Rétrospective et Perspective

Oncologie digestive – Cancers colorectaux et du canal anal

Mis en ligne le 20/04/2018

Mis à jour le 26/04/2018

Auteurs : É. François

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  • Durée de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers coliques de stade III.
  • Pas d'anticorps anti-EGFR en deuxième ligne ?
  • Préservation d'organe dans le cancer du rectum T2-T3.
  • Immunothérapie et cancer du canal anal.

Cancers du côlon

Situation adjuvante

Facteurs pronostiques

L'impact pronostique des facteurs biologiques a été précisé à partir des études PETACC8 et NO147, qui ont comparé FOLFOX (acide folinique, 5-FU, oxaliplatine) avec ou sans cétuximab dans les cancers du côlon de stade III. Les résultats de plusieurs analyses groupées des 2 études ou concernant uniquement l'étude PETACC8 ont été publiés au cours de l'année écoulée (1-4). L'analyse de l'impact du statut microsatellitaire (MMR [Mismatch Repair]) de KRAS, RAS et BRAF a permis d'éclairer un certain nombre de zones d'ombre.

Chez 4 411 patients (1), en analyse multivariée, la mutation de KRAS était un facteur de mauvais pronostic pour le temps jusqu'à récidive (HR = 1,59 ; IC95 : 1,40-1,81 ; p < 0,001) et la survie globale (SG)  [HR = 1,51 ; IC95 : 1,29-1,77 ; p < 0,001]. Il en était de même pour les patients présentant une mutation de BRAF : respectivement, HR = 1,27 ; IC95 : 1,04-1,56 ; p = 0,02 et HR = 1,49 ; IC95 : 1,20-1,86 ; p < 0,001. En intégrant le statut MMR, ces résultats sont restés valides pour le sous-groupe des patients atteints d'une tumeur pMMR (microsatellites stables ou MSS) mais ils perdent leur significativité pour le sous-groupe dMMR (microsatellites instables ou MSI).

Le statut dMMR est-il de bon pronostic en cas de cancer du côlon de stade III, comme dans ceux de stade II ? Parmi 2 501 patients analysés, qui n'ont reçu que du FOLFOX, 252 présentaient un statut dMMR. Les caractéristiques de ces patients étaient attendues : plus âgés, plus de femmes, plus de tumeurs proximales peu différenciées et avec des stades T plus avancés, plus de tumeurs BRAF muté et moins de mutations de KRAS. En analyse multivariée, ayant inclus le statut BRAF, les patients présentant un statut dMMR avaient une survie sans récidive (SSR) statistiquement meilleure que celle des patients ayant un statut pMMR (HR = 0,73 ; IC95 : 0,54-0,97 ; p = 0,03) [2] ; il est dommage que les informations concernant l'impact de dMMR sur la SG ne soient pas disponibles.

La localisation tumorale a-t-elle une valeur pronostique, comme en situation métastatique ? Les statuts RAS, BRAF et MSI ont été analysés chez 1 869 patients de l'étude PETACC8 (3). Globalement, la SSR des patients opérés d'un cancer du côlon droit n'était pas différente de celle des patients avec un cancer du côlon gauche ; en revanche, la SG était plus mauvaise à droite (HR = 1,25 ; IC95 : 1,02-1,54 ; p = 0,03), en raison d'une moins bonne survie après récidive (HR = 1,54 ; IC95 : 1,23-1,93 ; p = 0,001).

L'analyse selon le statut biologique a permis de conclure que :

  • le statut MMR avait la même valeur pronostique indépendamment de la localisation tumorale ;
  • la SSR était meilleure en cas de cancer du côlon gauche RAS et BRAF sauvages (HR = 1,39 ; IC95 : ­1,01-1,92 ; p = 0,04) ;
  • la SSR des patients atteints d'un cancer du côlon droit RAS muté était néanmoins meilleure (HR = 0,80 ; IC95 : 0,64-1,00 ; p = 0,046).

Ces résultats étaient indépendants du bras thérapeutique analysé ; en particulier, les patients atteints d'un cancer du côlon gauche n'ont pas tiré bénéfice du cétuximab. Ce dernier résultat est confirmé par une autre publication concernant l'étude PETACC8 et intégrant une analyse complète du statut de RAS et de BRAF chez les 1 054 patients (HR = 0,77 ; IC95 :  0,55-1,08 ; p = 0,12) [4].

En dehors de ces facteurs biologiques, une méta-­analyse a étudié la valeur pronostique des dépôts tumoraux satellites dans une population de plus de 10 000 patients (5). Ces dépôts étaient présents chez 22 % d'entre eux ; malgré la forte hétérogénéité entre les études, leur valeur pronostique concernant la SSR et la SG a été systématiquement retrouvée dans les différentes études. Bien qu'associés à la présence d'une atteinte ganglionnaire et/ou d'une atteinte veineuse extramurale ou d'infiltrations périnerveuses, la présence de dépôts tumoraux gardait son pronostic défavorable en analyse multivariée. Dans un modèle de régression logistique intégrant atteinte veineuse extramurale, atteinte ganglionnaire et dépôts tumoraux, la présence de ces 2 derniers facteurs était associée à une augmentation significative des atteintes métastatiques hépatiques (OR = 5,54 ; IC95 : 4,23-7,25), pulmonaires (OR = 4,29 ; IC95 : 3,11-5,95) ou péritonéales (OR = 6,97 ; IC95 : 3,96-12,25). Les auteurs ont donc proposé de comptabiliser ces dépôts tumoraux et de les additionner aux ganglions métastatiques pour obtenir une stadification N plus fidèle de l'agressivité tumorale.

Traitements

Ce sont les études IDEA qui ont fait la nouveauté dans les traitements adjuvants des cancers coliques en 2017 ; l'étude vient tout récemment d'être publiée dans le New England Journal of Medicine (6). Les différents essais nationaux vont faire l'objet, en 2018, de plusieurs publications dans des revues de renom comme le Journal of Clinical Oncology ou The Lancet Oncology.

IDEA a comparé 2 protocoles : une chimiothérapie associant oxaliplatine et fluoropyrimidine (en intraveineux ou oral) pendant 3 mois ou pendant une durée classique de 6 mois. Lors de la conception de chaque étude nationale, il a été prévu de regrouper les données dans une analyse commune, pour disposer d'au moins 10 500 patients atteints d'un cancer colique de stade III. Au congrès 2017 de la Société américaine d'oncologie clinique, les résultats de l'étude IDEA France (7), de l'étude italienne TOSCA (8) et de l'étude anglaise SCOT (9), ainsi que ceux de l'analyse groupée des 6 études nationales qui ont participé au programme IDEA, ont été présentés (10). Au total, 12 834 patients atteints d'un cancer du côlon de stade III ont été inclus. L'objectif principal de l'analyse groupée était de tester la non-infériorité d'un traitement de 3 mois par rapport à un traitement de 6 mois. Il a été considéré que la non-infériorité était acceptable si la limite supérieure de l'IC95 était inférieure à 1,12.
Les caractéristiques des patients ont montré de petites différences. Ainsi, par exemple, l'âge médian était de 61 ans pour l'étude américaine tandis qu'il était de 67 ans pour l'étude grecque ; il y avait 14 % de tumeurs T4 pour cette dernière, contre 29 % pour l'étude anglaise, le suivi médian était de 37 mois pour celle-ci mais de 62 mois pour l'étude italienne. Les plus grosses différences ont surtout porté sur les schémas thérapeutiques : le choix du traitement était laissé libre dans la plupart des études, contrairement à l'étude américaine où le FOLFOX (oxaliplatine, acide folinique, 5-FU) était imposé. Aucune stratification n'a donc été prévue sur le schéma thérapeutique. Le CAPOX (capécitabine, oxaliplatine) a été proposé à 75 % des patients dans l'étude japonaise, contre 10 % dans l'étude française et 0 % dans l'étude américaine. Globalement, les effets indésirables ont été considérablement réduits dans le groupe des patients traités pendant 3 mois, particulièrement les toxicités digestives, hématologiques et neurologiques (neuropathie de grade 3-4 : 3 % et 3 % pour les patients ayant reçu un schéma FOLFOX ou CAPOX pendant 3 mois, contre 16 % et 9 % pour ceux qui ont reçu un traitement de 6 mois). Concernant l'efficacité, la SSR à 3 ans a été de 74,6 % dans le bras 3 mois, contre 75,5 % dans le bras 6 mois (HR = 1,07; IC95 : 1,00-1,15). L'intervalle de confiance supérieur a donc dépassé 1,12 ; l'étude est donc négative, de sorte qu'il n'est pas possible d'affirmer que le protocole de 3  mois n'est pas moins efficace que celui de 6 mois, et ce bien que la différence brute entre les 2 bras soit de 0,9% ! Une analyse de sous-groupes, préprogrammée, en fonction du stade a montré que, pour les tumeurs T1-3N1, soit 7 471 patients, le taux de SSR à 3 ans dans le bras 3 mois était de 83,1 %, contre 83,3 % pour le bras 6 mois (HR = 1,01; IC95 : 0,90-1,12), ne dépassant donc pas la limite fixée par le plan statistique. En revanche, pour les patients T4 ou N2, les taux sont de 62,7 versus 64,4 % (HR = 1,12; IC95 : 1,03-1,23), montrant ainsi que 3 mois de traitement sont inférieurs à 6 mois. De manière sur­prenante, les résultats obtenus en fonction des schémas thérapeutiques ont été différents, mais on ne peut pas les comparer car aucune stratification n'a été prévue sur ce critère. Pour les patients T1-3N1, les taux de SSR étaient respectivement, avec un schéma FOLFOX à 3 mois et à 6 mois, de 81,9 et 83,5 %, et avec un schéma CAPOX, de 85,0 et 83,1 %. Ces résultats ont conduit certains praticiens à conclure que, pour les patients T1-3N1, un schéma thérapeutique de 3 mois semblait suffisant, et peut-être au mieux avec une combinaison de type CAPOX. Il ne faut cependant pas oublier que l'étude française a été négative (HR = 1,24 ; IC95 : 1,05-1,26 ; p = 0,011) et qu'en France 90 % des patients ont été traités avec un schéma FOLFOX (7). Pour les tumeurs T4 et/ou N2, un traitement de 6 mois reste la référence.

Phase métastatique

Études de première ligne

Les résultats de l'étude de phase III CALGB 80405, qui a comparé cétuximab et bévacizumab en première ligne métastatique, viennent d'être publiés (11). La chimiothérapie utilisée était soit du FOLFOX (73,4 %), soit du FOLFIRI (26,6 %) [5-FU, irinotécan] ; initialement, l'étude comprenait 3 bras, dont 1 associait le bévacizumab et le cétuximab à la chimiothérapie. Ce dernier a été interrompu en 2009, après la publication des résultats de l'étude PACCE qui avaient montré le caractère délétère de cette combinaison. Par ailleurs, en 2008, un amendement a restreint les inclusions aux patients KRAS sauvage. Au final, 1 137 patients atteints d'une tumeur KRAS sauvage ont été inclus dans l'étude, dont l'objectif principal était la SG (559 dans le groupe bévacizumab et 578 dans le bras cétuximab). Aucune différence de survie sans progression (SSP), de SG ou de taux de réponse RECIST n'a été mise en évidence entre les 2 bras (tableau). Globalement, 140 patients étaient en rémission complète après un acte chirurgical ; les médianes de survie étaient de 62,2 et 64,7 mois, respectivement pour le bévacizumab et le cétuximab. Une analyse post-hoc, réalisée chez les 526 patients pour lesquels une analyse complète de RAS a été possible, ne montre là encore aucune différence en termes de SSP (HR = 1,03 ; IC95 : 0,86-1,23) ou de SG (HR = 0,88 ; IC95 : 0,72-1,08). Toujours dans cette analyse post-hoc, donc à prendre avec le recul nécessaire, les patients traités avec un schéma FOLFOX avaient une meilleure survie dans le bras cétuximab (HR = 0,83 ; IC95 : 0,71-0,98 ; p = 0,03) ; aucune différence n'a été observée pour le schéma FOLFIRI. La tolérance observée correspond à ce qui était attendu, avec plus de toxicités cutanées dans le bras cétuximab et plus d'hypertensions artérielles dans le bras bévacizumab. Huit décès étaient potentiellement liés au protocole dans le groupe bévacizumab, 7 dans le groupe cétuximab ; les taux de décès à 60 jours ont été de 1,4 et 2 %, respectivement (p = 0,50). En définitive, cette étude n'a pas mis en évidence de différence de résultat entre les 2 thérapies ciblées. D'autres résultats issus de cette étude sont attendus cette année.

L'association tipiracil + trifluridine (TAS-102) est la dernière chimiothérapie mise à notre disposition dans les cancers colorectaux métastatiques. L'étude princeps RECOURSE, qui a permis sa commercialisation, a montré un avantage de SG chez des patients lourdement prétraités (7,1 versus 5,3 mois ; p < 0,001) [12]. Une actualisation a confirmé les résultats initiaux (SG : 7,2 versus 5,2 mois ; HR = 0,69 ; IC95 : 0,59-0,81 ; p < 0,0001) [13]. Les analyses de sous-groupes ont montré que ces résultats étaient indépendants de la région géographique (États-Unis, Europe, Japon). De même, l'âge n'a pas été un facteur prédictif de l'efficacité ; les médianes de SG chez les patients âgés de 70 ans ou plus ont été de 7,0 versus 4,7 mois (HR = 0,65 ; IC95 : ­0,45-0,94 ; p = 0,0231). Enfin, le TAS-102 a également montré une amélioration de la SG chez les patients présentant une tumeur KRAS sauvage (HR = 0,58 ; IC95 : 0,45-0,74 ; p < 0,0001), qui n'était pas retrouvée dans le groupe des patients avec tumeur KRAS muté (HR = 0,80 ; IC95 : 0,63-1,02 ; p = 0,0712).

Par ailleurs, une deuxième étude de phase III, réalisée en Asie, TERRA, a confirmé ces résultats (14). Cette étude a inclus plus de 400 patients dans 3 pays asiatiques (Chine, Corée et Thaïlande). Les caractéristiques des patients différaient de celles de l'étude RECOURSE, notamment sur les traitements reçus : seuls 45 % des patients du groupe TAS-102 et 51 % du groupe placebo avaient été exposés à une thérapie ciblée. La médiane de SG a été modérément – mais significativement – améliorée (7,8 versus 7,1 mois ; HR = 0,79 ; IC95 : 0,62-0,99 ; p = 0,035) ; ces résultats étaient également indépendants du statut RAS. Nous disposons ainsi désormais de 2 molécules validées par 2 études de phase III chez les patients réfractaires aux chimiothérapies et aux thérapies ciblées.

Concernant les sujets âgés, l'étude de phase II randomisée, non comparative, PRODIGE 20 (15) a comparé une chimiothérapie intraveineuse (mono- ou bichimiothérapie) associée ou non au béva­cizumab chez des patients âgés d'au moins 75 ans, ce qui en fait la seule étude prospective de ce type ayant sélectionné des patients d'un âge médian de 80 ans. La SSP et la SG étaient supérieures dans le groupe bévacizumab : respectivement 9,7 versus 7,8 mois et 21,7 versus 19,8 mois. Le taux de survie à 3 ans était de 27,0 % (IC95 : 15,7-39,7) dans le groupe bévacizumab, contre 10,1 % (IC95 : 3,1-22,0) dans le groupe chimiothérapie seule. Le critère principal de l'étude était composite et complexe, associant taux de contrôle de la maladie à 4 mois, absence de dégradation de la qualité de vie, toxicités sévères cardiovasculaires et taux d'hospitalisation non programmée. Les 2 groupes ont atteint ce critère composite mais sa complexité et la taille de l'étude (102 patients inclus) ont empêché de tirer des conclusions formelles. On peut cependant estimer que, chez des patients sélectionnés, une chimiothérapie associée ou non au bévacizumab permet d'obtenir un bon contrôle de la maladie avec un profil de tolérance satisfaisant ; chez les patients recevant le bévacizumab, le contrôle de la maladie était plus fréquent et plus durable, au prix d'une augmentation modérée des effets indésirables (hypertension artérielle essentiellement).

Stratégie

Peut-on optimiser les séquences de traitement quand on utilise des thérapies ciblées sur plusieurs lignes dans le cancer colorectal métastatique ? C'est à cette question qu'a répondu, au moins partiellement, l'étude publiée par le GISCAD (16). COMETS est une étude de phase III, de faible effectif (n = 110), qui a comparé soit irinotécan + cétuximab suivis en troisième ligne par du FOLFOX, soit la séquence inverse, chez des patients atteints d'une tumeur KRAS sauvage traités en première ligne par FOLFIRI + bévacizumab. L'objectif principal de l'étude était la SSP, mesurée entre la randomisation (début de la deuxième ligne) et la progression lors de la troisième ligne (ou le décès). Elle était de 9,9 mois dans le bras irinotécan + cétuximab en deuxième ligne et de 11,3 mois dans le bras FOLFOX (HR = 1,04 ; IC95 : 0,69-1,56 ; p = 0,854). La SG était de 12,3 mois dans le bras irinotécan + cétuximab et de 18,6 mois dans le bras FOLFOX (HR = 0,84 ; IC95 : 0,55-1,28 ; p = 0,41). Le taux de réponse était en faveur du FOLFOX (40 versus 29 %), mais la différence n'était pas significative (p = 0,228). En troisième ligne, il n'y avait pas de différence entre les 2 bras
(23 versus 21 %). Globalement le taux de réponse pour la séquence L2-L3 était de 38 % dans le bras irinotécan + cétuximab et de 50 % dans le bras FOLFOX premier. Dans les cancers du côlon droit, la SSP (7,9 versus 10,0 mois ; HR = 0,24 ; IC95 : 0,08-0,74 ; p = 0,012) et la SG (8,8 versus 12,6 mois ; HR = 0,16 ; IC95 : 0,05-0,752 ; p = 0,002) étaient significativement plus faibles dans le bras irinotécan + cétuximab suivis de FOLFOX. En revanche, il n'y avait pas de différence significative entre les 2 séquences pour les cancers du côlon gauche. Malgré l'absence de différence statistique entre les 2 séquences, l'étude COMETS a confirmé la notion de résistance aux anticorps anti-EGFR après une première ligne contenant du bévacizumab et suggère donc, comme l'étude PRODIGE 18, l'intérêt de la poursuite du blocage antiangiogénique lors de la deuxième ligne si la première ligne était établie sur un traitement antiangiogénique.

Métastases hépatiques

La radiothérapie interne sélective (SIRT), administrée en intra-artériel hépatique par l'intermédiaire de microsphères chargées en yttrium-90, est une des dernières stratégies développées pour le traitement des métastases hépatiques d'origine colorectale. En 2016, l'étude de phase III SIRFLOX avait échoué à démontrer une amélioration de la SSP ou de la SG chez les patients traités dans le bras chimiothérapie + SIRT. Les résultats combinés des 3 études ayant comparé une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ± bévacizumab au même traitement associé à la SIRT sont désormais disponibles (17). Au total, 1 103 patients ont été inclus (549 dans le groupe chimiothérapie, 554 dans le groupe chimiothérapie + SIRT). Malgré l'augmentation de puissance, ni la SG (23,3 mois dans le groupe FOLFOX, contre 22,6 mois dans le groupe FOLFOX ­+ SIRT ; p = 0,61) ni la SSP (10,3 versus 11,0 mois ; p = 0,11) n'ont été améliorées, y compris si on restreint l'analyse aux patients atteints de métastases hépatiques exclusives. Le taux de réponse était cependant augmenté dans le groupe SIRT (72 versus 63 % ; p = 0,0012) de même que le taux de contrôle hépatique (22 versus 39 % de progression hépatique à 1 an). Les toxicités sévères étaient significativement plus élevées dans le groupe SIRT (OR = 1,42 ; IC95 : 1,09-1,85 ; p = 0,0089). La SIRT ne peut donc être recommandée pour la prise en charge des métastases hépatiques d'origine colorectale. En revanche, cela ne signifie pas que les traitements locaux soient inutiles. Nous venons d'avoir les résultats définitifs de l'étude de phase II randomisée CLOCC (EORTC 40004) qui a comparé une chimiothérapie de type FOLFOX (avec éventuellement du bévacizumab) seule ou associée à une radiofréquence, chez des patients porteurs de métastases hépatiques exclusives jugées non résécables (18). D'avril 2002 à juin 2007, 119 patients ont été inclus ; avec un suivi médian de 9,7 ans, on observe que 65 % des patients sont décédés dans le bras association, contre 89,8 % dans le bras chimiothérapie seule. La probabilité de survie à 8 ans était de 35,9 versus 8,9 %, respectivement. La SG était donc significativement améliorée dans le groupe FOLFOX ± bévacizumab + radiofréquence (45,6 versus 40,5 mois ; HR = 0,58 ; IC95 : 0,38-0,88 ; p = 0,01). Ce résultat a été obtenu grâce à un meilleur contrôle hépatique dans le bras “combiné” (progression hépatique à 5 ans : 62,1 versus 88,2 %) et ce, sans perte d'efficacité au niveau extrahépatique (progression à 5 ans : 60,4 versus 60,2 %). La principale critique que l'on peut faire à cette étude est que la notion de métastases non résécables est probablement discutable car 52 des 56 radiofréquences ont été réalisées au cours d'un acte chirurgical. Quoi qu'il en soit, cette étude confirme l'intérêt d'une stratégie combinée au niveau locorégional pour améliorer la résécabilité et la SG.

La résection des métastases hépatiques était un objectif secondaire de l'étude FIRE-3, qui a comparé en première ligne FOLFIRI associé soit au cétuximab, soit au bévacizumab. Une revue centralisée en aveugle, réalisée par 8 chirurgiens expérimentés et par 3 oncologues (19), évaluait la résécabilité pour chaque patient au début du traitement et lors de la meilleure réponse. Sur les 448 dossiers ayant pu être analysés complètement, 22 % des patients avaient des métastases d'emblée résécables (fondé sur le fait qu'au moins 50 % des experts estiment la résection possible) ; ce pourcentage atteignait 53 % lors de l'évaluation de la meilleure réponse (OR = 20,1 ; IC95 : 8,2-49,2 ; p < 0,001). Ces chiffres étaient identiques après analyse par bras thérapeutique : pour le cétuximab, la résécabilité est passée de 23 à 53 % ; pour le bévacizumab, elle est passée de 20 à 53 %. Il est à noter que, sur les 238 patients pour lesquels une chirurgie a été estimée possible, seuls 69 (29 %) ont été opérés. Les patients opérés ont été ceux pour lesquels les experts ont estimé qu'il y avait moins de difficultés techniques et le plus de bénéfice clinique potentiel ; par ailleurs, les malades ont été opérés plus souvent dans un hôpital universitaire. Du point de vue de la survie, les patients opérés ont eu une survie plus longue (51,3 mois) que ceux jugés opérables mais non opérés (30,8 mois) et que ceux jugés inopérables (18,6 mois). Cet article a souligné une fois de plus la difficulté d'évaluer la résécabilité (rappelons que les patients inclus dans FIRE-3 devaient être jugés inopérables).

Cancers du rectum

Conservation d'organe

Le groupe français GRECCAR a réalisé une étude de phase III, GRECCAR 2, qui comparait une excision locale à la classique exérèse complète du mésorectum (TME [Total Mesorectal Excision]) chez des patients bons répondeurs à une radiochimiothérapie pour un cancer T2-T3 N0-N1 du bas rectum (20). Les patients atteints d'une tumeur de moins de 4 cm, située à moins de 8 cm de la marge anale, ont reçu une radiochimiothérapie associant capécitabine + oxaliplatine à une irradiation de 50 Gy. Chez les bons répondeurs (lésion cicatricielle < 2 cm), une randomisation était effectuée entre excision locale et chirurgie TME ; les mauvais répondeurs avaient tous une chirurgie de type TME. Pour les bons répondeurs cliniques, ceux présentant une lésion ypT0-T1 n'avaient que l'excision locale ; les patients présentant une tumeur ypT2-T3 avaient une TME de rattrapage après excision locale. L'objectif principal de cette étude était un objectif composite évalué 2 ans après la randomisation et comprenant : le décès, la récidive (locale ou générale), une complication postopératoire sévère (grade III-V de la classification Dindo-Clavien) ou une complication sévère (colostomie définitive, incontinence anale, impuissance) ; ces événements devaient passer de 60 à 25 % en faveur du bras conservation. Sur les 186 patients inclus (153 avant et 33 après la radiochimiothérapie), 145 ont pu être analysés après randomisation. Dans le groupe excision locale (n = 74), 34 avaient une tumeur ypT2-T3 et/ou une exérèse R1, dont 26 ont eu une chirurgie TME. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les 2 groupes et ce, pour tous les éléments du critère principal composite (décès : 5 % excision, 6 % TME ; récidive : 16 % excision, 20 % TME ; morbidité sévère postopératoire : 24 % excision, 22 % TME ; complications sévères : 35 % excision, 29 % TME). Au total, au moins 1 événement du critère composite est survenu chez 41 patients (56 %) du groupe excision et chez 33 (48 %) du groupe TME (OR = 1,33 ; IC95 : 0,62-2,86 ; p = 0,43). Huit récidives locales ont été observées dans cette étude, sans différence en intention de traiter (4 dans le bras excision et 4 dans le bras TME) ; de même, il n'y a pas de différence statistique quand l'analyse est réalisée per protocole. Ces récidives locales ont pu être opérées chez 6 patients, dont 2 avec une chirurgie conservatrice. Deux patients n'ont pas été opérés en raison soit du refus du patient, soit d'une atteinte métastatique diffuse. La négativité de cette étude s'explique par le grand nombre de complications observées chez les patients ayant subi une chirurgie TME après échec de l'excision locale (deux fois plus qu'après une chirurgie TME classique). Cependant, cette étude n'a pas mis en évidence de différence en termes de résultats oncologiques (récidive locale ou SG) entre les patients ayant eu une conservation d'organe et ceux ayant eu une chirurgie classique. Le taux d'atteinte ganglionnaire dans la totalité de la population a été de 8 % (0 % chez les ypT0-T1, 8 % pour les ypT2 et 40 % pour les ypT3), suggérant que la chirurgie TME aurait pu être évitée plus souvent. Au final, le concept de préservation d'organe est validé par cette étude. Les prochaines études devront cependant améliorer le critère principal et, surtout, les critères de sélection de la réponse, car 39 % des patients considérés comme non répondeurs et donc non randomisés avaient en fait un résidu tumoral classé ypT0-T1.

Techniques chirurgicales

Au Japon, le traitement des cancers du rectum localement évolués ne fait pas appel à un traitement néo-adjuvant mais à un curage extensif latéral pelvien en raison du risque d'atteinte ganglionnaire iliaque, retrouvé dans 15 à 18 % des cas. Cette recommandation n'est cependant appuyée que sur des niveaux de preuve faibles. Un groupe japonais a actualisé les résultats d'une étude de phase III dont l'objectif était de démontrer la non-infériorité de l'exérèse simple du mésorectum par rapport à une exérèse complétée par un curage ganglionnaire latéral pelvien (21). L'objectif principal était la SSR à 5 ans (définie par la récidive locale, générale ou le décès) avec une limite supérieure du HR à 1,34. Entre 2003 et 2010, 701 patients ont été inclus ; après un suivi médian de 72,2 mois, la SSR du groupe exérèse simple était de 73,4 % (IC95 : 68,5-77,5) et celle du groupe avec curage ganglionnaire extensif de 73,3 % (IC95 : 68,3-77,6). Malgré la similarité de ces chiffres, le HR était à 1,07 (IC90,9 : 0,84-1,36) avec une borne supérieure dépassant la limite de 1,34, donnant ainsi un p = 0,0547, empêchant d'affirmer la non-­infériorité du bras exérèse simple par rapport à une exérèse du mésorectum complétée par un curage ganglionnaire latéral pelvien. Il est à noter que l'intervalle de confiance n'est pas à 95 % mais à 90,9 % compte tenu de 2 analyses intermédiaires prévues dans le protocole. Une récidive locale a été observée chez 44 patients (13 %) dans le groupe exérèse simple et chez 26 patients (7 %) dans le groupe avec curage ganglionnaire (p = 0,024), du fait notamment d'une réduction des récidives latéropelviennes (4 versus 23). Cette étude confirme la pratique du curage latéro­pelvien au Japon. Il est à noter cependant que ces résultats ne peuvent être exportés tels quels en Occident, d'une part, en raison de la pratique des traitements néo-adjuvants (au prix d'une toxicité non négligeable, cependant) et, d'autre part, en raison d'une différence nette du taux de récidive ganglionnaire latéropelvienne entre l'Asie (15-18 %) et l'Occident (5-6 %). Toujours dans le cadre des techniques chirurgicales, le groupe GRECCAR a réalisé une étude randomisée évaluant l'intérêt du drainage pelvien après chirurgie rectale (22). Cette étude, qui a inclus 494 patients, n'a pas montré de différence de sepsis pelvien dans le groupe drainage (16,1 %) par rapport au groupe sans drainage (18,0 %) [p = 0,58] ; de même, il n'y avait pas de différence entre les 2 groupes pour la morbidité postopératoire, le taux de réintervention ou la durée d'hospitalisation.

Traitements néo-adjuvants

Le dogme de la chirurgie immédiate après une radiothérapie concentrée a été battu en brèche par l'étude Stockholm III, menée chez 840 patients atteints d'une tumeur localement évoluée à risque intermédiaire, et randomisée en 3 bras : radiothérapie préopératoire concentrée (5 × 5 Gy) avec chirurgie immédiate (3-7 jours) ; radiothérapie préopératoire concentrée (5 × 5 Gy) avec chirurgie différée (4-8 semaines) ; radiothérapie étalée classique (50 Gy en 25 fractions) et chirurgie différée (23). Globalement, aucune différence statistiquement significative entre les 3 schémas thérapeutiques n'a été observée pour le taux de SSR, de SG ou de récidive locale ; il en a été de même pour les complications postopératoires, et spécifiquement pour les complications chirurgicales ou le taux de réintervention. Dans les groupes avec chirurgie différée, 5 à 7 % des patients ont présenté une toxicité sévère de grade 3-4 (nécessitant une hospitalisation), sans différence entre ces 2 bras. L'analyse des résultats entre les patients ayant reçu une radiothérapie concentrée avec chirurgie immédiate (n = 357) et ceux avec chirurgie différée (n = 355) a mis en évidence une diminution des complications postopératoires (HR = 0,61 ; IC95 : 0,45-0,83 ; p = 0,001), au prix cependant d'une augmentation des toxicités aiguës post-thérapeutiques dans le bras chirurgie différée. Le taux d'hospitalisation pour toxicité est passé de moins de 1 % dans le bras chirurgie immédiate à 7 % dans le bras chirurgie différée (OR = 26,67 ; IC95 : 3,31-183,72 ; p < 0,0001). Cette étude a validé le concept de chirurgie différée même en cas de radiothérapie concentrée et a rendu obsolète la radiothérapie seule délivrée sur un mode étalé.

Cancers de l'anus

Traitement combiné

En 2013, la plus grosse étude de phase III réalisée dans le cancer du canal anal validait définitivement l'association 5-FU + mitomycine C + radiothérapie comme traitement standard des cancers épidermoïdes de l'anus. Une analyse post-hoc a étudié le taux de réponse complète en fonction du moment de l'évaluation (24). Sur les 940 patients initialement inclus, 691 ont pu obtenir les 3 évaluations prévues dans le protocole, à 11, 18 et 26 semaines par rapport au début du traitement. Le taux de réponse complète est passé ainsi de 64 à 80 puis 85 %. L'obtention d'une réponse complète était pronostique, puisque le taux de survie à 5 ans était de 85, 86 et 87 %, contre 75, 61 et 48 % chez ceux qui n'avaient pas de réponse complète à 11, 18 et 26 semaines. Il faut noter que 72 % des patients qui n'étaient pas en réponse complète lors de la première évaluation le sont devenus lors de la troisième évaluation, et 76 % d'entre eux étaient restés en rémission complète lors de leurs dernières nouvelles. Il est donc préférable de repousser l'évaluation au-delà des 12 semaines parfois recommandées pour éviter de proposer une amputation abdominopérinéale car près de 1 patient sur 2 est un répondeur lent. Ces résultats restaient valides, y compris quand l'ensemble de la population (n = 940) était pris en compte.

Immunothérapie

Dans les cancers métastatiques, 2 études de phase IB pour le prembolizumab (25) et de phase II pour le nivolumab (26) ont été réalisées chez des patients prétraités. Les critères de sélection étaient assez similaires bien que, dans l'étude nivolumab, un niveau d'expression de PD-1 n'était pas exigé. Les critères principaux de l'étude portant sur le pembrolizumab étaient la tolérance et le taux de réponse ; seul le second critère a été utilisé pour l'essai portant sur le nivolumab. Les effets indésirables sévères étaient comparables à ceux observés habituellement avec les immunothérapies : altération de l'état général, diarrhée, colite, rash cutané, hypothyroïdie, anémie. Aucune toxicité de grade 4 et aucun décès toxique n'ont été observés. Les taux de réponse ont été de 24 % (IC95 : 15-33) pour le nivolumab et de 17 % (IC95 : 5,0-37) pour le pembrolizumab. Dans les 2 études, le taux de contrôle tumoral était important : 58 % pour le pembrolizumab et 72 % pour le nivolumab. Les médianes de SSP et de SG étaient similaires, avec respectivement pour le nivolumab et le pembrolizumab : 4,1 et 11,5 mois ; 3,0 et 9,3 mois. On pourra regretter dans ces 2 études un suivi médian court, de l'ordre d'une année.■

Références

1. Taieb J, Le Malicot K, Shi Q et al. Prognostic value of BRAF and KRAS mutations in MSI and MSS stage III colon cancer. J Natl Cancer Inst 2017;109(5).

2. Zaanan A, Shi Q, Taieb J et al. Role of deficient DNA mismatch repair status in patients with stage III colon cancer treated with FOLFOX adjuvant chemotherapy: a pooled analysis from 2 randomized clinical trials. JAMA Oncol 2017. [Epub ahead of print]

3. Taieb J, Kourie HR, Emile JF et al. Association of prognostic value of primary tumor location in stage III colon cancer with RAS and BRAF mutational status. JAMA Oncol 2017. [Epub ahead of print]

4. Taieb J, Balogoun R, Le Malicot K et al. Adjuvant FOLFOX ± cetuximab in full RAS and BRAF wildtype stage III colon cancer patients. Ann Oncol 2017;28(4):824-30.

5. Nagtegaal ID, Knijn N, Hugen N et al. Tumor deposits in colorectal cancer: improving the value of modern staging – a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2017;35(10):1119-27.

6. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 2018;378(13):1177-88.

7. Andre T, Bonnetain F, Mineur L et al. Three versus six months adjuvant oxaliplatin-based chemotherapy for patients with stage III colon cancer: the french participation to the international duration evaluation of adjuvant chemotherapy (IDEA) project. ASCO® 2017: abstr. 3500.

8. Sobrero AF, Lonardi S, Rosati G et al. FOLFOX4/XELOX in stage II-III colon cancer: efficacy results of the italian three or six colon adjuvant (TOSCA) trial. ASCO® 2017: abstr. 3501.

9. Iveson T, Kerr R, Saunders MP et al. Final DFS results of the SCOT study: an international phase III randomised (1:1) non-inferiority trial comparing 3 versus 6 months of oxaliplatin based adjuvant chemotherapy for colorectal cancer. ASCO® 2017: abstr. 3502.

10. Shi Q, Sobrero AF, Shields AF et al. Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant (adjuv) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients (pts) with stage III colon cancer (CC): the IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) collaboration. ASCO® 2017: abstr. LBA1.

11. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2017;317(23):2392-401.

12. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372(20):1909-19.

13. Van Cutsem E, Mayer RJ, Laurent S et al. The subgroups of the phase III RECOURSE trial of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2018;90:63-72.

14. Xu J, Kim TW, Shen L et al. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of trifluridine/tipiracil (TAS-102) monotherapy in asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer: the TERRA study. J Clin Oncol 2018;36(4):350-8.

15. Aparicio T, Bouché O, Taieb J et al. Bevacizumab+ chemotherapy versus chemotherapy alone in elderly patients with untreated metastatic colorectal cancer: a randomized phase II trial-PRODIGE 20 study results. Ann Oncol 2018;29(1):133-8.

16. Cascinu S, Rosati G, Nasti G et al. Treatment sequence with either irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 or the reverse strategy in metastatic colorectal cancer patients progressing after first-line FOLFIRI/bevacizumab: an italian group for the study of gastrointestinal cancer phase III, randomised trial comparing two sequences of therapy in colorectal metastatic patients. Eur J Cancer 2017;83:106-15.

17. Wasan HS, Gibbs P, Sharma NK et al. First-line selective internal radiotherapy plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with liver metastases from colorectal cancer (FOXFIRE, SIRFLOX, and FOXFIRE-Global): a combined analysis of three multicentre, randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2017;18(9):1159-71.

18. Ruers T, Van Coevorden F, Punt CJA et al. Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II Trial. J Natl Cancer Inst 2017;109(9).

19. Modest DP, Denecke T, Pratschke J et al. Surgical treatment options following chemotherapy plus cetuximab or bevacizumab in metastatic colorectal cancer-central evaluation of FIRE-3. Eur J Cancer 2018;88:77-86.

20. Rullier E, Rouanet P, Tuech JJ et al. Organ preservation for rectal cancer (GRECCAR 2): a prospective, rando­mised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2017;390(10093):469-79.

21. Fujita S, Mizusawa J, Kanemitsu Y et al. Mesorectal excision with or without lateral lymph node dissection for clinical stage II/III lower rectal cancer (JCOG0212): a multicenter, randomized controlled, noninferiority trial. Ann Surg 2017;266(2):201-7.

22. Denost Q, Rouanet P, Faucheron JL et al. To drain or not to drain infraperitoneal anastomosis after rectal excision for cancer: the GRECCAR 5 randomized trial. Ann Surg 2017;265(3):474-80.

23. Erlandsson J, Holm T, Pettersson D et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 2017;18(3):336-46.

24. Glynne-Jones R, Sebag-Montefiore D, Meadows HM et al. Best time to assess complete clinical response after chemoradiotherapy in squamous cell carcinoma of the anus (ACT II): a post-hoc analysis of randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(3):347-56.

25. Ott PA, Piha-Paul SA, Munster P et al. Safety and antitumor activity of the anti-PD-1 antibody pembrolizumab in patients with recurrent carcinoma of the anal canal. Ann Oncol 2017;28(5):1036-41.

26. Morris VK, Salem ME, Nimeiri H et al. Nivolumab for previously treated unresectable metastatic anal cancer (NCI9673): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18(4):446-53.

Liens d'interêts

É. François déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Merck, Sanofi, Servier, Lilly et Amgen.

auteur
Dr Éric FRANÇOIS
Dr Éric FRANÇOIS

Médecin
Oncologie
Centre Antoine Lacassagne, Nice
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Oncologie générale,
Oncologie digestif
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