choe (11), avait pour objectif d'évaluer le caractère pronostique de l'index SOF (Study of Osteoporotic Fractures) sur le risque de nouvelle hospitalisation dans l'année suivant la gastrectomie, chez des patients âgés de 65 ans et plus. Cet index facile à réaliser est constitué de 3 items : perte de poids involontaire supérieure à 5 % dans l'année, impossibilité de se relever 5 fois de sa chaise sans utiliser ses bras, et la réponse “non” à la question “Do you feel full of energy?”. Ont été inclus 223 patients d'un âge médian de 72,1 ± 4,6 ans. Les variables recueillies étaient l'âge, le sexe, le PS, l'IMC, l'albu­mine, le score ASA, le nombre de comorbidités, le stade, le type histologique, le type de chirurgie, et la réalisation d'une chimiothérapie adjuvante. Les patients étaient classés comme “robustes” dans 60 % des cas, ­“vulnérables” (ou “préfragiles”) dans 25 %, et “fragiles” dans 15 %. Le taux de réhospitalisation était de 6,7 % pour le groupe des patients “robustes”, et de 19,1 % pour ceux du groupe “vulnérable + fragile”. En analyse multivariée, la fragilité était associée à un risque de réhospitalisation, avec un HR à 5,7 (IC95 : 1,8-18,5 ; p = 0,003). Il nous semble important de rappeler que, quel que soit l'outil utilisé pour détecter la fragilité (ici, l'index SOF), il est indispensable d'adresser par la suite le patient en consultation d'oncogériatrie afin de mettre en place des mesures correctrices pour limiter les complications postopératoires.

Évaluation du risque lié à l'âge

Concernant le risque de perte d'autonomie chez les patients âgés, F. Pamoukdjian et al. (12) se sont interrogés sur les facteurs cliniques associés à une perte d'autonomie fonctionnelle, avant la prise en charge carcinologique, via la cohorte prospective observationnelle PF-EC (290 patients consécutifs sur 2 centres). Les patients ont tous bénéficié d'une évaluation gériatrique approfondie. La moyenne d'âge était de 80,6 ans, avec 96,9 % de tumeurs solides (dont les deux tiers de cancers du sein, du poumon, colorectaux et du foie en proportion égale). Les patients présentaient des comorbidités sévères dans 90 % des cas, et 67,4 % étaient polymédiqués (4 médicaments ou plus). Le MMS (Mini-Mental State) était altéré chez 55 % des patients, et le mini-GDS (Geriatric Depression Scale) était altéré chez 44 %. Le PS était inférieur ou égal à 2 chez 73,4 % des patients. La perte d'autonomie au diagnostic était de 67,6 %, avec altération des ADL (Activity of Daily Living) pour un tiers des patients et des IADL pour deux tiers. La perte d'autonomie n'était pas associée aux caractéristiques onco­logiques (site primitif, stade), hormis en cas d'hémopathie maligne. En analyse multivariée, les facteurs de risque de perte d'autonomie étaient l'altération de la mobilité, le PS supérieur à 2, un mini-GDS supérieur à 1, un MMS inférieur à 24 et la polymédication.

L'équipe belge de C. Kenis (13) s'est penchée sur le déclin fonctionnel (baisse des ADL/IADL) chez les patients âgés traités par chimiothérapie. Cette étude prospective non interventionnelle bicentrique a inclus 439 patients ayant une indication pour une chimiothérapie. L'âge médian était de 75 ans (extrêmes : 70-95). Les principales néoplasies étaient : hémopathie (26,4 %), cancer colorectal (24,6 %) et cancer du sein (23,7 %). Il s'agissait d'un nouveau diagnostic de cancer pour 55,6 % des patients, et d'une progression ou d'une rechute pour 44,4 %. La moitié des patients (52,6 %) présentait des comorbidités (évaluées par le score de ­Charlson). Avant la chimiothérapie, l'altération des ADL et des IADL était retrouvée dans 46,7 et 55,6 % des cas, respectivement (ce qui reste globalement cohérent avec l'étude de F. Pamoukdjian) [12]. Deux à 3 mois après le début de la chimiothérapie, l'alté­ration conjointe des ADL et des IADL concernait 13 % des patients ; 19,9 % avaient une altération isolée des ADL, et 41,3 % des IADL. L'altération fonctionnelle était surtout observée pour les cancers pulmonaires et ovariens. Le statut nutritionnel et l'IADL initial étaient associés à l'altération des ADL. Les IADL étaient plus altérés en cas de progression ou de rechute, par rapport à un nouveau diagnostic. La SG est diminuée en cas d'altération de l'autonomie fonctionnelle, surtout en cas d'altération des ADL.

Ces études soulignent donc l'intérêt d'identifier les patients en perte d'autonomie, pour leur proposer des interventions et optimiser leur traitement. Il nous semble plus pertinent, pour évaluer cette perte d'autonomie, d'utiliser l'ADL et l'IADL dans la population âgée, plutôt que le PS.

Conclusion

Les études spécifiques dédiées aux sujets âgés sont encore trop peu nombreuses par rapport au problème de santé publique qui se pose actuellement. Cela étant, on retrouve, comme nous avons tenté de le retracer dans cet article, des études intégrant des thérapeutiques actuelles (immunothérapie, thérapies ciblées) ou s'intéressant aux facteurs de risque liés à l'âge.

Un des axes de recherche qui nous semble primordial, et qu'il faudrait peut-être promouvoir, est la faisabilité d'une stratégie d'escalade de dose chez le patient âgé, plus ou moins appuyée par un pharmaco-monitoring, les molécules ayant le plus souvent été développées à la dose maximale tolérée.■


FIGURES

Références

1. Balar AV, Castellano D, O’Donnell PH et al. First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18:1483-92.

2. Nead KT, Gaskin G, Chester C et al. Association between androgen deprivation therapy and risk of dementia. JAMA Oncol 2017;3(1):49-55.

3. Stinchcombe TE, Zhang Y, Vokes EE et al. Pooled analysis of individual patient data on concurrent chemoradiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer in elderly patients compared with younger patients who participated in US national cancer institute cooperative group studies. J Clin Oncol 2017;35:2885-92.

4. Smith I, Yardley D, Burris H et al. Comparative efficacy and safety of adjuvant letrozole versus anastrozole in postmenopausal patients with hormone receptor-positive, node-positive early breast cancer: final results of the randomized phase III femara versus anastrozole clinical evaluation (FACE) Trial. J Clin Oncol 2017;35(10):1041-8.

5. Freedman RA, SM Tolaney. Efficacy and safety in older patient subsets in studies of endocrine monotherapy versus combination therapy in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer: a review. Breast Cancer Res Treat 2018;167(3):607-14.

6. Freedman RA, Keating NL, Pace LE et al. Use of surveillance mammography among older breast cancer survivors by life expectancy. J Clin Oncol 2017;35(27):3123-30.

7. Freedman RA, Keating NL, Partridge AH et al. Surveillance mammography in older patients with breast cancer-can we ever stop? JAMA Oncol 2017;3(3):402-9.

8. Aparicio T, Gargot D, Teillet L et al. Geriatric factors analyses from FFCD 2001-02 phase III study of first-line chemotherapy for elderly metastatic colorectal cancer patients. Eur J Cancer 2017;74:98-108.

9. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the arbeitsgemeinschaft internistische onkologie. J Clin Oncol 2008;20;26(9):1435-42.

10. Hwang IG, Ji JH, Kang JH et al. A multi-center, open-label, randomized phase III trial of first-line chemotherapy with capecitabine monotherapy versus capecitabine plus oxaliplatin in elderly patients with advanced gastric cancer. J Geriatr Oncol 2017;8(3):170-5.

11. Choe YR, Joh JY, Kim YP et al. Association between frailty and readmission within one year after gastrectomy in older patients with gastric cancer. J Geriatr Oncol 2017;8(3):185-9.

12. Pamoukdjian F, Aparicio T, Zelek L et al. Impaired mobility, depressed mood, cognitive impairment and polypharmacy are independently associated with disability in older cancer outpatients: the prospective physical frailty in elderly cancer patients (PF-EC) cohort study. J Geriatr Oncol 2017;8:190-5.

13. Kenis C, Decoster L, Bastin J et al. Functional decline in older patients with cancer receiving chemo­therapy: a multicenter prospective study. J Geriatr Oncol 2017;8:196-205.

Liens d'interêts

M. Bringuier, R. Geiss, G. Rochette De Lempdes, F. Rollot déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 

É. Brain déclare avoir des liens d’intérêts avec Téva (Cephalon), HalioDX (Qiagen/Ipsogen), Amgen (soutiens de recherche), Hospira, Janssen, Roche, Pfizer, AstraZeneca, Celgene, OBI Pharma, Puma, Clinigen (conseils, boards et interventions dans des symposiums).

auteurs
Dr Michaël BRINGUIER

Médecin, Médecine générale, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Romain GEISS

Médecin, Oncologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Godelieve ROCHETTE DE LEMPDES

Médecin, Médecine générale, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Florence ROLLOT TRAD

Médecin, Médecine interne, Institut Curie, Paris, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr Etienne BRAIN

Médecin, Oncologie, Institut Curie, Saint-Cloud, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Oncologie générale
Mots-clés