État des lieux sur les nouveaux antithrombotiques dans les accidents coronariens aigus

Mis en ligne le 01/02/2001

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L’essentiel
  • La mise à la disposition du clinicien de marqueurs bio-logiques extrêmement discriminants de la morbi-mortalité cardiovasculaire précoce, la démonstration récente de la supériorité des héparines de bas poids moléculaires par rapport à l’héparine non fractionnée et le bénéfice des anti-GPIIb/IIIa constituent les avancées les plus récentes de la prise en charge de la phase aiguë de l’angor instable. La troponine permet de sélectionner les patients à haut risque qui vont le plus bénéficier d’une thérapeutique antithrombotique agressive, véritable pierre angulaire du traitement médical, et plus particulièrement de l’association des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa avec une revascularisation par angioplastie (lorsqu’elle est possible). Ces progrès permettent de stabiliser plus de 95 % des angors instables avant de recourir à une éventuelle revascularisation coronaire. L’enjeu des années à venir se résume à deux questions : faut-il revasculariser systématiquement les angors instables associés à des facteurs de mauvais pronostic ? Dans quel délai ?
  • Des progrès tout aussi considérables concernent la prise en charge de l’infarctus avec sus-décalage du segment ST et peuvent se résumer en deux points forts :
    • L’amélioration de la perméabilité coronaire liée à l’association d’une faible dose de thrombolytique avec le Réopro® par rapport à la thrombolyse classique, en sachant qu’une réduction de la mortalité à J30 reste à démontrer.
    • Le bénéfice de l’association systématique du Réopro® à l’angioplastie primaire avec stent qui permet de réduire l’incidence des rethromboses précoces, des complications ischémiques et des revascularisations urgentes à J30 et 6 mois.
Mots-clés : Accidents coronariens aigus - Anticoagulants - Antiagrégants plaquettaires - Infarctus - Angor instable. L’angor instable (AI) et l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM) ont une pathogénie commune, la rupture de plaque compliquée de thrombose. Cependant, les études angiographiques et angioscopiques coronaires réalisées à la phase aiguë de l’AI ont bien démontré le rôle prédominant du thrombus plaquettaire non occlusif au niveau de la plaque instable fissurée, alors qu’il s’agit le plus souvent d’une occlusion thrombotique riche en fibrine dans l’IDM. Si l’AI se différencie de l’IDM par une mortalité deux fois moindre, un risque plus élevé de récidive et l’absence d’efficacité des traitements thrombolytiques, ces deux entités ont bénéficié des avancées les plus récentes des thérapeutiques antithrombotiques. LES TRAITEMENTS ANTITHROMBOTIQUES A LA PHASE AIGUË DE L’ANGOR INSTABLE Deux progrès essentiels sont à retenir :
  • l’efficacité démontrée de deux nouvelles classes d’antithrombotiques, les inhibiteurs de la GPIIb/IIIa et les héparines de bas poids moléculaires (HBPM), qui apportent un bénéfice supplémentaire par rapport au couple héparine/aspirine, à la fois dans la prise en charge médicale et comme traitement adjuvant de l’angioplastie coronaire ;
  • l’individualisation de facteurs prédictifs de morbi-mortalité (la troponine), qui permettent une stratification du risque individuel et une utilisation plus rationnelle de ces nouveaux antithrombotiques.
Le traitement antithrombotique classique : le couple aspirine-héparine L’héparine non fractionnée (HNF) réduit de plus de 80 % le risque d’évolution de l’angor instable vers l’infarctus du myocarde et divise par trois l’incidence des angors instables réfractaires (1). Le bénéfice apporté par l’association de l’HNF à l’aspirine, même s’il n’atteint pas le seuil de significativité, montre une très nette tendance initiale (p = 0,06) à la réduction de l’incidence du critère composite mortalité + infarctus du myocarde à un mois (2). L’intérêt de cette association est de prévenir les récidives d’IDM et les réactivations de l’AI dans les jours suivant l’arrêt de l’héparine, dont la fréquence est trois fois plus élevée par rapport à celle observée chez les patients traités par cette association ou par l’aspirine seule (3). L’apport des HBPM par rapport à l’HNF Limitations de l’HNF et intérêt potentiel des HBPM La principale limitation de l’utilisation de l’HNF en pathologie coronaire est son étroite fenêtre thérapeutique responsable d’une dissociation entre son profil de sécurité et son efficacité clinique. Ainsi, aux doses dites adaptées pour limiter les complications hémorragiques, il persiste une activité thrombinique et une génération de thrombine liée au fait que l’héparine est un inhibiteur indirect de la thrombine. Les autres facteurs limitants sont sa mauvaise biodisponibilité et ses fortes interactions avec les protéines plasmatiques, rendant imprédictible le niveau d’anticoagulation pour une dose donnée chez un patient donné. Enfin, sa sensibilité élevée au facteur 4 plaquettaire et son effet proagrégant plaquettaire en limitent également l’efficacité antithrombotique. Les HBPM dont le PM moyen est en deçà de 5 400 daltons présentent quasi exclusivement une activité anti-Xa, alors que celles dont le PM moyen est supérieur ont une activité mixte anti-IIa et anti-Xa (tableau I). Quatre conséquences principales en résultent :
  • une durée d’action prolongée ;
  • une meilleure biodisponibilité ;
  • un moindre effet proagrégant plaquettaire ;
  • un moindre effet sur le TCA.
De plus, la moindre fixation des HBPM sur les protéines circulantes permet une meilleure prédiction de leur efficacité biologique, à l’inverse de l’HNF. Il en résulte que les HBPM ne nécessitent pas de surveillance biologique systématique en dehors du sujet âgé et de l’insuffisance rénale, situations où existe un risque d’accumulation, et donc de complications hémorragiques.
Tableau I. Principales propriétés biologiques des HBPM.
 
PM moyen (Da)
Anti-Xa/Anti IIa
T1/2
Héparine
12 000
1/1
90
Énoxaparine
4 200
3,8/1
129-180
Daltéparine
6 000
2,7/1
119-139
Nadroparine
4 500
3,6/1
132-162
Les principaux résultats des études randomisées L’étude princeps ouverte de Gurfinkel a été la première à démontrer que l’association nadroparine + aspirine par rapport à l’aspirine seule ou par rapport à l’association aspirine + HNF réduisait significativement l’incidence du critère combiné décès + IDM + récidive ischémique + revascularisation chez les patients en AI, avec un faible effectif de patients (n = 219) (4). Les grandes études randomisées en double aveugle montrent des résultats hétérogènes sans effet classe des HBPM dans l’AI (figure 1).
Figure 1. Réduction de l’incidence du critère décès- infarctus-revascularisation urgente dans les principaux essais randomisés comparant les HBPM à doses curatives à l’HNF dans la prise en charge médicale de l’angor instable (d’après 5-8).
La daltéparine (FRIC : Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease Study, n = 1 482) et la nadroparine (FRAXIS : Fraxiparine in Ischemic Syndromes, n = 3 486) n’ont pas montré de supériorité par rapport à l’HNF (5, 6). En revanche, les deux études conduites avec l’énoxaparine, ESSENCE (Enoxaparin versus Heparin in Unstable Angina and Non-Q-wave Myocardial Infarction, n = 3 171) et TIMI 11B (Thrombosis in Myocardial Infarction 11B, n = 3 910), montrent des résultats concordants et positifs avec une réduction significative de 15 % et 12 % du critère primaire de jugement associant décès, infarctus et revascularisation urgente à J30 et J14, respectivement (7, 8). Ce bénéfice est détecté dès la 48e heure du traitement et se prolonge jusqu’à un an dans l’étude ESSENCE, alors que la durée moyenne du traitement était de 3 jours (9). La méta-analyse de ces deux essais a permis de montrer une réduction significative du critère combiné décès + IDM à J30 de 18 % (p = 0,02) sans surcroît d’événement hémorragique majeur (10). L’hétérogénéité des résultats de ces études randomisées s’explique en partie par les différences des propriétés biologiques de ces HBPM, mais également par un profil de risque différent des patients randomisés. L’incidence plus élevée des IDM non-Q lors de la randomisation, la plus grande fréquence des antécédents d’IDM, le délai plus court entre le dernier épisode de douleur thoracique et la randomisation sont des exemples marquants du profil de risque plus élevé des patients randomisés dans les études ESSENCE et TIMI 11B. L’intérêt d’un traitement prolongé par HBPM a été évalué dans plusieurs essais. Dans l’essai FRISC (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease, n = 1 506), un traitement prolongé par la daltéparine à doses préventives (7 500 UI/j par voie s.c. pendant 40 jours) réduit la fréquence du critère combiné décès + infarctus du myocarde au 40e (– 37 %, p = 0,001), mais pas au 150e jour, critère primaire de jugement (– 11 %, p = 0,45) (11). Dans l’essai FRISC II (Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease, n = 3489), la daltéparine à doses curatives pendant 3 mois réduit significativement ce même critère à J30 (3,7 % versus 6,5 %, RR = 0,57, p = 0,045) mais pas à 3 mois (critère primaire de jugement de l’étude) (12). Il existe de plus une augmentation significative des accidents hémorragiques majeurs dans le groupe traité par la daltéparine. Cependant, lorsqu’on stratifie le profil de risque des patients par la mesure du taux de troponine lors de la randomisation, le traitement prolongé par la daltéparine à doses préventives ou à doses curatives apporte un bénéfice significatif à 1 mois par rapport au placebo dans ces deux études dans le groupe des patients ayant un test positif pour la troponine (12, 13). Conclusions et perspectives Les HBPM, et tout particulièrement l’énoxaparine, apportent un bénéfice incontestable par rapport à l’HNF à la phase aigue de l’AI. Moins de 4 jours de traitement réduisent de 15 % le recours à un geste de revascularisation urgent et de 20 % le risque de décès ou d’infarctus au cours du premier mois. Un traitement prolongé à doses curatives procure un avantage sur la revascularisation par angioplastie pendant le premier mois de traitement (20). Au troisième mois, cette stratégie du traitement prolongé à doses curatives est supérieure à celle du placebo chez les patients ayant un taux de troponine positive, avec un bénéfice absolu de 2,7 % en termes de réduction du critère mixte décès + infarctus. La recherche d’un effet de classe, leur utilisation dans l’angioplastie coronaire, et enfin leur évaluation prospective chez des patients insuffisants rénaux hospitalisés pour angor instable sont des défis à relever. L’apport des inhibiteurs des GPIIb/IIIa par voie i.v. Ils inhibent la voie finale commune de l’agrégation plaquettaire, c’est-à-dire l’interaction des récepteurs membranaires plaquettaires activés GPIIb/IIIa avec leur ligand, le fibrinogène. Ils bloquent ainsi l’agrégation plaquettaire, quelle que soit la voie de stimulation de l’activation plaquettaire. Différentes molécules ont été développées et sont actuellement utilisées dans l’AI en association avec l’aspirine et l’HNF :
  • l’anticorps monoclonal c7E3 (abciximab, Réopro®) a une très grande affinité pour la GPIIb/IIIa qu’il bloque par un effet d’encombrement stérique (PM = 47 000) mais une faible spécificité ;
  • les inhibiteurs dits de 2e génération ou petites molécules (PM = 300), parmi lesquels on distingue les antagonistes peptidiques (eptifibatide, Integrilin®) et les peptidomimétiques (tirofiban, lamifiban), ont une affinité moindre, mais une plus grande spécificité, et inhibent la GPIIb/IIIa plaquettaire de façon réversible.
Les anti-GPIIb/IIIa dans l’angor instable dilaté L’abciximab a largement fait ses preuves dans cette indication où le risque d’occlusion aiguë thrombotique et donc d’événements cliniques (décès, infarctus, revascularisations en urgence) est plus élevé que dans l’angor instable traité médicalement. Les études CAPTURE (angor réfractaire) et EPIC (Evaluation of c7E3 for the Prevention of Ischemic Events, n = 2 099) ont démontré une réduction de 29 % (11,3 % versus 15,9 %, p = 0,01) et de 71 % (4,8 % versus 12,8 %, p = 0,01) du critère combiné mortalité + infarctus myocardique + revascularisation en urgence dans les 30 premiers jours (14, 15). La réduction du critère combiné décès + infarctus à un mois est également significative (figure 2). Dans CAPTURE, ce bénéfice clinique reflète avant tout une réduction d’environ 50 % de l’incidence d’infarctus (4,1 % versus 8,2 %, p = 0,002) avec une réduction significative de l’incidence des IDM transmuraux (1,1 % versus 2,7 %) et des IDM non-Q (3 % versus 5,5 %). Il est retrouvé chez tous les patients, indépendamment de l’âge, du sexe, des signes électrocardiographiques, de l’existence ou non d’un diabète, d’une insuffisance rénale ou d’une atteinte vasculaire périphérique. La réduction associée de l’incidence des IDM avant l’angioplastie programmée dans le groupe abciximab ( 71 %, 0,6 versus 2,1 %) est un résultat important, mais indirectement, en faveur de l’efficacité de cette molécule dans la prise en charge médicale de l’AI.
Figure 2. Comparaisons des résultats des différents essais randomisés avec des anti-GPIIb/IIIa de différentes classes portant sur des populations d’angor instable ayant des profils de risque superposables (d’après 14, 15, 18, 19).
Ce bénéfice clinique de l’abciximab persiste à 6 mois lorsque l’on prend en compte le taux de décès et d’infarctus du myocarde, mais la différence n’est plus significative (9 % versus 10,9 %, p = 0,19). Le seul marqueur de risque permettant d’identifier les patients qui vont bénéficier du traitement par le Réopro® à court et à long terme est la mesure de la troponine lors de la randomisation (16) (figure 3). Ces patients ont une réduction de l’incidence du critère décès + IDM à J3 de 68 % versus 5% chez les patients sans IDM non-Q.
Figure 3. La troponine est le seul marqueur de risque permettant d’identifier les patients en angor réfractaire qui vont bénéficier du traitement par Réopro® (d’après 16).
Dans l’étude EPIC, les patients en AI avaient un bénéfice encore plus important par rapport au reste de la population (figure 2), avec une réduction de la mortalité de 60 % à 3 ans (17). Les autres anti-GPIIb/IIIa dans l’angor instable Quatre grands essais randomisés ont démontré un bénéfice substantiel de l’utilisation des autres anti-GPIIb/IIIa dans l’angor instable. Ce bénéfice semble d’autant plus marqué qu’il existe des critères de gravité associés et qu’une approche invasive par angioplastie est utilisée. Dans l’étude PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina : Receptor Suppression Using Integrilin Therapy, n = 10 948), l’effet de l’eptifibatide apparaît dès J7 et se maintien à J30 avec une réduction de 10 % (p = 0,04) du critère de jugement associant décès + infarctus du myocarde (18). En bénéfice absolu, l’eptifibatide évite 1,5 décès ou infarctus du myocarde pour 100 patients traités, sans effet rebond à l’arrêt du traitement ni d’excès d’hémorragies graves dans le groupe traité. Ce bénéfice absolu grimpe à 5,1 % lorsque l’on considère le sous-groupe de patients ayant nécessité une angioplastie coronaire dans les trois premiers jours après la randomisation (figure 4).
Figure 4. Bénéfice absolu des anti-GPIIb/IIIa de différentes classes portant sur des populations d’angor instable ayant des profils de risque superposables et traités par angioplastie (d’après 14, 15, 18, 19).
Dans l’étude PRISM-PLUS (Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms, n = 1 915), les patients en AI sévères, car toujours associés à des récidives douloureuses et à des signes électriques ou enzymatiques, et traités par l’association tirofiban-héparine, présentaient une réduction significative de 28 % du même critère à J30 (11,9 % versus 8,7 %, p = 0,002) et maintenue à 6 mois (19). Le groupe tirofiban seul a été prématurément interrompu pour excès de mortalité. Lorsque l’on considère le sous-groupe de patients ayant nécessité une angioplastie dans les 72 premières heures après la randomisation, le bénéfice absolu passe de 2,2 % à 4,3 %. Les études PARAGON A (Platelet IIb/IIIa Antagonism for the Reduction of Acute Coronary Syndrome Events in a Global Organization Network) (lamifiban) et PRISM (Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management) (tirofiban), qui concernaient des patients à plus faible risque, sont négatives lorsque l’on considère le critère primaire de jugement à J30, mais il existe une tendance en faveur du groupe ayant reçu le traitement. Le Réopro® devrait être privilégié chez les patients admis avec un IDM non-Q lorsqu’une coronarographie dans le but d’une revascularisation par angioplastie est décidée, et ce d’autant qu’il existe un diabète associé. Les autres indications se résument à l’AI réfractaire, dont la fréquence reste faible (< 5 % des cas). Le Réopro® n’est pas une alternative à la mise en place d’une endoprothèse coronaire comme l’a démontré l’étude EPISTENT (21). À un an, il existe une réduction significative de la mortalité chez les patients ayant eu une angioplastie avec stent sous Réopro® par rapport à ceux ayant eu l’angioplastie avec stent sans Réopro® (1 % versus 2,4 %, p = 0,037) (22). Le maintien du bénéfice précoce sur le long cours et la réduction de la mortalité liée à l’utilisation du Réopro® en font le leader de sa classe, bien que son prix limite son utilisation, qui reste largement en deçà des recommandations. Les autres inhibiteurs de la GPIIb/IIIa, dont l’utilisation n’est validée que dans l’approche médicale de l’AI, pourraient voir leurs indications prochainement modifiées. Outre son prix plus attrayant (2 000 F au lieu de 6 800 F pour le Réopro®), les récents résultats positifs de l’étude ESPRIT montrent que l’eptifibatide commencé au moment de l’angioplastie (double bolus de 180 μ g/kg) et poursuivi en perfusion continue pendant 12 à 18 heures (2μ g /kg/mn) a un bénéfice à J30 superposable à celui du Réopro® observé dans l’étude EPISTENT : une réduction du critère double décès + IDM de 48 % (p = 0,0017). Ces résultats, s’ils sont confirmés et se maintiennent sur le long terme, pourraient se traduire par un avantage net en faveur de l’eptifibatide. L’évaluation de la combinaison de ces différentes stratégies antithrombotiques est un enjeu majeur à la phase aiguë de l’angor instable (figure 5) : trouver la combinaison qui apporte le maximum de bénéfice absolu avec un risque hémorragique minime. Le bénéfice de ces traitements dans l’infarctus sans onde Q et chez le diabétique reste à mieux définir.
Figure 5. Bénéfice absolu, exprimé en nombre de décès ou d’infarctus du myocarde évités à J30 pour 100 patients traités, des différentes combinaisons antithrombotiques dans l’angor instable. Le bénéfice est d’autant plus grand que le nombre de “traitements associés” est plus important. ESSENCE oppose au groupe contrôle classique aspirine + héparine non fractionnée (HNF) l’association aspirine + énoxaparine. PRISM compare aspirine + héparine à l’association aspirine + tirofiban. PURSUIT compare aspirine + HNF à aspirine + HNF + eptifibatide. PRISM- PLUS compare aspirine + HNF à aspirine + HNF + tirofiban et CAPTURE l’association HNF + aspirine + angioplastie à l’association HNF + aspirine + angioplastie + Réopro®.
centre(s) d’intérêt
Cardiologie