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Lipides et lipoprotéines : études cliniques, épidémiologie, recherche fondamentale et prévention cardiovasculaire

Mis en ligne le 01/01/2001

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Points forts
  • La consommation de graisses alimentaires s’accompagne d’une augmentation postprandiale transitoire des lipides et lipoprotéines sanguins, qui est associée à un risque coronarien accru. Les travaux présentés à l’AHA ont montré que les inhibiteurs de la protéine de transfert microsomale diminuent la réponse des triglycérides et chylomicrons postprandiaux, alors que les statines diminuent efficacement la réponse des remnants de chylomicrons postprandiaux, indiquant deux points d’impact thérapeutique différents.
  • La CRP est un marqueur de l’inflammation sécrété par le foie et associé à un risque cardiovasculaire accru. Les sessions de l’AHA ont été l’occasion de préciser la valeur pronostique de cette protéine en fonction du contexte clinique. Il apparaît que des concentrations élevées de CRPus sont effectivement à l’origine d’un risque accru chez les patients en angor instable, mais non après un infarctus du myocarde.
  • Dans une conférence plénière, M.S. Brown et J.L. Goldstein, prix Nobel de médecine, ont montré le rôle essentiel de la SREBP, un facteur de transcription régulant la synthèse du cholestérol et des triglycérides, dans la genèse du syndrome plurimétabolique caractérisé par la triade hyperinsulinémie, hypertriglycéridémie et hyperglycémie.
  • L’hypothèse “The lower, the better” est vérifiée dans l’étude ASAP, qui compare l’évolution de l’épaisseur intima-média (EIM) carotidienne chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale traités soit par atorvastatine 80 mg, soit par simvastatine 40 mg. De plus, cette étude confirme l’intérêt de l’EIM carotidienne comme outil d’évaluation de l’efficacité d’un traitement hypolipémiant.
  • Dans l’étude de prévention secondaire VA-HIT réalisée chez des hommes avec LDL-C bas et HDL-C bas, le bénéfice du traitement par gemfibrozil n’est observé que dans les sous-groupes de patients diabétiques et/ou hyperinsulinémiques.
  • L’étude de régression coronaire HATS montre que l’association simvastatine-niacine permet d’induire une certaine régression des lésions coronaires, et surtout une diminution remarquable des événements cliniques majeurs.
Études cliniques Des traitements efficaces pour diminuer la lipémie postprandiale chez les patients coronariens La consommation de graisses alimentaires s’accompagne d’une augmentation postprandiale transitoire des lipides et lipoprotéines sanguins. Des études antérieures ont montré que l’intensité de cette réponse, qui varie considérablement d’un individu à l’autre, était associée à une augmentation du risque d’athérosclérose coronarienne. Cette relation a motivé une série de travaux cliniques visant à évaluer l’effet des traitements hypolipémiants sur la réponse lipémique postprandiale. Dans sa présentation, E. Stein (Cincinnati, 2913) a évalué l’effet d’un inhibiteur de la protéine de transfert microsomale (MTP) sur la réponse lipémique postprandiale de 24 patients hyperlipémiques. Ce travail était justifié par le rôle essentiel de la protéine de transfert des triglycérides (MTP) dans la formation et la sécrétion des chylomicrons en réponse à un repas gras. L’inhibiteur de la MTP (BAY 13-9952) avait, dans une étude de phase I antérieure, montré une diminution dose-dépendante de – 55 % des concentrations d’apolipoprotéine B plasmatiques pour une posologie de 160 mg par jour. Les sujets inclus dans cette étude étaient âgés de 18 à 65 ans, avaient un LDL-cholestérol > 130 mg/dl et des concentrations de triglycérides variables. Le repas gras apportait 50 g de lipides par mètre carré de surface corporelle et devait être consommé rapidement par les sujets traités ou non avec l’inhibiteur de la MTP ou un placebo. Les lipoprotéines d’origine intestinale étaient tracées avec du rétinol palmitate. En l’absence de traitement, les triglycérides, les chylomicrons et leurs remnants augmentaient progressivement pour atteindre un pic de 6 heures après l’ingestion du repas. Pendant la période de traitement, la réponse lipémique postprandiale était effacée, indiquant que l’inhibiteur de la MTP supprimait complètement la formation de chylomicrons à cette posologie. Non sans surprise, ce résultat spectaculaire était obtenu au prix d’une stéatorrhée importante justifiant une adaptation de la posologie dans des études ultérieures. Deux autres communications ont rapporté les effets d’un traitement par les statines sur la lipémie postprandiale. D’abord, C. Halkes (Utrecht, 2914) a mesuré, chez 10 sujets coronariens (dont les lésions étaient objectivées à l’angiographie) avant et après 5 semaines de traitement avec la simvastatine (80 mg/j) et chez 10 sujets témoins, la réponse lipémique postprandiale à un repas gras. Avant le traitement, la triglycéridémie postprandiale était semblable chez les patients et chez les témoins. En revanche, la réponse des remnants de chylomicrons était plus élevée chez les coronariens que chez les témoins, confirmant le rôle important de ces remnants dans la genèse de l’athérosclérose. Après le traitement avec l’inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, l’aire sous la courbe des triglycérides postprandiaux était diminuée de 28 % et celle des remnants de chylomicrons de 43 %, montrant ainsi un bénéfice significatif du traitement chez ces patients coronariens normolipémiques. Ensuite, K. Parhofer (Munich, 2915) a évalué l’effet de l’atorvastatine (10 mg/j) sur la réponse lipémique postprandiale à un repas comprenant 100 g de lipides chez des sujets normolipémiques jeunes. Dans ce contexte clinique, le traitement par l’atorvastatine s’accompagnait d’une diminution importante de la triglycéridémie postprandiale (– 27 %), ainsi que des triglycérides des remnants de chylomicrons (RC) (– 40 %), du RC-cholestérol (– 49 %), du RC-apo B48 (– 43 %) et du RC-rétinol. Contrairement aux effets sur les concentrations de remnants dont la clairance dépend des récepteurs cellulaires hépatiques et qui étaient très significativement diminuées, les concentrations des lipides des chylomicrons dont la clairance dépend de l’action de la lipoprotéine lipase n’étaient pas affectées par le traitement. Pour les auteurs, ces résultats suggèrent que le traitement par l’atorvastatine, plutôt que de diminuer la production de lipoprotéines intestinales, augmente la clairance des remnants. Cette hypothèse était confirmée par des modélisations cinétiques mathématiques montrant une augmentation de 25 % de la clairance de l’apo B48 des chylomicrons remnants chez les sujets traités par l’atorvastatine. Le déclenchement de la crise d’angor et la survenue d’un infarctus du myocarde sont facilités par des facteurs liés à l’augmentation des besoins en oxygène de l’organisme. Dans une enquête nutritionnelle rétrospective portant sur près de 2 000 patients ayant fait un infarctus du myocarde, F. Lopez-Jimenez (Miami, 2969) a montré que l’ingestion d’un repas “très copieux” précédait fréquemment la survenue de l’infarctus du myocarde. Pour réaliser cette démonstration, l’auteur a relevé la consommation alimentaire pendant les 26 heures précédant les premières douleurs angineuses de patients hospitalisés pour un infarctus du myocarde. La fréquence des “repas copieux” était relativement faible (1,5 %). Toutefois, sur l’ensemble des patients interrogés, l’ingestion d’un tel repas était significativement plus fréquente dans les 2 heures précédant l’accident coronarien que le jour précédent (risque relatif = 4,2 ; IC 95 % : 1,7-12), suggérant une relation entre le repas “très copieux” et la survenue de l’accident. Cette observation devrait conduire à conseiller aux patients coronariens d’éviter les repas trop copieux ! Épidémiologie La protéine C réactive (CRP), un marqueur du risque de mortalité cardiovasculaire chez les coronariens Pour les anatomopathologistes, l’idée que les processus inflammatoires ont un rôle clé dans le développement de l’athérosclérose coronarienne était soupçonnée de longue date. Cette hypothèse était fondée sur des observations montrant une infiltration de la plaque d’athérome par des cellules inflammatoires à toutes les étapes du développement de la maladie, jusqu’à la rupture de la plaque. De plus, l’inhibition de la réaction inflammatoire chez l’animal de laboratoire, qui s’accompagne d’une réduction importante de l’étendue des lésions sur l’arbre vasculaire, venait conforter cette hypothèse. Des expériences montrant que les réactions inflammatoires stimulent la dégradation de la matrice cellulaire et inhibent les fonctions musculaires lisses favorisant la thrombose complétaient par ailleurs l’argumentation. Avec le développement de techniques ultrasensibles de dosage des marqueurs de l’inflammation, l’exploration de la relation entre inflammation et risque coronarien a connu, ces dernières années, un essor considérable, dont les sessions scientifiques 2000 du Congrès de l’American Heart Association témoignent encore largement. Plus particulièrement, la concordance d’arguments biologiques impliquant la réaction inflammatoire dans l’athérothrombose a incité les épidémiologistes à évaluer si des marqueurs biologiques de l’inflammation circulant dans le compartiment sanguin pouvaient aider à améliorer la prédiction du risque cardiovasculaire dans la population. Les marqueurs les plus fréquemment étudiés ont été la CRP, la SAA, l’IL6 et les molécules d’adhésion. Parmi ces facteurs, la CRP est une protéine sécrétée par le foie en réponse à l’IL6. La CRP a été très fréquemment associée au risque cardiovasculaire. Le congrès de l’American Heart Association a été l’occasion de préciser la valeur pronostique de cette protéine en fonction du contexte clinique des patients. Tout d’abord, dans l’étude OPUS-TIMI 16, C. Canon (Boston, 2427) a mesuré la relation entre les concentrations de CRP ultrasensible (CRPus) et le risque de décès, d’infarctus du myocarde, de récidive coronarienne, d’accident vasculaire cérébral, ainsi que d’un indice regroupant l’ensemble de ces événements, chez plus de 10 000 patients hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu, traité avec un anti-GPIIb/IIIa ou un placebo. Les résultats de cette analyse ont mis en évidence une relation dose-dépendante entre les niveaux de CRPus et le nombre de décès (RR 2,54) ou d’accidents vasculaires cérébraux (RR 2,91). Dans ce travail, concernant des patients recrutés pour un syndrome coronarien aigu, la CRP ne permettait pas de prédire la survenue d’infarctus du myocarde ou d’accidents coronariens aigus. Dans un travail similaire, J. Zebrack et J.L. Anderson (Salt Lake City, 2429) ont testé l’hypothèse que la CRPus était moins prédictive du risque de complication après un infarctus du myocarde que dans les syndromes coronariens aigus ou dans l’angor stable. Leur étude portait sur une population de 1 360 patients coronariens suivis pendant 2,8 ± 1,2 ans et présentant des sténoses > 60 % à l’angiographie, dont 44,1 % en angor stable, 32,4 % en angor instable et 23,4 % ayant fait un infarctus du myocarde. Dans cette cohorte, les niveaux de CRPus mesurés à l’inclusion étaient significativement plus élevés chez les patients ayant fait un infarctus (3,76 mg/dl) que chez les patients en angor instable (1,70 mg/dl) ou en angor stable (1,91 mg/dl). L’analyse multivariée des données a montré un risque relatif combiné de décès et d’infarctus du myocarde de 1,8 (IC 95 % : 1,2-2,7) dans l’angor stable et de 2,8 (IC 95 % : 1,5 - 5,1) dans l’angor instable. En revanche, les concentrations de CRPus ne permettaient pas de prédire la survenue de ces événements chez des patients ayant fait un infarctus. Enfin, S. Bankenberg (Mainz, 2432) a évalué, chez 1 003 patients angineux présentant des lésions significatives à l’angiographie, mais excluant les infarctus du myocarde, la relation entre les concentrations de CRPus et les décès ou un indice groupant les décès et l’infarctus du myocarde. Après un suivi de 2,2 ans, le risque relatif ajusté pour l’ensemble des facteurs confondants était de 2,5 (IC 95 % : 1,3-4,6) pour les décès cardiovasculaires et de 2,0 (IC 95 % : 1,1-2,9) pour l’indice combinant le décès et l’infarctus du myocarde. L’ensemble de ces résultats indiquent que des patients coronariens présentant des valeurs de CRPus élevées ont un risque de décès environ deux fois supérieur à celui des patients présentant des valeurs basses du marqueur (tableau I). En revanche, la détermination des concentrations de CRP après un infarctus du myocarde ne permet pas de prédire les complications futures. Tableau I. Association entre les concentrations de CRPus et le risque de décès ou le risque de décès et d’infarctus du myocarde chez des patients présentant différents tableaux cliniques.
Risque relatif Syndrome coronarien aigu Angor instable Angor stable et instable Angor stable Infarctus du myocarde
Décès 2,54 2,5
Décès et infarctus 2,8 1,7 1,8 0,92
Recherche fondamentale Rôle physiopathologique de la SREBP La SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) est une protéine cellulaire (de la famille des facteurs de transcription) découverte par M.S. Brown et J.L. Goldstein, prix Nobel de médecine, au cours de leurs travaux sur la régulation de l’expression du gène du LDL-récepteur et de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A synthase. La SREBP est synthétisée sous la forme d’un précurseur de 1 150 acides aminés associé à la membrane du réticulum endoplasmique dans le compartiment cellulaire (figure 1).
Figure 1. La SREBP.
Comme la plupart des facteurs nucléaires, la SREBP exerce ses effets en s’associant à une séquence d’ADN spécifique, le Sterol Response Element, du promoteur de gènes cibles. Pour ce faire, la partie NH2 terminale de la SREBP est libérée de la membrane cellulaire, puis transloquée dans le noyau de la cellule. Cette opération complexe est assurée par une réaction en chaîne impliquant de nombreuses protéines cellulaires : lorsque la demande en cholestérol augmente, une première protéine membranaire SCAP active deux protéases, SP1 et SP2, qui libèrent l’extrémité NH2 terminale de la SREBP. SREBP-NH2 est transportée vers le noyau de la cellule pour y exercer son action sur le promoteur des gènes cibles. Depuis sa description initiale, trois isoformes de la SREBP ont été découvertes et de nombreux autres gènes cibles ont été identifiés. Il apparaît ainsi que la famille des SREBP assure la régulation coordonnée de la synthèse du cholestérol, des acides gras et des triglycérides ainsi que de la formation des VLDL. SREBP et syndrome plurimétabolique Passant de l’étude de l’hypercholestérolémie familiale et du métabolisme du cholestérol à celle de l’insulinorésistance et de la synthèse des triglycérides, M.S. Brown et J.L. Goldstein ont mis en évidence un rôle majeur de la SREBP dans l’expression de la triade plurimétabolique : hyperinsulinémie, hypertriglycéridémie et hyperglycémie (figure 2). Ces trois anomalies métaboliques sont plus fréquemment associées dans la population que ne le voudrait le simple hasard, suggérant une étiologie commune. M.S. Brown et J.L. Goldstein ont d’abord montré que la surexpression de la SREBP, chez l’animal de laboratoire, s’accompagnait d’une synthèse accrue de triglycérides et de cholestérol secondaire à l’activation des gènes de la synthèse de ces lipides. Il apparaissait ainsi qu’un facteur de transcription pouvait stimuler l’ensemble des voies métaboliques de la synthèse des triglycérides et de leur système de transport. Ensuite, dans des travaux portant sur les conséquences métaboliques du jeûne et de la réalimentation, les auteurs ont mis en évidence des variations parallèles des concentrations d’insuline et de SREBP suggérant une régulation commune de l’hormone et du facteur de transcription. Enfin, en démontrant que la destruction des îlots de Langherans par la streptozocine provoquait un effondrement de l’expression de la SREBP chez le rat (un effet qui était corrigé par l’administration d’insuline), M.S. Brown et J.L. Goldstein suggéraient que l’insuline régulait l’expression de la SREBP et de ce fait contribuait à la stimulation de l’expression des gènes de la synthèse des triglycérides. L’originalité de leur travail a été de démontrer que l’action de l’insuline sur la SREBP persistait chez les sujets insulinorésistants en dépit du dysfonctionnement des voies du récepteur de l’insuline (figure 3), conduisant ainsi à une synthèse accrue des triglycérides. La SREBP apparaît dans ce contexte comme un élément clé permettant de relier le métabolisme du glucose et celui des lipides et, par conséquent, celui de leurs complications communes.
Figure 2. Rôle de l’insuline et de la SREBP dans la synthèse des triglycérides au cours du diabète. Figure 3. Action hépatique de l’insuline.
JD Prévention cardiovasculaire Lors du congrès de l’AHA, de nombreuses présentations ont eu pour thème le rôle des hypolipémiants en prévention cardiovasculaire. Parmi ces traitements, les statines restent toujours l’élément clé de la prévention, mais de nouveaux résultats avec les fibrates permettent de mieux préciser leur place. Des stratégies thérapeutiques avec association d’hypolipémiants commencent également à montrer leur intérêt sur le plan clinique. Statines et prévention cardiovasculaire Parmi les nombreux travaux consacrés aux statines, il paraît intéressant de faire ressortir 4 aspects abordés lors de ce congrès : les relations entre statines et inflammation avec, en particulier, les relations entre statines et CRP ; le bénéfice éventuel des statines dans les syndromes coronaires aigus ; l’intérêt des statines chez les femmes ménopausées ; enfin, la stratégie thérapeutique dans les hypercholestérolémies familiales. Statines et CRP La protéine C réactive ou CRP (mesurée par méthode de haute sensibilité) est un marqueur de risque cardiovasculaire, et la valeur prédictive du risque paraît additive à celle des paramètres lipidiques tels les taux de LDL-cholestérol ou de HDL-cholestérol. Une diminution de la CRP lors d’un traitement par statine a déjà été mise en évidence dans diverses études de prévention cardiovasculaire, par exemple avec la pravastatine dans les études CARE et WOSCOPS. Des interrogations persistent sur les relations entre statines et CRP : l’abaissement de la CRP est-il spécifique de certaines statines ? Cet effet sur ce marqueur inflammatoire pourraît-il permettre de prédire le bénéfice du traitement par statine dans certaines populations ? P. Ridker (Boston, 4005) a présenté les résultats de l’analyse de la CRP dans l’étude AFCAPS/TexCAPS : le taux de base de la CRP est associé à l’apparition des événements cardiovasculaires aigus, et la lovastatine 20 à 40 mg/j diminue le taux de CRP en moyenne de 14 %. Il n’y a pas de corrélation évidente entre les taux de base ou les variations de la CRP et les paramètres lipidiques. Par contre, un élément intéressant est l’absence de bénéfice clinique du traitement par lovastatine dans le groupe ayant conjointement des taux bas de LDL-cholestérol et de CRP ou bien des taux bas du rapport cholestérol total/HDL-cholestérol et de CRP. Ainsi, la CRP de haute sensibilité pourrait être un marqueur additionnel pour décider d’un traitement par statine en prévention primaire. I. Jialal (Dallas, 4006) a comparé les effets de trois statines utilisées à des doses induisant des baisses proches du LDL-cholestérol, à savoir pravastatine 40 mg/j, simvastatine 20 mg/j et atorvastatine 10 mg/j. Chez des patients avec hyperlipidémie mixte, cette étude randomisée en double aveugle avec cross-over a montré que les trois statines diminuent de façon équivalente la CRP, sans effet spécifique d’une statine par rapport à l’autre, mais avec toujours une absence de corrélation entre la baisse de la CRP et celle du LDL-cholestérol. Enfin, B. Horne (Salt Lake City, 4007) a évalué l’influence de la CRP sur l’apparition du bénéfice d’un traitement par statine chez des patients avec atteinte coronaire confirmée par angiographie et classés en trois tertiles de CRP. La comparaison des groupes traités ou non par statine a montré que le bénéfice clinique apparaît de façon d’autant plus précoce que les patients ont un taux de base de CRP élevé (délai d’apparition du bénéfice de l’ordre d’une semaine), alors que les patients avec un taux de base peu élevé ont un délai d’apparition du bénéfice beaucoup plus long. Cette étude suggère que ce sont les patients avec un taux de base de CRP élevé qui devraient recevoir de façon plus précoce un traitement par statine. Statines et syndromes coronaires aigus S’il est bien établi qu’un traitement par statine réduit les événements cardiovasculaires chez des patients avec une atteinte coronaire stabilisée, le bénéfice du traitement chez des patients après un syndrome coronaire aigu n’est pas encore totalement établi. Plusieurs présentations sont en faveur d’un traitement en phase aiguë : H. Aronow (Cleveland, 2116) a comparé, à partir des données de l’essai GUSTO IIb, la mortalité à 6 mois dans le groupe de patients avec syndrome coronaire aigu et élévation ou non du segment ST qui ont bénéficié d’un traitement hypolipémiant par rapport à ceux qui n’en ont pas bénéficié. À 6 mois, la mortalité était abaissée de l’ordre de 50 % dans le groupe recevant un traitement hypolipémiant, et le bénéfice apparaissait dès la fin du premier mois de traitement. Une autre analyse rétrospective réalisée par C. Hamm (Bad Nauheim, 2118) a été effectuée à partir de l’essai PRISM. Les résultats vont dans le même sens, avec bénéfice clinique et diminution du nombre des revascularisations pour les patients recevant un traitement par statine. Lors d’une étude prospective mais non randomisée, D. Walter (Francfort, 2119) a montré qu’un traitement par statine était associé à une diminution significative des événements cardiovasculaires majeurs chez des patients avec syndrome coronaire aigu et recevant un stent. Toutefois, ces données soit rétrospectives soit prospectives non randomisées doivent être confirmées par des essais cliniques randomisés, tels que l’essai MIRACL présenté par ailleurs (voir article de J. Puel). Statines chez les femmes ménopausées En prévention secondaire, l’essai HERS n’a pas montré de bénéfice cardiovasculaire du traitement hormonal substitutif, et de nombreuses questions restent de ce fait posées quant à la meilleure attitude préventive chez la femme ménopausée. D. Herrington (Winston Salem, 4024) a présenté une analyse complémentaire de HERS en fonction de la prise ou non de statines chez les femmes qui ont été randomisées dans cet essai, sous placebo ou sous traitement hormonal substitutif (tableau II). Cette analyse secondaire montre que les femmes recevant une statine ont eu une réduction de 17 % des infarctus du myocarde et des décès coronaires (p = 0,13), et surtout une diminution de plus de 50 % des événements thrombotiques veineux (p = 0,04) et de 30 % de la mortalité totale (p = 0,01). De plus, les femmes traitées par statine n’ont pas eu d’augmentation du risque thrombo-embolique durant la première année de traitement hormonal. Des études randomisées utilisant une statine avec plus ou moins un traitement hormonal substitutif associé sont toutefois nécessaires pour mieux préciser la stratégie thérapeutique dans l’avenir. Tableau II. Événements cardiovasculaires et décès en fonction de l’utilisation d’une statine dans HERS (pour 1 000 patients-année).
Événements cliniques Statine (+) Statine (–) RH* IC 95 %
IDM non mortels + décès coronaires 28,9 38,5 0,83 0,66-1,05
AVC/AIT 19,0 21,7 0,95 0,71-1,28
Événements thrombotiques veineux 2,5 6,1 0,48 0,54-0,93
Mortalité toutes causes 19,1 28,2 0,70 0,54-0,93
Statines et hypercholestérolémie familiale L’étude ASAP, présentée par T. Smilde (Nimègue, 2460), a comparé l’évolution de l’épaisseur intima-média (EIM) carotidienne durant 2 ans chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote traités de façon randomisée soit par simvastatine 40 mg/j soit par atorvastatine 80 mg/j. Dans le groupe traité par simvastatine, au terme des 2 ans, l’EIM a augmenté de 0,036 mm alors qu’une régression de 0,031 mm a été observée dans le groupe atorvastatine (p = 0,0001 entre les 2 groupes). Cette étude est un argument de plus en faveur d’une stratégie agressive dans l’hypercholestérolémie familiale pour éviter l’évolution d’une atteinte athéromateuse (carotidienne dans le cas de cette étude). Autres hypolipémiants et prévention cardiovasculaire L’étude VA-HIT a démontré qu’un traitement par gemfibrozil réduit significativement l’incidence de la maladie coronaire chez des hommes en prévention secondaire ayant de façon simultanée des taux bas de LDL-cholestérol et de HDL-cholestérol. Dans cette étude, il y avait une haute prévalence de patients soit diabétiques, soit avec obésité abdominale et hyperinsulinémie, c’est-à-dire globalement beaucoup de patients avec un syndrome plurimétabolique et une insulinorésistance. Des données complémentaires de l’étude VA-HIT ont été présentées par S. Robins (Boston, 4069) ; l’évolution des événements coronaires a été comparée chez les patients ayant un diabète et/ou une hyperinsulinémie par rapport à ceux n’ayant ni diabète ni hyperinsulinémie (tableau III). Tableau III. Diabète, hyperinsulinémie et événements coronaires récurrents dans VA-HIT.
Groupes N (%) Glucose (mg/dl) Insuline (mg/ml)
1. DM + HI 402 (16,1) 159 ± 46 94 ± 156
2. DM + non HI 356 (14,3) 148 ± 43 30 ± 6
3. Non DM + HI 399 (16,0) 103 ± 12 53 ± 15
4. Non DM + non HI 1 334 (53,6) 97 ± 11 27 ± 6
Cette analyse confirme déjà que le diabète et l’hyperinsulinémie sont des facteurs qui augmentent de façon notable le risque cardiovasculaire (figure 4). Par ailleurs, seuls les hommes avec soit un diabète, soit une hyperinsulinémie, soit les deux ont eu un bénéfice significatif du gemfibrozil dans l’étude VA-HIT, alors que ceux sans diabète ni hyperinsulinémie n’ont pas eu de bénéfice de ce fibrate. La place d’un fibrate dans ce cadre du diabète de type 2 est cohérente avec les résultats de DAIS, étude de régression réalisée chez 418 patients diabétiques de type 2 traités soit par fénofibrate micronisé, soit par placebo (P. Gladstone, Toronto, 1989). DAIS est la première étude de régression coronaire randomisée réalisée spécifiquement dans le diabète de type 2, et, dans cette étude, le traitement par fénofibrate a induit une diminution de 40 % de la progression de l’atteinte coronaire, avec parallèlement une diminution de 23 % du risque des événements coronaires cliniques, diminution toutefois non significative. Les essais de prévention randomisés en cours dans le diabète de type 2 doivent dans l’avenir préciser la place respective des fibrates et des statines dans cette population. Enfin, une étude en prévention secondaire intéressante (HATS) a comparé l’évolution angiographique de patients ayant une élévation modérée du LDL-cholestérol et un HDL-cholestérol bas traités par une association simvastatine et niacine, ou par vitamines anti-oxydantes selon un plan factoriel 2 x 2. Cette étude a montré que seuls les patients recevant l’association simvastatine-niacine ont eu une régression des lésions coronaires, avec parallèlement une diminution significative et remarquable des événements cliniques majeurs (B. Brown, Seattle, 2461). Cette étude est importante, car, dans l’avenir, deux grandes stratégies de prévention cardiovasculaire par les hypolipémiants vont sans doute se dessiner : soit une stratégie agressive par statine pour des patients ayant une hypercholestérolémie majeure, soit, à l’inverse, des stratégies d’associations thérapeutiques combinant, par exemple, une statine et de l’acide nicotinique ou une statine et un fibrate chez des patients cumulant des anomalies lipidiques variées avec élévation plus ou moins importante du LDL-cholestérol, augmentation des triglycérides et baisse du HDL-cholestérol. Il est vraisemblable que de nombreux autres essais d’associations d’hypolipémiants seront initiés dans le futur.
Figure 4. Diabète, hyperinsulinémie et événements coronaires récurrents dans VA-HIT.
M.F.
centre(s) d’intérêt
Cardiologie