Mise au point

Biothérapies anticytokines et maladies cardiovasculaires athérothrombotiques

Mis en ligne le 31/05/2019

Auteurs : H. Ait-Oufella, D. Girard, A. Tedgui

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Depuis une quinzaine d'années, des traitements utilisant des anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement des cytokines (TNF-alpha, IL-6, axe IL-23/IL-17), communément appelés biothérapies, ont été développés pour traiter des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis, toutes 2 associées à un risque cardiovasculaire accru. Les conséquences cardiovasculaires de ces traitements nous permettent désormais d'évaluer la pertinence clinique des données expérimentales concernant le rôle des cytokines dans les pathologies artérielles athérothrombotiques.

Au cours de 30 dernières années, les modèles animaux nous ont permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de formation des plaques d'athérosclérose et de leurs complications. Après les premières études sur des lapins hypercholestérolémiques, ce sont surtout les modèles murins génétiquement modifiés qui nous permis d'identifier le rôle majeur de la réponse immuno-inflammatoire innée et adaptative dans la formation des lésions athéromateuses. Chez les souris déficientes pour l'apolipoprotéine E (apoE-/-) ou pour le récepteur aux lipoprotéines de basse densité (Ldlr-/-), le scénario de formation des plaques d'athérosclérose comporte une activation endothéliale en réponse à la rétention de LDL oxydées dans l'espace sous-­intimal, le recrutement de monocytes/macrophages devenus cellules spumeuses après endocytose des lipides ainsi que le recrutement local de lympho­cytes T CD4+ (1). Les cellules inflammatoires recrutées dans la paroi vasculaire interagissent entre elles et avec les cellules vasculaires via des contacts membranaires et également par l'intermédiaire de médiateurs solubles, principalement les cytokines (2). Les modèles murins ont permis de disséquer le rôle des différentes cytokines, certaines étant pro- et d'autres anti-athérogènes, qui modulent la taille et/ou la composition des plaques d'athérosclérose. Parallèlement, la question de la pertinence clinique de ces résultats expérimentaux chez l'homme est longtemps restée ouverte. Le développement récent des biothérapies ciblant spécifiquement certaines cytokines nous permet désormais de répondre à cette question. Les biothérapies ont été développées essentiellement pour traiter les maladies immuno-inflammatoires chroniques comme le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante ou encore la maladie de Crohn, qui se caractérisent toutes par un risque CV accru par rapport à la population générale (figure) [3, 4]. Une large étude anglaise réalisée à partir de la base de données des médecins généralistes a rapporté une augmentation significative du risque d'infarctus du myocarde chez les patients ayant un psoriasis par rapport à la population générale, le risque étant d'autant plus élevé que le psoriasis était sévère. Le risque relatif, ajusté sur les facteurs de risque CV traditionnels, était proche de 3 pour la tranche d'âge 20 et 30 ans, par rapport à la population témoin (5). Une augmentation du risque d'AVC a également été rapportée au cours du psoriasis (3). Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde ont également un risque CV très élevé (6), compa­rable à celui des patients diabétiques. Ce risque est d'autant plus important que la pathologie est associée à des manifestations extra-articulaires (poumon, rein, etc.). Dans ces 2 maladies inflam­matoires chroniques, l'une touchant surtout la peau, l'autre, les articulations, le surrisque CV persiste après ajustement sur les facteurs de risque classiques, suggérant que d'autres paramètres, comme l'inflammation chronique systémique, participent à l'étiologie de la maladie cardiovasculaire.

Plusieurs anticorps neutralisant des cytokines ont été développés avec succès pour traiter ces maladies inflammatoires chroniques. Nous détaillerons dans cette revue les conséquences de ces thérapies ciblées sur les pathologies cardiovasculaires athéro­thrombotiques.

Bloquer le TNF-α

Le TNF-α est présent dans les plaques d'athéro­sclérose de souris. Il est produit par les cellules vasculaires ainsi que par les cellules immunitaires présentes dans la paroi athérosclérotique (2). L'invalidation du gène du TNF-α réduit le développement de l'athérosclérose chez la souris apoE-/- soumise à un régime riche en matières grasses (7), ainsi que chez la souris C57Bl6 mise sous régime gras riche contenant du cholate. Des résultats discordants ont cependant été observés chez des souris déficientes pour les sous-types de son récepteur, TNF-R1 et TNF-R2. Chez l'homme, le TNF-α est présent dans les plaques d'athérosclérose humaines, et son taux plasmatique est associé à un risque accru de récidive d'événements cardiovasculaires majeurs en post­infarctus, même après ajustement sur les facteurs de risque CV classiques. Depuis une vingtaine d'années, plusieurs anticorps monoclonaux bloquant le TNF-α ont été développés, bloquant soit directement la cytokine (par exemple, infliximab ou adalilumab) soit son récepteur (étanercept). Chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, les anticorps monoclonaux anti-TNF-α réduisent le développement des plaques d'athérosclérose carotidienne, mesurées par échographie. Après un traitement de plus de 4 ans, 15,8 % des patients traités par anti-TNF-α présentaient des lésions carotidiennes contre 40,4 % des patients recevant des DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), immunomodulateurs non sélectifs (sulfasalazine, méthotrexate, ciclosporine et léflunomide) [p < 0,0001] (8). Les effets vasculaires protecteurs des anti-TNF-α ont également été retrouvés sur les événements cliniques. Jacobsson et al. ont comparé sur une période de 2 ans une cohorte de patients ayant une polyarthrite rhumatoïde traités par anti-TNF-α (n = 531/983) avec une population témoin issue d'un registre national. Après ajustement, les auteurs ont observé une réduction significative de l'incidence du premier événement CV dans le groupe traité par anti-TNF-α (après ajustement sur l'âge et le sexe, ratio = 0,46 (IC95 : 0,25-0,85 ; p = 0,013) [9]. L'effet protecteur des anti-TNF-α a également été observé sur une cohorte danoise de patients ayant un psoriasis avec un risque relatif ajusté de 0,46 (IC95 : 0,22-0,98 ; p = 0,04) par rapport au groupe contrôle recevant des traitements non ciblés (méthotrexate, ciclosporine, rétinoïde, photothérapie, topiques) [10]. De façon notable, au cours de la polyarthrite rhumatoïde, l'impact du traitement par anti-TNF-α sur le risque CV suit la réponse clinique articulaire. Autrement dit, lorsque les patients répondent aux anti-TNF-α au niveau articulaire, leur risque CV diminue et se rapproche de celui de la population générale. En revanche, chez les patients “non répondeurs”, le risque CV reste élevé.


L'ensemble de ces données cliniques conforte l'idée que le TNF-α est une cytokine pro-athérogène et que son blocage pharmacologique réduit le risque de progression de l'athérosclérose, ainsi que ses complications athérothrombotiques. En s'appuyant sur l'ensemble des données expérimentales et cliniques, les experts européens recommandent d'utiliser chez les patients ayant un psoriasis sévère à haut risque CV, du méthotrexate ou une molécule bloquant le TNF-α. Les effets protecteurs de ces 2 traitements sur le risque CV sont probablement différents. Les effets du méthotrexate sur le risque CV sont variables d'une étude à l'autre. Prodanovich et al. ont suivi une population de patients ayant soit un psoriasis (n = 7 615) soit une polyarthrite rhumatoïde (n = 6 707) pendant 5 ans et ont rapporté une réduction significative des événements CV sous méthotrexate, surtout pour des doses cumulées faibles, par rapport à la population recevant des DMARD (OR = 0,50 ; IC95 : 0,31-0,79 ; p < 0,01), après ajustement sur les facteurs de risque CV classiques (11). Toutefois, cet effet protecteur n'a pas été retrouvé dans le registre CORONA, qui a suivi plus de 10 000 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde pendant 24 mois (12). Une étude de registre américaine ayant inclus des patients avec un psoriasis étendu a rapporté une incidence nettement moins importante d'événements CV sous anti-TNF-α que sous méthotrexate (13). Enfin, les résultats de l'étude CIRT, récemment publiée, soulignent l'absence d'effet protecteur du méthotrexate sur la maladie athérothombotique. Ridker et al. ont comparé les effets d'une faible dose de méthotrexate (15-20 mg/sem.) à un placebo chez des patients à haut risque CV (n = 4 786) [postinfarctus, lésions coronaires étendues, diabète et syndrome métabolique]. L'étude a été interrompue prématurément en raison de l'absence d'effet bénéfique du méthotrexate lors de l'analyse intermédiaire (14). Il faut noter que le méthotrexate à cette dose n'avait pas d'effet non plus sur les paramètres inflammatoires comme la CRP, l'IL-1 et l'IL-6 plasmatiques. L'ensemble de ces éléments suggère que les anti-TNF-α ont un effet cardioprotecteur plus net que le méthotrexate. En revanche, ils ne doivent pas être utilisés en cas d'insuffisance cardiaque. Cette recommandation est basée sur les résultats de l'étude ATTACH. Cette étude multicentrique randomisée contrôlée a montré qu'un traitement par de fortes doses d'anti-TNF-α aggravait le risque de décès ou de réhospitalisation dans une population de patients insuffisant cardiaques (FEVG < 35 % stade III ou IV NYHA). Les mécanismes délétères au niveau cardiaque induits par le blocage du TNF-α reste méconnus.

Bloquer l'IL-17

L'IL-17, dont l'isoforme majoritaire est l'IL-17A, est une cytokine produite par les cellules immunitaires, dont les lymphocytes T CD4+, les cellules NK, NKT, et également par les cellules vasculaires. L'IL-17A est impliquée dans la réponse anti-infectieuse contre les bactéries extracellulaires ou les levures (15). Chez l'homme, une mutation génétique conduisant à une déficience en IL-17A ou à une anomalie de son récepteur entraîne une sensibilité accrue à ces infections (16). L'IL-17 est impliquée dans la physiopathologie de nombreuses maladies inflammatoires chroniques comme le psoriasis, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn.

Les lymphocytes T CD4+ produisant de l'IL-17 sont les cellules Th17, caractérisées par l'expression du facteur de transcription STAT3 et du récepteur nucléaire RORgt. In vitro, la combinaison de TGF-β et d'IL-6 induit la polarisation de lymphocytes T CD4+ naïfs vers un phénotype Th17. L'IL-6 peut induire l'expression de l'IL-23R, et l'IL-23 amplifie l'expression de son récepteur et stimule l'expansion des cellules Th17, comme l'IL-23, l'IL-21 et l'IL-6 induisent la production d'IL-17 en activant STAT3. STAT3 contrôle directement l'expression de nombreux autres facteurs de transcription qui participent à la différenciation des cellules Th17, dont RORγt (17). Le rôle de l'IL-17 dans la physiopathologie de l'athérosclérose reste encore un sujet débattu. Plusieurs équipes ont rapporté un effet délétère sur le développement en utilisant différents modèles, dont des souris déficientes pour le gène IL-17A, ou pour l'IL-17R, des souris traitées avec des anticorps monoclonaux anti-IL-17 ou avec un adénovirus produisant un récepteur soluble. Les mécanismes pro-athérogènes suggérés sont une augmentation du recrutement et de l'activation des cellules myéloïdes dans l'intima via la production de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires (18). Parallèlement, d'autres équipes ont rapporté un effet protecteur de l'IL-17A avec des approches de perte ou gain de fonction. Les mécanismes identifiés sont une diminution de l'expression endothéliale de VCAM-1, ainsi que l'induction d'un phénotype profibrosant des cellules musculaires lisses. L'ensemble de ces données suggèrent que le rôle de l'Il-17 dans la formation de la plaque d'athérosclérose est variable selon le contexte. Par conséquent, dans certaines situations, son inhibition pourrait être délétère sur le plan cardiovasculaire (19).

L'IL-17 est présente dans les plaques d'athérosclérose humaines et son taux est proportionnel à la stabilité de la plaque. L'IL-17 stimule l'expression du collagène dans les cellules musculaires lisses vasculaires. Elle est présente en grande quantité dans les plaques fibreuses, mais en quantité moindre dans les plaques inflammatoires, riches en macrophages. L'IL-17 peut également être mesurée dans le plasma. Dans une cohorte de plus de 1 000 patients admis pour un syndrome coronarien aigu, Simon et al. ont rapporté qu'un taux bas d'IL-17 plasmatique (inférieur à la médiane) à l'admission était prédictif de la récidive d'événements CV dans l'année, et ce après ajustement sur les facteurs de risque CV, les traitements, la fonction ventriculaire gauche et la CRP (20).

Les anticorps monoclonaux anti-IL-17 sont utilisés en dermatologie et en rhumatologie. Une première étude publiée dans le New England Journal of Medicine a comparé le sécukinumab (n = 404) à un placebo (n = 201) chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique pendant 52 semaines. Dans le groupe placebo (n = 202), 1 événement CV a été rapporté, alors que dans le groupe traité par anti-IL-17A, 1 décès d'origine cardiovasculaire et 13 événements artériels athérothrombotiques ont été décrits, 6 au niveau cardiaque et 7 au niveau cérébral (21). La même molécule a été testée dans la spondylarthrite ankylosante. En regroupant les patients recevant un anticorps monoclonal anti-IL-17A, on n'observe aucun événement CV dans le groupe placebo (n = 196) contre 8 dans le groupe traité par anti-IL-17A (n = 587), 4 touchant le cœur, 2, le cerveau et 2, le tube digestif (22). Dans ces études, la différence d'effets indésirables CV n'est pas statistiquement significative, mais elle nous interpelle à la lumière des données expérimentales. Ces études suggèrent qu'il existe un sous-groupe de patients chez qui l'IL-17 est une cytokine athéro­protectrice et que son blocage pourrait être délétère. Les études de registre dite “de vraie vie” en cours nous apporteront prochainement un éclairage sur les effets cardiovasculaires des anticorps anti-IL-17 à plus long terme.

Bloquer l'IL-23

L'IL-12p40/IL-23p19, communément appelée IL-23, est une cytokine impliquée dans la physiopathologie de maladies inflammatoires chroniques (23). L'IL-23 joue un rôle majeur dans l'homéostasie des cellules Th17 en maintenant son pool (24). L'IL-23 est présente dans les plaques d'athérosclérose chez la souris et l'homme (25). Les données expérimentales concernant son rôle dans la physiopathologie de l'athérosclérose sont contradictoires. La déficience en récepteur de l'IL-23 chez la souris Ldlr-/- n'a aucun effet sur la maladie vasculaire. Un travail expérimental récemment publié dans Immunity suggère que l'IL-23 protège contre le dévelop­pement de l'athérosclérose en contrôlant la dysbiose intestinale et en maintenant la perméabilité intestinale. Les effets protecteurs de l'IL-23 sont, en partie, médiés par la production d'IL-22 (26). Des anticorps monoclonaux ciblant l'unité p40, commune à L'IL-12 et à IL-23, ont été développés chez l'homme pour traiter les formes étendues de psoriasis. Le briakinumab a montré des résultats très prometteurs, mais il a été retiré du marché en raison d'événements cardiovasculaires fréquents lors des essais de phases I et II (27/2 520 patients). Une méta-analyse reprenant 22 essais contrôlés randomisés comparant les anticorps bloquant le TNF-α (étanercept, infliximab, adalimumab) ou l'unité p40 de l'IL-12/IL-23 a été publiée en 2011. Un seul événement cardiovasculaire a été rapporté dans le groupe placebo (n = 1 812) et un événement dans le groupe de patients traités par anti-TNF-α (n = 1 474). En revanche, 10 événements cardiovasculaires ont été déclarés dans le groupe traité par anti-IL-23 (n = 3 179) [27]. Bien que la différence ne soit pas statistiquement significative, elle suit la même tendance que les inhibiteurs de la voie de l'IL-17. Une autre méta-analyse utilisant une méthodologie statistique plus adaptée pour identifier les événements rares (méthode Peto) retrouve un surrisque d'événement CV sous anti-IL-23 avec un OR à 4,23 (IC : 1,07-16,75 ; p = 0,04) [28]. Une étude récente, présentée lors des Journées dermatologiques de Paris en 2018, sur la base de données de la SNIIRAM (Système national d'information inter-régimes de l'Assurance maladie) a confirmé l'augmentation du risque d'événements cardiovasculaires sous anti-IL-23 surtout dans la population à haut risque cardiovasculaire (29). Dans un essai comparant un anticorps bloquant le récepteur de l'IL-17 (brodalumab) à un anticorps anti-p40 (ustékinumab) au cours du psoriasis, aucun différence d'événement cardiovasculaire n'a été rapporté entre les 2 groupes. Des anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement la sous-unité p19 de l'IL-23 (guselkumab, tildrakizumab, risankizumab) sont actuellement en cours de développement. Le recul n'est pas à ce jour suffisant pour statuer sur les effets cardiovasculaires de ces nouvelles molécules.

Bloquer l'IL-6

L'IL-6 est une cytokine clé de la réponse inflammatoire aiguë et chronique. Elle est produite par les cellules vasculaires (endothéliales et musculaires lisses) ainsi que par les macrophages, les lymphocytes T et B (2). Les effets vasculaires de l'IL-6 sont variables dans les modèles animaux d'athéro­sclérose. L'injection d'IL-6 recombinante à des doses supraphysiologiques aggrave l'athéro­sclérose chez la souris C57Bl/6 et chez la souris apoE-/-. En revanche, la délétion du gène codant pour l'IL-6 (apoE-/-/IL-6-/-) n'a aucun effet à un stade précoce de la maladie comparativement aux animaux contrôles (apoE-/-/IL-6+/+), mais aggrave la maladie vasculaire à un stade plus avancé. L'IL-6 exerce des effets anti-inflammatoires en stimulant la synthèse de récepteurs solubles bloquants, comme l'IL-1ra et les TNF-R.

Chez l'homme, l'IL-6 est présente dans les plaques d'athérosclérose et dans le plasma des patients coronariens. L'IL-6 induit la synthèse hépatique de CRP. Un taux d'IL-6 plasmatique élevé constitue un facteur de mauvais pronostic au cours du syndrome coronarien aigu. Dans une étude ayant inclus plus de 130 patients, un polymorphisme du gène codant pour le récepteur de l'IL-6 (rs7529229) a été identifié comme associé à un taux circulant d'IL-6 plus élevé, mais une CRP plus basse. Ce polymorphisme sur le site de clivage du récepteur traduisant un défaut de signalisation intracellulaire est associé à un moindre risque cardiovasculaire (30).

Le tocilizumab, un anticorps monoclonal bloquant le récepteur de l'IL-6, a été développé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Cette molécule induit une augmentation des taux de LDL-cholestérol (+ 18 %) et de HDL-cholestérol (+ 9 %) [31]. Une étude de cohorte à partir de 3 bases de données américaines a comparé l'incidence des événements CV majeurs dans une population de patients ayant une polyarthrite rhumatoïde recevant soit du tocilizumab (n = 9 218), soit un anti-TNF-α (n = 18 810) avec un suivi moyen de 1 an. En appliquant un score de propension, les auteurs n'ont mis en évidence aucune différence d'événement CV entre les 2 groupes (32), suggérant que le blocage de l'IL-6 est aussi efficace au niveau vasculaire que le blocage du TNF-α. Des résultats similaires ont été rapportés en Italie et au Japon. Au total, ces données montrent que le blocage de l'Il-6 n'induit aucun surrisque cardiovasculaire, voire protège, alors qu'il s'accompagne d'une augmentation significative du taux de LDL-cholestérol. Ce paradoxe souligne l'importance de la réponse inflammatoire dans les événements athérothrombotiques induits par les facteurs métaboliques comme la dyslipidémie. Dans un essai randomisé en double aveugle, le tocilizumab (n = 12) a été comparé à un placebo (n = 16) chez des patients coronariens. Aucune différence d'événement cardiovasculaire n'a été rapporté entre les 2 groupes, mais les effectifs ne permettent pas réellement de conclure. Enfin, ASSAIL-MI, un essai de phase II évaluant les effets bénéfiques du tocilizumab sur le remodelage cardiaque postischémique est actuellement en cours chez des patients au décours d'un syndrome coronarien aigu.

Bloquer l'IL-1β

Produite sous forme de précurseur, l'IL-1β est activée après clivage par la caspase 1 (33). La production d'IL-1β est induite par différentes cytokines comme le TNF-α et également par les cristaux de cholestérol via une induction de l'inflammasome. L'IL-1β active à son tour la voie de l'IL-6. Dans les modèles animaux, l'Il-1β a des effets pro-athérogènes. Son invalidation génique chez la souris réduit le développement de l'athérosclérose (34). A contrario, l'injection répétée d'IL-1β recombinante aggrave les lésions vasculaires chez le porc (35), en augmentant la production de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines comme MCP-1 et l'expression endothéliale de molécules d'adhérence comme VCAM-1. Des anticorps monoclonaux bloquant l'IL-1β ont été développés dans les maladies rhumatismales inflammatoires chroniques comme l'arthrite chronique juvénile ou la maladie périodique.

Dans un essai randomisé de phase IIb ayant inclus des patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire, Ridker et al. ont montré qu'un traitement par un anticorps monoclonal anti-IL-1β (canakinumab) n'avait aucun impact sur la cholestérolémie, mais réduisait la CRP et les taux plasmatiques d'IL-6 de façon dose dépendante. Plus récemment, dans l'essai randomisé international CANTOS (n = 10 061, suivi 5 ans), la même équipe a montré qu'un traitement par canakinumab réduisait significativement les événements cardiovasculaires majeurs. Étaient inclus les patients en postinfarctus qui gardaient un taux de CRP ultrasensible supérieur à 2 mg/l malgré un traitement médical optimal. Les effets protecteurs étaient observés à la dose de 150 mg tous les 3 mois sans bénéfice supplémentaire dans le groupe recevant la dose de 300 mg (36). Le bénéfice du traitement par le canakinumab n'était observé que chez les patients dont le taux de CRP baissait en dessous de 2 mg/ml après 3 mois. Les variations du taux d'IL-6 étaient également très informatives. Les patients dont le taux d'IL-6 diminuait en dessous de la médiane (1,65 ng/l) au bout de 3 mois présentaient une diminution de leur risque d'événement CV majeur de 32 %, alors que ceux dont le taux d'IL-6 n'atteignait pas ce seuil ne tiraient aucun bénéfice du traitement (37).

Perspectives

Le suivi des effets indésirables cardiovasculaires des biothérapies anti-inflammatoires demeurera un sujet important dans le futur dans la mesure où de nouveaux anticorps monoclonaux “anticytokines” sont en développement. On peut citer des anticorps dirigés contre l'IL-4, l'IL-13, l'IL-18, l'interféron-γ, l'IL-21 ou encore l'IL-22 (38). Parallèlement, des anticorps capables de moduler des molécules de co­­stimulation comme CD40L, CTLA-4 ou PD-1/PDL-1 sont également en cours de validation dans les maladies inflammatoires chroniques, alors qu'ils ont fait leur preuve en oncologie (39). Pour terminer, bien qu'il ne s'agisse pas de l'objet de cette revue, il convient de signaler qu'il existe également des anticorps monoclonaux déplétant dirigés contre des populations leucocytaires. L'anticorps anti-CD20 (rituximab), permettant une déplétion des lymphocytes B matures est couramment utilisé dans les pathologies auto-immunes. Dans les modèles animaux, la déplétion B réduit le développement et la progression de l'athérosclérose (40) et limite le remodelage cardiaque postischémique (41). Un essai évaluant l'intêret du rituximab en postinfarctus sera prochainement débuté.

Conclusion

Les anticorps monoclonaux ciblant des cytokines sont actuellement utilisés pour traiter des maladies inflammatoires chroniques, elles-mêmes associées à un surrisque cardiovasculaire. Les études cliniques ont confirmé les effets cardiovasculaires protecteurs des anti-TNF-α et des anti-IL-6 au cours de la polyarthrite rhumatoïde ou du psoriasis étendu. L'anticorps monoclonal anti-IL-1β réduit les événements cardiovasculaires chez les patients coronariens. En revanche, l'impact du blocage de l'axe IL-23/IL-17 peut s'avérer délétère sur un sous-groupe de patients qu'il convient de caractériser.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

H. Ait-Oufella déclare avoir reçu des honoraires pour des formations médicales par les laboratoires AbbVie, Lilly, UCB Pharma, Pfizer.

A. Tedgui déclare avoir reçu des honoraires pour des formations scientifiques par Novartis Pharma.

D. Girard déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Pr Hafid AIT-OUFELLA

Médecin
Cardiologie et maladies vasculaires
Hôpital Saint-Antoine, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Cardiologie
Mots-clés