Dossier

Nouvelles approches thérapeutiques

Mis en ligne le 27/07/2018

Mis à jour le 01/08/2018

Auteurs : O. Mir

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Le récent congrès d'oncologie qui s'est tenu à Chicago a été l'occasion de découvrir de nouvelles options thérapeutiques dans plusieurs domaines : les anticorps monoclonaux thérapeutiques de nouvelle génération (anticorps conjugués, bispécifiques ou bifonctionnels) et les inhibiteurs de tyrosine kinase ultrasélectifs. Nous illustrerons ici le cas des traitements ciblant HER2 et HER3, et les tumeurs porteuses d'altérations moléculaires de RET.

Enfin, plusieurs études ont permis d'envisager de nouveaux traitements dans des maladies plus rares : cancers associés au papillomavirus humain, tumeurs desmoïdes, synovites villo-nodulaires et ostéosarcomes.

Nouveaux anticorps thérapeutiques

T-DM1 : étude basket dans les tumeurs solides avec amplification d'HER2

B. Li et al. (abstr. 2502) ont rapporté les résultats d'un essai de phase II de type basket, évaluant le trastuzumab emtansine (T-DM1) dans diverses tumeurs présentant une amplification d'HER2. Une cohorte de cette étude était également dédiée aux carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Dans l'expérience du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) portant sur plus de 24 000 patients atteints de tumeurs solides, la fréquence de cette amplification d'HER2 était recherchée par séquençage (New Generation Sequencing [NGS] : panel MSK-Impact ou équivalent) avec un seuil d'amplification supérieur ou égal à 2. L'amplification était retrouvée dans 2 % des CBNPC, 6 % des cancers de la vessie et de l'endo­mètre, 3 % des cancers colorectaux et 8 % des cancers des glandes salivaires. Le T-DM1 était administré selon le schéma approuvé dans le cancer du sein (3,6 mg/­kg i.v., J1 = J21). Parmi les 62 patients inclus (âge médian : 63 ans ; médiane : 2 [1-7] lignes préalables), 7 étaient atteints d'un CBNPC. Le critère de jugement principal était le taux de réponse selon RECIST v1.1 ou PERCIST (évaluation par TEP pour les patients non évaluables par RECIST). Sur l'ensemble des types tumoraux, le taux de réponse objective est de 28 % (IC95 : 17-42), avec une durée médiane de réponse de 8 mois (extrêmes : 2-25+) [figure 1]. La médiane de survie sans progression (SSP) est de 3 mois (IC95 : 4-7). On n'observe pas de réponse dans les cancers colorectaux HER2amp (n = 7), alors que ces derniers semblent répondre au doublet trastuzumab + ­lapatinib (30 % de réponse objective en cas de statut HER2amp et KRAS codons 12/13 sauvage) [1].
L'absence de réponse peut être en partie liée au fait que 2 tumeurs étaient RAS muté, mais aussi à l'absence de sensibilité des cancers colorectaux aux poisons du fuseau tels que la maitansine (le “payload” du T-DM1). On ne constate pas non plus d'activité dans les cancers de la vessie (n = 3). Ce résultat est à mettre en perspective avec celui du trastuzumab en addition à la chimiothérapie (2). Dans les CBNPC, les auteurs rapportent 3 réponses partielles (RP) confirmées et 4 stabilisations, soit un contrôle de la maladie dans 7 cas sur 7. La SSP médiane est de 7 mois (IC95 : 3-13), avec une durée médiane de réponse de 5 mois (extrêmes : 5-17+ mois). Dans les cancers de l'endomètre, on observe 5 réponses sur 20 patientes (25 %), auxquelles s'ajoutent 9 stabilisations, pour un taux de contrôle de la maladie de 70 % (14 sur 20). Enfin, on note 100 % de réponse (6 sur 6) dans les cancers des glandes salivaires. Le profil de tolérance est celui attendu (données très similaires à celles du cancer du sein, les toxicités de grade 1-3 les plus fréquentes étant la thrombopénie et l'élévation de l'activité des transaminases). Il n'y a pas de toxicité de grade 4 ou 5. Les auteurs ont rétrospectivement évalué la cor­­rélation entre NGS, FISH, IHC et protéomique concernant l'expression d'HER2, et ils ont trouvé une bonne corrélation entre les différentes méthodes. On note que − toutes tumeurs confondues − les 13 patients répondeurs avaient une tumeur positive (3+) en IHC, méthode la moins coûteuse. Si les données d'activité se confirment sur de plus larges effectifs, la question de la méthode de screening se posera et devra tenir compte de ces données.

Nouvel anticorps conjugué anti-HER2 : trastuzumab déruxtécan

Le trastuzumab déruxtécan (DS-8201a) est un anticorps conjugué couplant :

  • un anticorps dirigé contre HER2 ;
  • une chimiothérapie (l'exatécan, inhibiteur de la topo-isomérase I), avec un DAR (Drug-to-Antibody Ratio), c'est-à-dire un nombre élevé de molécules de chimiothérapie liées à l'anticorps.

Il a également prouvé qu'il agit par effet bystander, ce qui présente un intérêt dans les tumeurs pour lesquelles l'expression d'HER2 est hétérogène (par exemple, dans les cancers œsogastriques HER2+ ou les cancers du sein HER2-1+ ou 2+). Après fixation de l'anticorps sur sa cible, cette dernière est internalisée et le lien (linker) reliant l'anticorps à l'exatécan est lysé, permettant le relargage de la chimiothérapie et son activité antitumorale. Le DS-8201a a été évalué dans un essai clinique de phase I chez des patients atteints de tumeurs surexprimant HER2 (sein, estomac, autres tumeurs) ou HER2 “faible” (1 + ou 2+ en IHC, avec une FISH négative) [3]. Les événements indésirables de grade 3-4 étaient essentiellement hématologiques (11,6 % de thrombopénies et 15 % de neutropénies). Il n'a pas été noté de toxicité cardiaque. Les données d'efficacité actualisées cette année (Iwata H et al., abstr. 2501) sont très prometteuses, avec une réduction des dimensions tumorales chez 86,3 % des patients et un taux de réponse objective de 49,3 % (tableau I). Ce taux de réponse est de 54,5 % dans les cancers du sein HER2+ (prétraités par T-DM1), 50 % dans les cancers du sein HER2 “faible” (confirmant l'intérêt clinique de l'effet bystander) et 43,2 % dans les cancers gastriques ; les taux de contrôle de la maladie sont compris entre 79,5 et 93,9 % selon la cohorte considérée. La médiane de SSP est de 12,9 mois (extrêmes : 0,5-19,6+) dans les cancers du sein HER2 “faible” et non atteinte dans les cancers du sein HER2+. On note toutefois une alerte sérieuse en termes d'événements indésirables, avec 24 patients (9,9 %) présentant des pneumopathies interstitielles diffuses, dont 5 cas de grade 5 (fatals). Ces cas vont être examinés par un comité d'adjudication indépendant.

Nouvel anticorps bispécifique anti-HER2 : ZW25

Une étude de phase I (Meric-Bernstam F et al., abstr. 2500) a évalué le ZW25, un anticorps bispécifique ciblant les domaines extracellulaires 4 (cible du trastuzumab) et 2 (cible du pertuzumab) d'HER2. Les 42 patients avaient reçu au préalable une médiane de 5 traitements systémiques (extrêmes : 0-17). Parmi les 20 patientes atteintes d'un cancer du sein, 100 % avaient déjà reçu du trastu­zumab, 95 % du T-DM1 et 85 % du pertuzumab. La RP2D (dose recommandée pour la phase II) est de ­10 mg­/­kg­ i.v. 1 fois/sem., ou 20 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines. La tolérance est bonne, il y a uniquement des toxicités de grade 1-2 (à l'exception d'une hypophosphorémie de grade 3), et pas de baisse de la FEVG supérieure à 10 %. Le taux de réponse est de 36 % avec certaines durées de réponse excédant 1 an (figure 2). Des réponses sont également observées dans des cancers œsogastriques (tous prétraités par trastuzumab), colorectaux et des glandes salivaires.

Nouvel anticorps conjugué dirigé contre HER3 : U3-1402

HER3 est surexprimé (IHC 2+ ou 3+) dans près de 30 % des cancers du sein, indépendamment de l'expression des récepteurs hormonaux ou d'HER2. Il est également exprimé dans certains mélanomes, CBNPC, cancers de l'ovaire, de l'estomac ou du pancréas. Un essai de phase I (Kogawa T et al., abstr. 2512) a évalué chez 34 patientes atteintes d'un cancer du sein (sur­­exprimant HER3), le U3-1402, un anticorps conjugué à l'exatécan. Les patientes avaient des cancers du sein HER2+ (n = 3), luminal (n = 23), triple-négatif (n = 7) ou de phénotype non précisé (n = 1). La dose maximale tolérée (DMT) n'a pas été atteinte. On observe 62 % de toxicités de grade 3, essentiellement hématologiques, mais incluant aussi 9 % d'élévations de l'activité des transaminases et 6 % de diarrhées. Le taux de réponse est de 47 % et le taux de contrôle de la maladie, de 94 %, justifiant la poursuite des inclusions. Un essai dédié aux CBNPC exprimant HER3 est également en cours (Janne P et al., abstr. TPS9110).

Cibler les altérations de RET avec un inhibiteur oral ultrasélectif

Les fusions et les mutations impliquant le gène RET sont peu fréquentes (< 1 %) dans de nombreux cancers, mais observées dans 2 % des CBNPC, 10 à 20 % des cancers papillaires de la thyroïde, et plus encore dans les cancers médullaires de la thyroïde (60 % des formes sporadiques et 90 % des formes héréditaires). Le LOXO-292, inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) très sélectif de RET, a été évalué chez 82 patients (dont 38 CBNPC) atteints de tumeurs solides présentant des fusions ou des mutations de RET, dans le cadre d'un essai de phase I (Drilon A et al., abstr. 102). L'âge médian des patients était de 61 ans (extrêmes : 19-88) et 66 % d'entre eux avaient déjà reçu au moins 1 ITK. Seuls 2 cas de toxicité de grade 3 ont été observés : 1 élévation d'ALAT et 1 syndrome de lyse tumorale (traduisant l'activité majeure du traitement). La DMT n'est pas atteinte. Le taux de réponse est de 77 % (IC95 : 61-89) dans les tumeurs porteuses d'une fusion de RET et de 45 % (IC95 : 24-68) dans celles porteuses d'une mutation de RET, avec des patients toujours en cours de traitement dans 90 et 93 % des cas, respectivement (tableau II). Plus spécifiquement, chez les patients souffrant d'un CBNPC et porteurs d'une fusion de RET (30 patients évaluables sur 38), le taux de réponse est de 77 % (IC95 : 58-90). Ces réponses sont observées quel que soit le gène partenaire de la fusion avec RET, et à tous les paliers de dose (figure 3). Les réponses sont constatées dans tous les types tumoraux, et quel que soit le nombre d'ITK reçus préalablement. Les 3 patients qui présentaient des métastases cérébrales ont tous obtenu une réponse sur les lésions intra­crâniennes. Les cohortes d'extension sont ouvertes et continuent de recruter.

Traitements innovants pour les tumeurs rares

Tumeurs associées à HPV : anticorps bifonctionnel anti-PD-L1 et TGF-β trap

Les tumeurs associées au papillomavirus humain (HPV) [canal anal, col utérin, ORL] semblent sensibles aux inhibiteurs de PD-1, les taux de réponse variant de 16 à 21 % selon l'indication (4, 5). Le récepteur au TGF-β (TGF-β R1) est dérégulé dans ces mêmes tumeurs et semble jouer un rôle dans leur carcino­genèse (données du Cancer Genome Atlas). Un essai de phase I a évalué le M7824 (Strauss J et al., abstr. 3007), anticorps de type IgG1 (100 % humaine), ciblant, d'une part, PD-L1, et, d'autre part, le TGF-β (via un domaine trap de type TGF-β R2). Parmi les 17 patients atteints de tumeurs associées à HPV traités dans cet essai, 3 ont présenté des toxicités de grade 3 (colite, cystite non infectieuse et gastroparésie, n = 1 chacune). On n'observe pas de toxicité de grade supérieur à 3. Concernant l'activité (figure 4), on note 2 réponses complètes (RC), 4 RP et 4 stabilisations, soit un taux de réponse de 35 % et un taux de contrôle de 59 %. Ces données se comparant favorablement à celles obtenues avec les anti-PD-1, le développement du M7824 devrait se poursuivre sur de plus larges effectifs.

Tumeurs desmoïdes : faut-il choisir un ITK et, le cas échant, lequel ?

Deux essais cliniques ont porté sur le traitement médical des tumeurs desmoïdes. On rappelle que ces dernières sont caractérisées par un potentiel évolutif local, avec un tiers des cas progressif, un tiers se stabilisant spontanément et un dernier tiers régressant spontanément (6). Un essai de phase III américain (Gounder M et al., abstr. 11500) a comparé (randomisation 2 :1) le sorafénib à demi-dose (400 mg en 1 prise/j) à un placebo, chez 87 patients atteints de tumeurs desmoïdes progressives et/ou symptomatiques. Dans cette étude, 62 % des patients étaient chimionaïfs et 9 % avaient été prétraités par radiothérapie. Le taux de réponse est de 20 % dans le bras placebo (régressions spontanées) et de 33 % dans le bras sorafénib (p = 0,3, NS). Le sorafénib permet d'améliorer la médiane de SSP (non atteinte versus 11,3 mois pour le placebo [HR = 0,14 ; IC95 : 0,06-0,33 ; p < 0,0001]). Sous sorafénib, on constate 18 % d'arrêt du traitement pour toxicités et 33 % de toxicités de grade 3-4.
Un essai français de phase II (Toulmonde M et al., abstr. 11501), également randomisé 2 :1, a comparé le pazopanib (800 mg/j en 1 prise) au traitement i.v. historique combinant vinblastine et méthotrexate (hebdomadaire pendant 6 mois, puis tous les 15 jours pendant 6 mois supplémentaires) chez 72 patients, souffrant cette fois exclusivement de tumeurs desmoïdes progressives. Seuls 34 % étaient chimionaïfs et 11 % prétraités par radiothérapie. Le taux de non-progression à 6 mois est de 81,4 % (IC95 : 66,6- 91,6) sous pazopanib et de 45 % (IC95 : 23,1-68,5) sous vinblastine + méthotrexate. Les taux de réponse sont de 37 % (IC95 : 23,2-52,5) et de 25 % (IC95 : 8,6-44), respectivement. On note sous pazopanib 9,3 % d'arrêt du traitement pour toxicités, 7,5 % de toxicités de grade 3-4 et 52 % de réductions de dose.

Les 2 ITK semblent donc efficaces, mais dans des populations différentes (tableau III), et sans détails sur les formes les plus résistantes aux traitements conventionnels (tumeurs desmoïdes associées aux polyposes adénomateuses familiales). La durée optimale de traitement par ITK reste également à définir. Enfin, compte tenu du coût de ces traitements et de leur toxicité, leur place reste à définir vis-à-vis d'autres options efficaces (vinorelbine orale, anthracyclines et, à moindre titre, tamoxifène et anti-­inflammatoires non stéroïdiens).

Le pexidartinib dans les synovites villo-nodulaires

Les synovites villo-nodulaires pigmentées (PVNS), ou tumeurs ténosynoviales à cellules géantes, sont des tumeurs mésenchymateuses, d'évolutivité le plus souvent locale mais très invalidantes. Elles sont habituellement traitées chirurgica­lement, avec cependant des taux de récidive allant de 8 à 60 % selon les séries. Cela pose le problème du contrôle local et amène, parfois, à des chirurgies particulièrement mutilantes, allant jusqu'à des amputations. Les traitements actuels (radiothérapie méta­bolique, célécoxib et imatinib) se sont avérés assez décevants en termes d'efficacité. Les PVNS étant caractérisées d'un point de vue moléculaire par une addiction à la voie de signalisation CSF1/CSF1R, le PLX3397 ou pexidartinib, un ITK anti-CSF1R, avait été évalué en phase I dans cette maladie rare (7). Les principaux effets indésirables étaient la fatigue, une décolo­ration capillaire, des nausées, un œdème péri­orbitaire et une dysgueusie. La phase I avait par ailleurs montré une efficacité significative avec près de 60 % de réponse. Un essai de phase III (Tap W et al., abstr. 11502) portant sur 120 patients atteints de PVNS a comparé le pexidartinib (500, puis 400 mg × 2/j p.o.) à un placebo. L'essai est positif, avec un taux de réponse de 40 % (dont 15 % de RC) et une amélioration des paramètres de qualité de vie. Les auteurs rapportent toutefois 44 % de toxicités de grade 3-4, dont 4 cas de toxicité hépatique sévère (survenant dans les 2 premiers mois de traitement). Dans d'autres études évaluant le pexidartinib (indications différentes), 2 toxicités hépatiques sévères sont survenues. L'une a été fatale et la seconde a nécessité une transplan­tation hépatique. Dans ce contexte, une attention très particulière va être portée à cette toxicité (notamment à son caractère dose-­dépendant, non exploré clairement à ce stade).

REGOBONE : essai randomisé de phase II dans les ostéosarcomes

De nouvelles options thérapeutiques sont nécessaires en phase métastatique dans les ostéosarcomes, car les principales drogues actives (méthotrexate à hautes doses, doxorubicine, ifosfamide, cisplatine et étoposide) sont généralement utilisées en situation péri­opératoire. Le régorafénib est actif dans les sarcomes des tissus mous non adipocytaires (8), et le sorafénib (structurel­lement proche du régorafénib) est actif dans les ostéosarcomes (9). Dans une étude de phase II, randomisée 2:1 contre placebo (Duffaud F et al., abstr. 11504), le Groupe sarcome français (GSF) a donc évalué le régorafénib (160 mg/j, 3 semaines sur 4). Les patients dont la maladie progressait sous placebo pouvaient secondairement recevoir le régorafénib en ouvert. En tout, 10 des 12 patients initialement randomisés dans le bras placebo ont bénéficié du crossover vers le régorafénib après progression. Les patients avaient reçu 1 ou 2 lignes préalables en situation métastatique et étaient donc assez lourdement prétraités. Le régorafénib permet d'obtenir un taux de non-­progression à 8 semaines de 65,4 % (contre 0 % dans le bras placebo). Le taux de contrôle (réponses + stabilisations) est de 65,4 % sous régorafénib, la médiane de SSP étant de 16,4 semaines (IC95 : 8,0-27,3) et la médiane de survie globale de 11,3 mois (5,9- 23,9). La toxicité observée (fatigue, hypertension artérielle et toxicité cutanée ; 50 % ­d'événements indésirables sévères) était celle attendue avec le régorafénib. En tout, 57,7 % des patients ont nécessité une réduction de dose. Un essai de phase III est envisagé, en phase métastatique ou encore en situation adjuvante chez les mauvais répondeurs à la chimiothérapie.■


FIGURES

Références

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(6):738-46.

2. Oudard S, Culine S, Vano Y et al. Multicentre randomised phase II trial of gemcitabine+platinum, with or without trastuzumab, in advanced or metastatic urothelial carcinoma overexpressing Her2. Eur J Cancer 2015;51(1):45-54.

3. Doi T, Iwata H, Tsurutani J et al. Single agent activity of DS-8201a, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in heavily pretreated HER2 expressing solid tumors. ASCO® 2017 : abstr. 108.

4. Morris VK, Salem ME, Nimeiri H et al. Nivolumab for previously treated unresectable metastatic anal cancer (NCI9673): a multicentre, single-arm, phase II study. Lancet Oncol 2017;18(4):446-53.

5. Bauml J, Seiwert TY, Pfister DG et al. Pembrolizumab for platinum- and cetuximab-refractory head and neck cancer: results from a single-arm, phase II study. J Clin Oncol 2017;35(14):1542-9.

6. Kasper B, Baumgarten C, Garcia J et al. An update on the management of sporadic desmoid-type fibromatosis: a European Consensus Initiative between Sarcoma PAtients EuroNet (SPAEN) and European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG). Ann Oncol 2017;28(10):2399-408.

7. Tap WD, Wainberg ZA, Anthony SP et al. Structure-guided blockade of CSF1R kinase in tenosynovial giant-cell tumor. N Engl J Med 2015;373(5):428-37.

8. Mir O, Brodowicz T, Italiano A et al. Safety and efficacy of regorafenib in patients with advanced soft tissue sarcoma (REGOSARC): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(12):1732-42.

9. Grignani G, Palmerini E, Dileo P et al. A phase II trial of sorafenib in relapsed and unresectable high-grade osteosarcoma after failure of standard multimodal therapy: an Italian Sarcoma Group study. Ann Oncol 2012;23(2):508-16

Liens d'interêts

O. Mir déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Blueprint, BMS, Eli-Lilly, Incyte, Ipsen, Lundbeck, MSD, Pfizer, Roche, Servier, Vifor (Consultancy), Eli-Lilly, Roche, Servier (Speakers bureau) et Amplitude surgical, Transgene (Stock ownership).

auteur
Dr Olivier MIR
Dr Olivier MIR

Médecin
Oncologie
Gustave Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie générale
Mots-clés