État des lieux sur les nouveaux antithrombotiques dans les accidents coronariens aigus

Mis en ligne le 01/02/2001

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LES TRAITEMENTS ANTITHROMBOTIQUES A LA PHASE AIGUË DE L’IDM AVEC SUS-DECALAGE DU SEGMENT ST Les traitements de reperfusion utilisés à la phase aiguë de l’IDM avec sus-décalage du segment ST ont également considérablement bénéficié de l’apport des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa plaquettaires. Dans l’angioplastie primaire Les choses ont rapidement évolué depuis la démonstration par Gold de reperfusions spontanées sous Réopro® à la phase aiguë d’un IDM et la réduction de 82 % de l’incidence du critère de jugement principal composite de morbi-mortalité à 30 jours (26 % vs 4,5 %, p = 0,058) chez les patients randomisés dans l’étude EPIC (32 dans le groupe c7E3, 32 dans le groupe placebo) dans les 12 premières heures d’un infarctus du myocarde et traités par une angioplastie sous Réopro® (15, 23). Dans l’infarctus dilaté sans stent L’hypothèse de l’efficacité du Réopro® comme traitement de première intention (éventuellement en préhospitalier) à la phase aiguë de l’IDM, en association à l’aspirine et à un bolus d’héparine dans le but de reperfuser plus rapidement l’artère coronaire occluse avant d’atteindre les possibilités techniques de l’angioplastie primaire en urgence, a été initialement validée par l’étude ouverte GRAPE (24). Chez les 60 patients inclus dans GRAPE et traités par c7E3, 40 % avaient un flux TIMI 2 ou 3 lors de l’angiographie (18 % de flux TIMI 3). Le délai moyen entre la survenue du premier symptôme et l’administration du c7E3 était de 150 minutes tandis que le délai entre l’administration du c7E3 et l’angiographie coronaire était de 45 minutes en moyenne. Dans l’étude multicentrique RAPPORT (25), les 483 patients inclus dans les 12 premières heures d’un infarctus du myocarde aigu recevaient tous de l’aspirine, 100 UI/kg d’héparine et soit du placebo, soit du c7E3, en vue d’effectuer une angioplastie primaire. À J7 et à J30, il existait un avantage significatif dans le groupe des patients randomisés pour recevoir le c7E3 sur le critère de jugement triple décès + récidive d’infarctus + revascularisation urgente du vaisseau responsable (66 % et 48 % respectivement). Il y avait surtout moins de nécessité de nouvelles revascularisations à 30 jours (réduction de 69 %, p = 0,03). On notait aussi une fréquence accrue de saignements majeurs (16,6 %, versus 9,5 %, p = 0,02), essentiellement au point de ponction en raison de la prolongation de l’héparinothérapie à forte dose et du retrait tardif des désilets. Dans cette étude où l’utilisation des stents était prohibée sauf nécessité absolue (bail out), il faut noter qu’il existait un recours au stent nettement moins important dans le groupe recevant du c7E3 (20,4 % vs 11,9 %, p = 0,008). Les résultats à 6 mois confirment un avantage significatif pour le groupe traité lorsque l’on considère l’association décès, récidive d’infarctus et revascularisations urgentes ( de 34 %, p = 0,05), démontrant l’efficacité du traitement sur les occlusions thrombotiques précoces alors qu’il n’y a pas de différence sur le critère de jugement primaire de l’étude décès + IDM + toutes revascularisations confondues. Dans l’infarctus dilaté avec stent L’intérêt de la combinaison du stent et de l’abciximab à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde a été démontré par l’étude ADMIRAL (26). Cette étude multicentrique, en double aveugle, a randomisé 300 patients éligibles pour une angioplastie primaire avec implantation d’endoprothèse coronaire en un groupe recevant précocement l’abciximab (bolus de 0,25 mg/kg puis perfusion de 12 heures à 0,125 μ g/kg/mn) et un groupe placebo. Tous les patients recevaient de l’aspirine pendant 6 mois, de la ticlopidine pendant 30 jours après la mise en place d’un stent (effectuée dans 85 % des cas) et de l’héparine (70 UI/kg) au moment de l’angioplastie. Une évaluation angiographique était effectuée lors de leur randomisation, à 24 heures et à 6 mois. Sur le plan angiographique, on retrouve une augmentation de 100 % du taux de reperfusion coronaire avant angioplastie chez les patients prétraités par le Réopro® (21 % vs 10 %, p < 0,001). Malgré un taux de succès de l’angioplastie primaire similaire (89,9 % vs 90,4 %, p = NS), une diminution significative de la perméabilité coronaire est retrouvée dès la 24e heure chez les patients traités par le placebo comparés à ceux ayant reçu le Réopro® (78,4 % vs 85,6 %, p < 0,05). La meilleure perméabilité coronaire sous Réopro® à la 24e heure, liée à une meilleure prévention des rethromboses coronaires précoces, qui ont le plus souvent été asymptomatiques, s’est traduite par une amélioration significative de la FEVG mesurée à la 24e heure (54,6 ± 12,3 vs 51,4 ± 12;7, p < 0,05). À J30, le critère de jugement primaire de l’étude qui associait décès, revascularisation urgente + récidive d’infarctus, était réduit de 52 % dans le groupe Réopro® (14,7 % vs 7,3 %, p < 0,03). La réduction de l’incidence des revascularisations urgentes sur le vaisseau dilaté atteint 57,1 % dans le groupe traité (14 % vs 6 %, p = 0,03). Ce bénéfice est obtenu sans augmentation significative de l’incidence des saignements majeurs (2,5 % vs 4 %, p = 0,5), et ce malgré le retrait tardif des désilets (> 24 h). Cette étude démontre la supériorité de la stratégie associant Réopro® + stent dans la revascularisation coronaire initialement démontrée dans l’étude EPISTENT (en dehors de la phase aiguë de l’infarctus du myocarde). Dans la thrombolyse L’étude pilote TIMI 14 a démontré la supériorité de l’association Réopro® + demi-dose de rt-PA par rapport au rt-PA seul (27) : une augmentation de 20 % du taux de flux TIMI 3 est mise en évidence sans accroissement des complications hémorragiques majeures. En outre, dans le groupe de patients ayant reçu du Réopro® seul, une reperfusion coronaire satisfaisante est observée chez presque 50 % d’entre eux à la 90e minute. Ce pourcentage d’augmentation de la perméabilité coronaire s’est traduit par une réduction de 1 % de la mortalité à J30 dans l’étude GUSTO 1, qui comparait la streptokinase au rt-PA. L’étude GUSTO 4, qui est en cours, a pour objectif de démontrer un effet sur la mortalité de cette association. Plusieurs autres molécules thrombolytiques sont en cours d’association dans des essais construits sur le même schéma (étude ASSENT 3 avec le TNK). LES MOLECULES QUI N’ONT PAS FAIT L’OBJET D’UN CONSENSUS L’hirudine : un bénéfice controversé dans les syndromes coronariens aigus Dans l’angor instable, l’essai OASIS 2, qui a randomisé 10 141 patients, a démontré le bénéfice précoce de la lépirudine par rapport à l’HNF avec une réduction de 24 % (p = 0,039) dès J3 de l’incidence du critère double décès + IDM (28). Cependant, ce bénéfice n’est pas maintenu à J7 ( 15 %, p = 0,077). La méta-analyse des essais OASIS 1 (étude pilote ouverte de phase 2) et d’OASIS 2 montre une réduction de 14 % (p = 0,04) de ce même critère à J35 (ce qui revient à traiter 100 malades pour éviter un seul événement) au prix d’une augmentation significative des complications hémorragiques majeures (1,7 vs 0,7 %, p < 0,01) (28). À la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, seule l’association hirudine et streptokinase montre un bénéfice par rapport à l’association streptokinase + héparine. L’essai HERO 2 (en cours) tente de démontrer un bénéfice de cette association sur la mortalité à 30 jours. L’étude HELVETICA a testé l’hirudine contre l’héparine dans l’angor instable traité par angioplastie coronaire (29). Il n’y avait pas, 7 mois après l’angioplastie, de différence entre les trois groupes en ce qui concerne la survenue d’un événement coronaire majeur (décès, infarctus, pontage, procédure de bail out ou récidive d’angioplastie). Il y avait pourtant une nette amélioration sur la survenue des occlusions aiguës post-angioplastie, puisque les deux groupes de patients traités par hirudine avaient une incidence respectivement de 7,9 et 5,6 % d’occlusions aiguës contre 11 % dans le groupe traité par héparine (p = 0,02). L’hirudine retrouve ici les bénéfices observés au décours de l’angioplastie à haut risque avec les anticorps monoclonaux anti-GPIIb/IIIa comme dans EPIC, à la différence que ce bénéfice est perdu aux alentours du 3e mois. Sur le plan biologique, il est intéressant de noter que, dans les deux groupes traités par hirudine, il existait une persistance de taux élevés de fragments 1 + 2 comparativement au groupe héparine, ceci témoignant de la persistance de la génération de thrombine sous hirudine, phénomène connu. Cela montre que sous un traitement modéré par hirudine, il est possible d’obtenir, malgré la persistance de la génération de thrombine, un gain sur les occlusions aiguës post-angioplastie sans majoration des accidents hémorragiques, qui étaient identiques avec hirudine et héparine. L’hirulog, testé également dans l’angioplastie, avait montré lui aussi des résultats négatifs en termes d’efficacité, mais sa sécurité était bien plus grande que son comparateur (l’héparine), avec moins d’hémorragies. Les résultats postérieurs à cette publication ont confirmé cette sécurité et une certaine efficacité dans les syndromes coronaires aigus. Les inhibiteurs oraux de la GPIIb/IIIa Actuellement, aucune des études prospectives randomisées sur les anti-GPIIb/IIIa oraux n’a démontré de résultat favorable. Certaines ont été arrêtées prématurément en raison d’un excès de mortalité ou d’un excès de complications hémorragiques. L’effet agoniste partiel de certaines de ces molécules et le profil de sécurité de leur utilisation chez l’insuffisant rénal restent des points à éclaircir. L’un des problèmes majeurs de cette classe thérapeutique est le choix de la dose : en effet, la fenêtre thérapeutique est étroite et il n’existe pas de possibilité de surveillance biologique ambulatoire. On sait que le niveau minimal d’inhibition de l’agrégation plaquettaire qui se traduit par une efficacité clinique est de 80 %, et qu’un blocage de la totalité des récepteurs est indispensable. Actuellement, l’heure est à l’analyse des causes de l’échec du développement de cette classe thérapeutique. CONCLUSION Les antithrombotiques sont devenus des thérapeutiques incontournables de la prise en charge des accidents coronariens aigus. Ils ont considérablement amélioré l’efficacité des traitements de reperfusion à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde. La recherche de la combinaison idéale de ces traitements, et surtout l’identification des patients qui en ont le plus grand bénéfice, sont les grands défis à relever. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Théroux P, Ouimet H, McCans J et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988 ; 319 : 1105-11. 2. Oler A, Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina : a meta-analysis. JAMA 1996 ; 1996 (276) : 811-5. 3. Théroux P, Waters D, Lam J, Juneau M, McCans J. Reactivation of unstable angina after discontinuation of heparin. N Engl J Med 1992 ; 327 : 141-5. 4. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RI et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995 ; 26 : 313-8. 5. Klein W, Buchwald A, Hellis SE, et al. 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Quelles sont les propositions justes ? a. il existe un effet classe concernant l’efficacité des anti-GPIIb/IIIa dans l’angioplastie coronaire b. l’abciximab a une plus grande affinité que les petites molécules pour le récepteur membranaire plaquettaire GPIIb/IIIa c. l’utilisation des anti-GPIIb/IIIa requiert la surveillance de la numération plaquettaire d. l’incidence des complications hémorragiques majeures observées lors de l’utilisation des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa en cas d’angioplastie coronaire est proportionnelle à la dose d’héparine utilisée 3. Quelles sont les propositions justes ? a. la troponine est particulièrement intéressante pour l’urgentiste en raison de sa très faible valeur prédictive négative b. la troponine est une enzyme myocardique dosée à l’aide d’un anticorps monoclonal c. la troponine permet de sélectionner les patients qui vont le plus bénéficier d’un traitement prolongé par héparine de bas poids moléculaire à dose curative d. la troponine permet de sélectionner les patients qui vont bénéficier le plus des inhibiteurs de la GPIIB/IIIa en cas d’angioplastie coronaire RÉPONSES-FMC 1. c, d ; 2. a, c, d ; 3. a, c, d.
centre(s) d’intérêt
Cardiologie