Gestion de la pression artérielle dans l'AVC ischémique en phase aiguë et prévention secondaire

L'accident vasculaire cérébral (AVC) est un réel problème de santé publique, représentant à l'échelle mondiale la 2^e cause de mortalité (1^re chez la femme en Europe), la 1^re cause de handicap acquis, et la 2^e cause de démence après la maladie d'Alzheimer [1]. En France, on dénombre jusqu'à 145 000 nouveaux AVC par an dont le pronostic reste encore catastrophique, avec jusqu'à 50 % de mortalité à 5 ans et 75 % de survivants avec séquelles (HAS) [2]. L'AVC se divise en 2 principales entités : les infarctus cérébraux (IC), représentant environ 80 % des AVC, et les hémorragies cérébrales (HC). L'IC est dû à l'occlusion soudaine d'une artère intracrânienne ou cervicale, entraînant une chute brutale du débit sanguin cérébral. Schématiquement, la zone d'hypoperfusion en aval de l'occlusion artérielle peut être divisée en 3 parties, respectivement du centre vers la périphérie :

• une zone centrale où le début sanguin cérébral est effondré, entraînant une nécrose cellulaire irréversible et symptomatique ;
  

• une zone plus périphérique de pénombre ischémique où le débit sanguin est diminué entraînant une dysfonction neuronale symptomatique mais réversible si le traitement de recanalisation est efficace ;
  

• une zone d'oligémie, où l'hypoperfusion est minime, et non symptomatique.
  

Du fait du caractère réversible, les stratégies thérapeutiques actuelles visent à maintenir viable la zone de pénombre ischémique avec la mise en place le plus rapidement possible d'une recanalisation artérielle. Les IC consécutifs à une occlusion proximale (OP) du polygone de Willis représentent environ 40 % des IC et sont associés à un moins bon pronostic du fait de l'importante étendue de l'hypoperfusion et de la possible nécrose parenchymateuse qu'ils entraînent. La principale stratégie thérapeutique des IC en 2019 est centrée sur la recanalisation de l'artère occluse, le plus rapidement possible (time is brain) [3, 4]. Cette recanalisation peut être réalisée médicalement par thrombolyse intraveineuse (TIV, avec l'altéplase) dans les 4,5 premières heures après le début des symptômes, en association depuis 2015 à la thrombectomie mécanique (TM) pour les OP de la circulation antérieure. Ce dernier traitement a permis de révolutionner le pronostic des IC associés à une OP, passant d'un taux de recanalisation faible sous TIV seule à un taux supérieur à 90 % actuellement. Cependant, une récente méta-analyse sur données individuelles a permis de mettre en évidence que plus de 50 % des patients recevant ces traitements restent gravement handicapés à 3 mois (score de Rankin supérieur à 2) [5]. Ce point crucial souligne que de nouvelles prises en charge, en complément des traitements de recanalisation, sont nécessaires pour améliorer le pronostic, telles que la gestion de la pression artérielle (PA).

Problématiques de la pression artérielle à la phase aiguë de l'infarctus cérébral

Hypertension artérielle à la phase aiguë de l'infarctus cérébral

L'hypertension artérielle (HTA) à la phase aiguë de l'IC est définie par une pression artérielle systolique (PAS) strictement supérieure à 140 mmHg et une pression artérielle diastolique (PAD) strictement supérieure à 90 mmHg [6]. Cette HTA est largement décrite dans la littérature comme associée à un mauvais pronostic. On évalue à plus de 50 % le nombre de patients présentant une PAS entre 150 et 200 mmHg à la phase aiguë de l'IC [7]. Une étude nord-américaine centrée sur la prise en charge des AVC aux urgences (563 704 patients) a montré que jusqu'à 63 % des patients avaient une PAS > 140 mmHg [8]. Cette HTA est associée à une augmentation du risque de transformation hémorragique symptomatique en cas d'IC traité par TIV. Ces données provenant de cohortes traitées uniquement par TIV ont récemment été confirmées par notre équipe qui a mis en évidence la problématique de l'HTA en phase aiguë de l'IC au sein d'une cohorte multicentrique traitée par TM. Le risque associé à la mortalité à 3 mois était augmenté de 81 % pour chaque augmention de 10 mmHg de la PAS à l'admission au-dessus de 180 mmHg, ainsi que le handicap de 56 % [9].Ces résultats peuvent être, au moins en partie, expliqués par le risque de transformation hémorragique après TIV, qui est augmenté de 12,4 % chez les patients présentant une PAS à l'admission supérieure à 180 mmHg [10].

Hypotension artérielle à la phase aiguë de l'IC

La problématique de l'hypotension artérielle a resurgi ces dernières années chez les patients souffrant d'IC secondaire à une OP, dans le contexte des nombreux essais positifs de TM. Alors que l'HTA était la principale problématique chez les patients présentant des occlusions artérielles distales (c'est-à-dire avec un faible volume de parenchyme cérébral à risque d'hypoperfusion lors de chutes tensionnelles), uniquement traitées par TIV et donc à risque de transformation hémorragique en cas d'HTA, la problématique est désormais double chez les patients présentant une OP. Ces derniers ont non seulement un risque d'extension de l'IC en cas d'hypotension artérielle avant la recanalisation, mais également un risque de transformation hémorragique en cas d'HTA après recanalisation. L'hypotension artérielle pendant la TM est fréquente, mais ne présente pas de définition consensuelle. Considérant la pression artérielle moyenne (PAM) avant TM comme référence, une récente étude nord-­américaine a évalué que 87 % des patients présentaient une chute de PAM d'en moyenne 31 ± 20 mmHg pendant la TM (∆PAM : PAM de référence – minimum de PAM pendant la TM) [11]. Cette hypotension est en grande partie consécutive aux traitements anesthésiques mis en place pendant la thrombectomie (sédation vigile par rémifentanil, anesthésie générale). Une récente revue systématique publiée par notre équipe a permis de résumer l'impact de la PA pendant la TM, avant recanalisation [12]. Différents seuils de PA pendant la TM ont ainsi pu être identifiés comme associés au mauvais pronostic à 3 mois : chute de la PAM inférieure à 85 mmHg, 80 mmHg, 70 mmHg ; chute de 10 à 40 % de la PAM par rapport à la PAM en début de procédure, chute de plus de 15 mmHg de la PAM [12]. Une des explications probables de l'effet délétère de l'hypotension artérielle avant recanalisation est l'extension du volume d'IC, du fait de l'hypoperfusion sévère provoquée par l'hypo­-tension artérielle sur la circulation collatérale leptoméningée. Cette notion a pu être confirmée récemment : pour chaque réduction de 10 mmHg de la PAM par rapport à la PAM avant TM, le mauvais pronostic (score de Rankin > 2) augmentait de 22 %, de même que le volume final d'IC qui augmentait de 4,1 mL [11].

Les essais randomisés sur la gestion de la PA à la phase aiguë

À l'ère de la TIV seule, de nombreuses études ont tenté d'évaluer l'intérêt d'une gestion précoce de la PA sur le pronostic à 3 mois (figures 1 et 2). Ces études, négatives pour la plupart, incluaient des patients hétérogènes (sans et avec OP), ne concernaient que les patients traités par TIV seule (faible taux de recanalisation) et insistaient uniquement sur les effets délétères de l'HTA à la phase aiguë et son risque de transformation hémorragique après TIV. Parmi ces études, les récentes ENCHANTED (Intensive Blood Pressure Reduction with Intravenous Thrombolysis Therapy for Acute Ischaemic Stroke) [13] et RIGHT-2 (Prehospital Transdermal Glyceryl Trinitrate in Patients with Ultra-acute Presumed Stroke) [14] n'ont à nouveau pas démontré l'intérêt d'une stratégie de réduction intensive de la PA à la phase aiguë (PAS entre 130-140 mmHg pour ENCHANTED, et traitement par trinitrate de glycéryle pour tout patient présentant une PAS > 120 mmHg pour RIGHT-2). À l'opposé, plusieurs études pilotes ont illustré un éventuel intérêt de maintenir une PA élevée avant la recanalisation chez les patients présentant un important volume de pénombre ischémique [15]. Ces études n'incluaient pas les patients traités par TIV, du fait du risque supposé de transformation hémorragique face à un traitement qui recanalise peu les patients.

Aucun essai randomisé concernant la gestion de la PA pendant la TM n'a, à ce jour, été réalisé ou débuté. Des données post hoc d'essais randomisés concernant la gestion de la sédation pendant la thrombectomie orientent cependant vers un intérêt du contrôle de la PA pendant la thrombectomie. En effet, SIESTA (Effect of Conscious Sedation vs General Anesthesia on Early Neurological Improvement Among Patients with Ischemic Stroke Undergoing Endovascular Thrombectomy) [16] et GOLIATH (Effect of General Anesthesia and Conscious Sedation during Endovascular Therapy on Infarct Growth and Clinical Outcomes in Acute Ischemic Stroke) [17] n'ont pas montré d'effets délétères de l'anesthésie générale en comparaison de la sédation vigile, principalement du fait d'un contrôle de la PA pendant le geste (PAS entre 140-160 mmHg pour SIESTA, PAS > 140 mmHg et PAM > 70 mmHg pour GOLIATH). Ces résultats rétrospectifs sont intéressants, car ils apparaissent radicalement opposés à ceux des anciennes stratégies proposées du contrôle de la PA à l'ère de la TIV seule (traitement de l'HTA). Ces données vont dans le sens, avant recanalisation, d'une lutte stricte contre l'hypotension artérielle. Après recanalisation, un essai randomisé réalisé par notre équipe, BP-TARGET (Blood Pressure Target in Acute Stroke to Reduce Hemorrhage After Endovascular Therapy, NCT 03160677) évalue 2 cibles tensionnelles sur l'incidence des transformations hémorragiques. Les résultats de cette étude sont attendus en 2020 et permettront peut-être de clarifier la prise en charge de la PA après traitement.

Les recommandations actuelles de la gestion de la pression artérielle à la phase aiguë

Du fait de l'absence d'études randomisées dans le domaine, les recommandations européennes actuelles proposent de maintenir une PA inférieure à 180/105 mmHg pendant et après la TM (qualité des preuves : très faible ; force de la recommandation : faible) [4]. Pendant la TM, il est recommandé d'éviter les chutes de PAS (qualité des preuves : très faible ; force de la recommandation : forte) [4]. Ces recommandations sont donc fondées sur les critères d'exclusion des études de TIV (NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group), et ECASS III (Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours After Acute Ischemic Stroke)) du fait du risque principal de transformation hémorragique. Les recommandations nord-américaines sont similaires et ne différencient pas la gestion de la PA pour la TIV et la TM [3]. Il est recommandé de maintenir avant TM une PA inférieure à 185/110 mmHg (grade IIa, B), de maintenir pendant la TM et 24 heures après TM une PA inférieure à 180/105 mmHg (grade IIa, B). L'intérêt et l'efficacité des traitements vasopresseurs à la phase aiguë de l'IC ne sont pas correctement établis (grade IIb, C). La société savante d'anesthésie-réanimation nord-américaine recommande un maintien de PAS entre 140-180 mmHg et une PAD inférieure à 105 mmHg pendant la TM (grade IIa, B). Enfin, chez les patients souffrant d'IC et ne recevant pas de traitement de recanalisation (TIV ou TM), il est proposé de maintenir la PA < 220/120 mmHg [3].

Problématiques de la pression artérielle en prévention secondaire de l'IC

Plusieurs problématiques se posent concernant la gestion de la PA en prévention secondaire de l'IC. À quel moment de la prise en charge peut-on définir la phase de prévention secondaire (en opposition avec la phase hyperaiguë et la phase aiguë), quel traitement, quelle association de traitement, quelle cible tensionnelle ? Existe-t-il des particularités de prise en charge selon la cause retenue de l'IC ? Enfin, comment gérer les traitements antihypertenseurs souvent prescrits avant l'IC ? Ces différentes questions ont pu être évaluées ces dernières années par plusieurs essais randomisés, présentant des résultats parfois contradictoires (figure 2). L'étude PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) a évalué l'efficacité d'un traitement par périndopril associé ou non à l'indapamide sur le risque de récidive d'AVC [18]. Un délai d'au moins 2 semaines était requis pour permettre la randomisation. Après 4 ans de suivi, le traitement actif diminuait de 28 % le risque de récidive d'AVC en comparaison du placebo [18]. De manière intéressante, la combinaison périndopril-indapamide était associée à une plus grande différence de PA (12,3/5 mmHg de moyenne) et à une réduction plus marquée du risque de récidive d'AVC (43 %) [18]. Ce résultat n'était pas significatif dans le sous-groupe monothérapie par périndopril. L'étude PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) a évalué l'efficacité d'une monothérapie par telmisartan contre placebo sur la prévention de récidives d'AVC [19]. Avec un délai de randomisation plus précoce (dans les 3 mois après IC, notamment 40 % des patients randomisés les 10 premiers jours après l'IC), PRoFESS n'a pas démontré de supériorité du telmisartan par rapport au placebo sur la récidive d'AVC après 2,5 années de suivi (HR = 0,95 ; IC₉₅ : 0,86-1,04 ; p = 0,23) [19]. Les résultats discordants de PROGRESS et PRoFESS peuvent être en partie expliqués par des designs différents. En effet, PRoFESS n'évaluait qu'une monothérapie par telmisartan, alors que l'effet sur la prévention semblait plus marqué sous bithérapie dans PROGRESS (périndopril et indapamide). Une autre différence concerne les délais d'inclusion qui étaient plus précoces pour PRoFESS. Enfin, la différence de PA entre les 2 groupes de PRoFESS était faible, et le suivi moyen, beaucoup plus court dans PRoFESS en comparaison de PROGRESS. Ce dernier résultat est d'ailleurs illustré par une analyse exploratoire en sous-groupes de PRoFESS qui semble montrer un bénéfice après 6 mois de traitement. En termes d'étiologie, 50 % des causes retenues d'IC dans PRoFESS étaient dus à une maladie des petites artères. La question de l'étiologie de l'IC a été évaluée par un essai randomisé dédié à la maladie des petites artères. SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes) a évalué l'intérêt en termes de prévention secondaire de 2 cibles tensionnelles (< 130 mmHg ou 130-149 mmHg) au sein d'une population spécifiquement atteinte de maladie des petites artères (IC lacunaire) [20]. Avec un délai médian de 62 jours entre l'IC lacunaire et la randomisation, l'essai SPS3 n'a pas montré de bénéfice de la stratégie intensive (< 130 mmHg) sur la prévention des récidives d'AVC. Cependant, la stratégie intensive réduisait de 63 % le risque de future hémorragie intraparenchymateuse (dont la maladie des petites artères est l'une des principales causes). Récemment, et s'inspirant des résultats de l'étude SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), l'étude RESPECT (Recurrent Stroke Prevention Clinical Outcome) a évalué la cible tensionnelle idéale (intensive : < 120/80 mmHg ou standard : < 140/90 mmHg) en prévention secondaire d'un AVC [21]. Avec une différence moyenne de PA sur l'ensemble du suivi de 6,5/3,3 mmHg, RESPECT n'a pas démontré la supériorité du contrôle intensif de la PA en prévention secondaire sur la récidive d'AVC. Cependant, une méta-analyse réalisée incluant plusieurs essais randomisés dont RESPECT et SPS3 semble montrer un bénéfice du contrôle intensif de la PA après AVC [21]. Ces résultats restent exploratoires et nécessitent d'être évalués spécifiquement avec un essai dédié. Enfin, 50 % des patients souffrant d'AVC étant déjà traités par antihypertenseurs, l'étude COSSACS (Continue or Stop post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study) a évalué l'efficacité et la sécurité du maintien ou de l'arrêt de ces traitements dans les 48 heures après l'AVC et pendant 15 jours [22]. Le critère de jugement principal (mortalité et handicap) à 2 semaines n'était pas différent entre les 2 groupes. Cependant, les recommandations américaines actuelles proposent de commencer ou reprendre un traitement antihypertenseur pendant l'hospitalisation chez les patients neurologiquement stables et présentant des valeurs de PA > 140/90 mmHg (IIa, B-R) [3]. Cependant, ces recommandations ne mentionnent pas de spécificités de prise en charge liées à l'âge, notamment concernant la cible ou l'intensité du traitement. De nouvelles études paraissent nécessaires afin d'évaluer l'impact de l'âge dans la stratégie de prévention secondaire d'un IC.

Conclusion

De nombreuses questions concernant la prise en charge de la PA tant en phase aiguë qu'en prévention secondaire restent sans réponse à ce jour. Une compréhension plus approfondie de la réponse hypertensive à la phase aiguë est nécessaire afin de mieux élaborer les futurs essais. Dans cette optique, de nouvelles stratégies de surveillance en soins intensifs neurovasculaires sont en cours d'évaluation (recherche d'une cible tensionnelle “optimale” définie par la spectroscopie dans le proche infrarouge (near infrared spectroscopy (NIRS)) et dont le rationnel se fonde sur l'état de l'autorégulation cérébrale du patient. Enfin, le monitoring en continu de la PA paraît capital à la phase aiguë de l'IC, notamment afin d'éviter toute variabilité de la PA (pics hypertensifs, hypotension par rapport à la PA initiale) qui semble délétère les premiers jours après l'IC. En prévention secondaire, l'impact de l'étiologie de l'AVC (athérothrombose extracrânienne ou intracrânienne, fibrillation atriale, maladie des petites artères, dissection, inconnue) sur la stratégie de prévention mérite d'être plus spécifiquement évalué. Cette année a été marquée par les résultats de l'étude SPRINT MIND (Systolic Blood Pressure Intervention Trial Mind) [23] et les premiers résultats de SPRINT MIND-MRI [24], aboutissant à l'absence de réduction significative de l'incidence de la démence dans le groupe traitement intensif (< 120/80 mmHg), mais à une réduction des troubles cognitifs débutants (critère secondaire, mild cognitive impairment), ainsi qu'à une réduction des lésions de la substance blanche. L'AVC étant fortement associé au déclin cognitif (30 % de démence à 5 ans), des études similaires appliquées à la prévention secondaire paraissent urgentes. ■