Les impacts de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sur le continuum des maladies vasculaires

Mis en ligne le 01/02/2001

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Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont connus et utilisés depuis deux décennies, mais chaque année apporte son lot de nouveaux impacts thérapeutiques. L’amélioration des connaissances de mécanismes physio-pathologiques éclaire la compréhension des effets thérapeutiques et oriente vers de nouveaux champs d’action. Cette année, l’accent a été mis sur les effets bénéfiques des IEC sur la dysfonction endothéliale. La pathogénie de la maladie de l’artère coronaire et ses conséquences cliniques (ischémie myocardique, infarctus et mort subite) mettent en jeu l’athérosclérose, l’altération de la fonction vaso-dilatatrice, la rupture de plaque et la thrombose. Le maintien d’une structure et d’une fonctionnalité normales de l’artère coronaire, de sa perméabilité, de son tonus est intimement dépendant de l’intégrité de l’endothélium. Ce n’est pas une barrière inerte : il est doté, au contraire, de très nombreuses fonctions, et on dénombre actuellement plus de 50 protéines régulatrices sécrétées par l’endothélium. Durant les 10 dernières années, la place que tient la dysfonction endothéliale dans les mécanismes physiopathologiques des maladies cardiovasculaires n’a cessé de croître. L’endothélium est responsable de la régulation de nombreuses activités incluant le tonus, la croissance des cellules musculaires lisses, l’hémostase, l’inflammation et le statut redox. Lorsque la fonction endothéliale est correcte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) maintient un équilibre entre les substances constrictrices et dilatatrices pour permettre au tonus vasculaire d’être le plus bas possible. À l’état pathologique, quand existe une dysfonction endothéliale, le système vasculaire de l’ECA est dérégulé et aboutit à un excès de production locale d’angiotensine II. Ce vasoconstricteur puissant diminue les apports d’oxygène au niveau myocardique. La dérégulation de l’ECA favorise la dégradation de la bradykinine, un peptide vasoactif qui permet la libération de l’oxyde nitrique (NO) et d’autres substances vasodilatatrices produites par l’endothélium. Le blocage de ces effets néfastes avec les IEC est devenu une cible thérapeutique intéressante. Les buts de ce symposium étaient de préciser quelques notions nouvelles, dont :
  • le rôle de l’endothélium et les effets de l’angiotensine tissulaire ;
  • l’aggravation de l’athérosclérose par l’angiotensine ;
  • le rôle de la bradykinine dans la médiation de la libération du t-PA ;
  • les relations entre angiotensine II, état du redox vasculaire et processus d’inflammation ;
  • les connaissances nouvelles tirées des essais cliniques sur le rôle de l’inhibition de l’ECA tissulaire dans les maladies cardiovasculaires.
LE ROLE DE L’ENDOTHELIUM ET LES EFFETS DE L’ANGIO-TENSINE TISSULAIRE (D. Celermayer) Les principales fonctions de l’endothélium sur les éléments figurés du sang et sur la paroi artérielle sont rappelées sur la figure 1. La dysfonction endothéliale précède puis accompagne le développement de l’athérosclérose et ses conséquences ischémiques. L’adhésion des monocytes aux cellules endothéliales, la prolifération des cellules musculaires lisses, la disparition de la vasodilatation endothélium-dépendante sont quelques unes des conséquences de cette dysfonction. La dysfonction endothéliale peut être très précoce et démontrée dès l’enfance chez les sujets hypercholestérolémiques ou chez les jeunes fumeurs de cigarettes. Pour retrouver une fonction endothéliale normale et donc retarder la progression de l’athérosclérose, différentes stratégies sont possibles, parmi lesquelles : la baisse du LDL-cholestérol, l’arrêt de l’intoxication tabagique, le traitement hormonal de remplacement et l’inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Il est démontré expérimentalement, mais aussi par des essais cliniques (HOPE), que les IEC avec haute affinité tissulaire (ramipril, quinapril) sont capables de restituer une fonction endothéliale normale au niveau des artères systémiques, et en particulier des coronaires, en augmentant la biodisponibilité du NO dans la paroi artérielle. Deux mécanismes sont possibles : stimulation directe de la production du NO ou effets anti-oxydants (la diminution de l’angiotensine II stimule l’activité oxydasique vasculaire). Ces deux mécanismes sont détaillés sur la figure 2. Le Lox (LDL receptor oxidase) est l’une des découvertes récentes concernant le point d’impact des IEC sur la diminution de l’accumulation de lipides intracellulaires médiée par la réduction des phénomènes d’oxydation en rapport avec la diminution de l’angiotensine II.
Figure 1. Fonctions sélectives de l’endothélium normal.
PGI2 : prostacycline ; t-PA : activateur du plasminogène tissulaire ; PAI-1 : inhibiteur de l’activateur du plasminogène ; MCP-1 ; monocyte chemoattractant protein ; ET-1 : endothéline 1 ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; NO = oxyde nitrique ; CAM = cell adhesion molecules.
Figure 2.Voies par lesquelles les IEC peuvent influencer la physiologie et la biologie vasculaire.
EC : endothelial cell ; NOS : nitric oxide synthase.
L’AMPLIFICATION DES PHENOMENES D’ATHEROSCLEROSE PAR L’ANGIOTENSINE (R. Taylor) Des données épidémiologiques ont suggéré qu’il existe une relation forte entre le système rénine-angiotensine et l’athérosclérose. Depuis quelques années, la recherche fondamentale a précisé un certain nombre de voies par lesquelles l’angiotensine II est pro-athérogénique. En utilisant des souris déficientes en apo E comme modèle d’athérosclérose, R. Taylor a étudié les effets directs de l’HTA dépendante de l’angiotensine II sur le développement de l’athérosclérose. Il a montré que les souris perfusées avec de l’angiotensine II développaient en quelques semaines des lésions d’athérosclérose aortique extensives et très sévères qui recouvrent presque la totalité de la paroi artérielle. À l’opposé, lorsque l’HTA est induite par la noradrénaline (un modèle d’HTA à rénine basse), les souris développaient dans le même temps des lésions d’athérosclérose aortique beaucoup plus modérées. Lorsque les souris sont soumises à un traitement IEC, les lésions d’athérosclérose induites par l’angiotensine II devenaient identiques à celles développées sous noradrénaline. Ces données illustrent la stimulation très importante pour l’athérosclérose que représente l’angiotensine II, et l’inhibition possible de ses effets délétères par les IEC. LE ROLE DE L’ECA DANS L’EQUILIBRE DE LA COAGULATION DES ARTERES CORONAIRES (D. Vaughan) Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle important dans l’homéostasie cardiovasculaire par ses actions sur le tonus vasculaire et sur la volémie. Indépendamment de son action sur la pression artérielle, l’activation du SRAA a été identifiée comme un facteur de risque pour le développement des maladies ischémiques coronariennes. Bien que de nombreux mécanismes responsables puissent être impliqués, D. Vaughan s’est intéressé aux effets du SRAA sur le système d’activation du plasminogène, qui représente un des principaux systèmes de défense endogènes contre la thrombose intravasculaire. L’équilibre de la fibrinolyse vasculaire est déterminé en grande partie par les effets compétitifs entre l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) et l’inhibiteur 1 de l’activateur du plasminogène (PAI-1). L’un et l’autre sont synthétisés localement dans l’endothélium vasculaire. L’équilibre entre t-PA et PAI-1 est d’une importance essentielle pour éviter la formation de caillots dans la circulation coronaire. Le taux de PAI-1 plasmatique est prédictif du risque d’infarctus du myocarde chez l’homme et chez la femme. Ce taux est augmenté par l’hypercholestérolémie, la ménopause, le diabète et l’HTA lorsque le SRAA est activé. D. Vaughan a émis l’hypothèse que le principal responsable de la toxicité vasculaire observée lors de l’activation du SRAA était la déstabilisation de l’équilibre de la fibrinolyse induit par l’angiotensine II (figure 3, p. 10). À partir d’études expérimentales, il a mis en évidence que l’angiotensine II régule l’expression de la production de PAI-1 par les cellules endothéliales, et que la bradykinine, qui a une activité physiologique opposée à celle de l’angiotensine II, est un puissant stimulus de la production et de la libération de t-PA. Les effets bénéfiques de la bradykinine sur la balance fibrinolytique sont amplifiés par son action sur les cellules endothéliales qui tend à bloquer la production de PAI-1. Dès lors, il n’est pas surprenant que les IEC, qui inhibent la formation de l’angiotensine II en respectant la production de bradykinine, normalisent le rapport entre PAI-1 et t-PA qui est détérioré par l’activation du SRAA. Les IEC jouent un rôle très important dans la régulation physiologique de l’équilibre de la fibrinolyse vasculaire. Cette propriété explique, au moins partiellement, les effets bénéfiques des IEC constatés en clinique dans la prévention des événements cardiovasculaires d’origine ischémique.
Figure 3. Système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et équilibre de la fibrinolyse intravasculaire.
ANGIOTENSINE II, STRESS OXYDATIF ET ATHEROSCLEROSE (B. Berk) Parmi les effets de l’angiotensine II mis en évidence sur les fonctions cardiovasculaires, la stimulation de la croissance des cellules musculaires lisses et l’augmentation de l’expression d’enzymes qui produisent des médiateurs de l’inflammation ont été étudiées par l’équipe de B. Berk (figure 4). Ces médiateurs, phospholipase A2 et nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NAD[P]H) oxydase, stimulent la voie des transporteurs de signal et des activateurs de transmission (STAT) et activent la transcription de gènes de proto-oncogènes tels que c-fos. La plupart de ces actions sont dues à l’activation du récepteur AT-1 de l’angiotensine. Ces résultats suggèrent que l’angiotensine II joue un rôle important dans les maladies cardiovasculaires où sont impliquées la croissance des cellules musculaires lisses et l’inflammation de la paroi artérielle. Des travaux récents confirment que les effets bénéfiques de l’inhibition de l’angiotensine II sur l’athérosclérose sont obtenus par la réduction du stress oxydatif. Le stress oxydatif est défini comme une augmentation de la quantité des espèces réactives à l’oxygène (reactive oxygen species, ou ROS), telles que le peroxyde d’hydrogène, les ions superoxyde et les radicaux hydroxyl. Le stress oxydatif augmente l’expression des molécules d’adhésion (CAM) pour les monocytes et les cellules endothéliales (figure 5). Les cellules musculaires lisses contiennent une forme réduite de NAD(P)H oxydase qui est stimulée par l’angiotensine II et responsable de la majorité des ions superoxyde produits par la paroi artérielle. L’inhibition de ces phénomènes d’inflammation par les IEC et par les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine constitue donc une voie thérapeutique intéressante pour la réduction des complications de l’athérosclérose et explique l’importance des résultats bénéfiques constatés dans les essais cliniques, même en dehors d’une baisse significative des chiffres de pression artérielle (HOPE).
Figure 4. Effets pro-inflammatoires et oxydatifs sur la cellule musculaire lisse exercés par l’angiotensine II.
Figure 5. Facteurs de risque coronarien et dysfonction endothéliale :le stress oxydatif comme mécanisme commun.
NOUVEAUX APPORTS DES ESSAIS CLINIQUES SUR LE ROLE DE L’INHIBITION TISSULAIRE DE L’ECA DANS LES MALADIES CARDIOVASCULAIRES (H. Drexler) Les données biochimiques et génétiques tirées des études épidémiologiques indiquent que l’activation du SRAA est corrélée au taux d’infarctus du myocarde indépendamment de son action sur la pression artérielle. L’étude d’Aldermann a examiné les relations entre le profil rénine/sodium (marqueur de l’activation du SRAA) et l’infarctus du myocarde chez 1 700 patients avec un suivi de 8 ans. Aldermann a constaté que le risque d’infarctus est cinq fois plus important chez les patients qui ont un profil rénine/ sodium élevé. Des données génétiques récentes indiquent qu’il existe un polymorphisme insertion/délétion (I/D) pour le gène qui code l’ECA. Le génotype ECA-DD est associé à des taux élevés d’ECA. Le génotype ECA-II est associé aux taux les plus bas d’ECA, le génotype ECA-ID est associé à des taux intermédiaires et à un risque accentué d’infarctus du myocarde et de mort subite. D’autres données récentes suggèrent que l’angiotensine II est susceptible d’activer des cytokines telle l’interleukine 6, qui, à son tour, est prédictive d’un risque accru d’événements coronariens. On pouvait donc espérer qu’un blocage efficace de l’angiotensine II puisse réduire le risque d’infarctus du myocarde. Les grands essais cliniques publiés dans le passé donnaient à cet égard des résultats contradictoires. Cette année, les résultats de l’étude HOPE (N Engl J Med 2000 ; 342 : 145-53) avec un IEC à forte affinité tissulaire (ramipril) ont confirmé l’obtention d’une réduction très significative des événements cardiovasculaires chez des patients à haut risque cardiovasculaire : 9 297 patients avec antécédents de maladie coronarienne, d’AVC, d’artériopathie des membres inférieurs et/ou de diabète on reçu 10 mg/j de ramipril ou un placebo. Le ramipril réduit significativement (– 21,3 %, p<0,001) la survenue d’IDM, d’AVC ou de décès d’origine vasculaire. Il diminue également significativement le recours aux procédures de revascularisation (– 12,6 %, p<0,002), les morts subites, les insuffisances cardiaques et les complications du diabète. La différence de pression artérielle entre les deux groupes n’est que de 2 mmHg au profit du groupe ramipril. Il apparaît que plus de 70 % des bénéfices constatés ne sont pas dus à la baisse des chiffres de pression artérielle. Plusieurs autres essais cliniques de prévention ont été réalisés et publiés récemment chez des sujets à haut risque cardiovasculaire : QUO VADIS avec le quinapril (Circulation 1999 ; 99 : 2486-91) et ATLAS avec le lisinopril (Circulation 1999 ; 100 : 2312-8) ont confirmé les données de HOPE, mais avec des résultats moins spectaculaires. D’autres essais incluant un très grand nombre de patients sont en cours (PEACE, EUROPA) ; leurs résultats, qui nous seront donnés dans les prochaines années, apporteront à n’en pas douter des informations nouvelles sur cette classe thérapeutique passionnante que représentent les IEC. Affaire à suivre.
centre(s) d’intérêt
Cardiologie