Entretien / Interview

Ma médecine : un parcours, une carrière – Pr Jean-Baptiste Michel

Mis en ligne le 21/11/2018

Mis à jour le 23/11/2018

Auteurs : Témoignage rédigé par le Pr Jean-Baptiste Michel

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Pourquoi êtes-vous devenu médecin et quelle a été votre formation ?

Jean-Baptiste Michel : J'ai rêvé de devenir médecin en classe de troisième où le programme de sciences naturelles était une initiation aux grandes fonctions du corps humain. Inscrit à la faculté Broussais-Hôtel Dieu et attiré par la chirurgie, durant mes stages hospitaliers je fréquentais assidûment la clinique mutualiste de la porte de Choisy. À la fin de l'externat, en juin 1974, j'étais dans le service cardiovasculaire de Paul Milliez, lorsque je fus nommé à l'internat. Paul Milliez me proposa alors de faire le remplacement des internes durant l'été. J'eus l'occasion de travailler directement avec Michel Safar et de faire la connaissance de Pierre Corvol et de Joël Ménard. Je partis ensuite au service comme coopérant militaire à l'hôpital de Nabeul en Tunisie, seul “interne” du service de chirurgie. Ce fut une année d'une rare richesse humaine et personnelle, j'en garde toujours un souvenir ému 40 ans après. Je repris des fonctions d'interne dans le service de Paul Milliez durant l'été 1976. C'est là que, un début d'après-midi, Pierre Corvol m'emmena au labo. J'en rêvais, il l'a fait, merci Pierre ! À partir de ce moment, j'ai fréquenté assidûment l'Inserm du Fer à Moulin jusqu'en décembre 1996. J'ai ensuite repris le cours normal de mon internat en chirurgie cardiovasculaire. J'ai fait 3 certificats de maîtrise qui m'ont permis de m'inscrire au DEA de physiologie cardiovasculaire. À la fin de mon internat, j'ai bénéficié de 2 ans de poste d'accueil Inserm, au cours desquels j'ai travaillé sur la rénine à l'U36 et sur l'hémodynamique coronaire avec Bernard Lévy à Lariboisière. J'ai également entrepris ma thèse de science durant cette période. Après mon clinicat en chirurgie cardiovasculaire et quelques avatars, j'ai intégré l'Inserm comme chargé de recherche tout en continuant la chirurgie un jour par semaine, par dérogation, pendant 10 ans. J'ai arrêté lorsque nous avons créé l'unité de recherche cardiovasculaire de Bichat, en janvier 1997. J'ai pensé que je n'arriverais plus à faire honnêtement les 2 activités en même temps. J'ai choisi la recherche. Le compagnonnage a joué un grand rôle dans mes formations, tant en chirurgie qu'en biologie.

Quelles personnalités vous ont le plus influencé au cours de votre cursus et pourquoi ?

J. B. M. : Interne de première année dans le service de chirurgie cardiovasculaire de Charles Dubost (1977), j'y ai conforté mes vocations. Joël Ménard et Pierre Corvol m'ont porté et supporté durant toute cette période de formation et le début de ma vie professionnelle. Ils ont été d'une patience et d'une bienveillance hors du commun. Il m'ont fait confiance alors même que mon projet était difficile à défendre : chirurgien et biologiste, pensez-vous !

Il y a eu également Bernard Lévy qui m'a initié à l'hémodynamique puis, plus tard, Bernard Roques, pharmacochimiste de renom, qui lui aussi m'a fait confiance.

Certaines personnalités de ma génération, en particulier Florent Soubrier qui initia la biologie moléculaire et la génétique au labo, m'impressionnent toujours beaucoup.

Je peux également citer les compagnons de la création de l'unité de Bichat, Gabriel Steg et Jean-Jacques Mercadier, ainsi que Jean-Marie Desmonts, alors doyen, qui a été indéfectible dans son soutien. Puis tous ceux qui sont venus renforcer notre projet commun : G. Jondeau, M. Jandrot-Perrus, D. Letourneur et F. Chaubet, A. Nicoletti, C. Boileau, D. Le Guludec, P. Nataf, A. Vahanian et tous les autres. Nous avons su créer ensemble une communauté cardiovasculaire à Bichat, que j'espère solide.

Certains plus jeunes qui ont fait un bout de chemin à mes côtés, m'ont marqué : Jean-François Arnal, reparti à Toulouse après sa thèse de science. Nous avons initié ensemble des travaux sur le monoxyde d'azote, le facteur atrial natriurétique (ANP) et le GMP cyclique. Ce fut une belle période. Les intérêts intellectuels de Jean-François sont éclectiques !

De même, Didier Plissonnier, devenu chef du service de chirurgie vasculaire de Rouen. Le travail expérimental, entrepris et réalisé ensemble sur le rejet chronique de greffe, aboutissant à la première démonstration de la cytotoxicité directe des anticorps allo-immuns, fut extrêmement enrichissant dans ma compréhension de la structure/fonction de la paroi des artères.

Enfin, une des chances de ce métier est de travailler en équipe dans le respect des personnalités, des savoir-faire, des idées, des centres d'intérêt de chacun et de chacune.

Un grand plaisir est d'accueillir au sein de cette équipe des plus jeunes, incluant des cardiologues, scientifiques, pharmaciens et médecins en formation, intéressés par le progrès cognitif et appliqué. Ils ont été ma joie, ils le sont encore pour un petit instant.

Quels ont été vos centres d'intérêt et comment ont-ils évolué avec le temps ?

J.B.M. : Au début, je me suis essentiellement intéressé aux systèmes endocriniens vasomoteurs, impliqués dans la physiologie et la pathologie cardiovasculaire : SRA, ANP, NO, endothéline. En parallèle, je me suis intéressé à l'hémodynamique coronaire et générale dans le cadre de l'HTA et de l'insuffisance cardiaque. À travers ces travaux, j'ai compris que les déterminants du tonus contractile artériel étaient systémiques (résistances périphériques), alors que les médiateurs de la vasodilatation étaient d'action locale. De ce fait, la vasodilation adaptée aux besoins métaboliques de chaque organe est due à l'inhibition locale active du tonus vasomoteur, principal déterminant de la pression artérielle.

Nos travaux sur les systèmes endocriniens cardiovasculaires nous ont conduits à travailler avec Bernard Roques sur l'inhibition associée du système rénine-angiotensine (inhibiteur de l'ACE) et de la dégradation enzymatique de l'ANP (inhibiteur de la néprilysine) dans l'HTA et l'insuffisance cardiaque. Ces travaux ont été précurseurs de la co-inhibition du SRA et de la néprilysine (Entresto™), actuellement développée dans l'insuffisance cardiaque humaine.

Après la mise au point du premier modèle expérimental physiopathologique d'anévrysme, nous avons continué à travailler sur cette pathologie, initiant une biothèque humaine sur les anévrysmes de l'aorte abdominale, étendue ensuite aux anévrysmes et dissections de l'aorte ascendante, en collaboration étroite avec Guillaume Jondeau. Plus récemment, à la demande des neuroradiologues interventionnels, nous nous sommes également intéressés aux anévrysmes intracrâniens. Nos travaux antérieurs sur les anévrysmes nous ont conduits à proposer et porter le projet européen du FP-7 : “Fighting Aneurysmal disease” regroupant 15 équipes européennes, pendant 4 ans. Ce fut un franc succès, avec de nombreuses avancées dans le domaine des anévrysmes : rôle délétère du thrombus intraluminal constamment renouvelé, réponse épigénétique de la cellule musculaire lisse à la dilatation pariétale, identification de nouveaux déterminants génétiques et enzymatiques des anévrysmes, etc.

Le développement de la biobanque de tissus artériels humains nous a permis d'explorer les stades tardifs des lésions coupables de l'athérothrombose humaine et de centrer notre réflexion sur le rôle majeur des hémorragies intraplaques dans la vulnérabilité via la protéolyse et l'oxydation. Les stades précoces de l'athérome, collectés dans la biobanque, nous ont permis de déchiffrer les mécanismes de l'angiogenèse centripète associée, les étapes de cristallisation du cholestérol et de calcifications, le rôle prédominant des globules rouges dans l'initiation des phénomènes d'oxydation pariétale. Ces travaux sont actuellement poursuivis sur la circulation coronaire à partir de notre collection de cœurs humains explantés.

Ces centres d'intérêt éclectiques ont progressivement enrichi ma compréhension holistique de la physiologie cardiovasculaire, ce en quoi l'évolution cardiovasculaire à travers le monde animal, adaptée à la téléonomie de l'autonomisation métabolique des fonctions organiques, était nécessaire à la progression vers l'homme, mais en fait, en conséquence, le plus grand dénominateur commun de la susceptibilité de l'homme aux pathologies cardiovasculaires. Sommes-nous dans une impasse évolutive du fait des limites atteintes par notre système circulatoire ? Faut-il aller chercher ailleurs les moyens de dépasser ces limites ?

Quelles ont été les principales avancées dans votre domaine durant les 10 dernières années ?

J.B.M. : Les principales avancées sur le système cardio­vasculaire ont été essentiellement le fait des développements technologiques. Les thérapeutiques interventionnelles par voie endovasculaire ont pris un essor considérable dans tous les domaines de pathologie cardiovasculaire. Les statistiques, et maintenant la médecine connectée, vont permettre la collection et l'interprétation de “big data”.

J'ai vu durant ma carrière progresser une recherche cognitive essentiellement orientée vers le déchiffrage moléculaire des fonctions physiologiques, des pathologies, et le développement d'outils diagnostiques et thérapeutiques qui y sont associés. Les méthodes d'approche sans a priori se sont généralisées ainsi que les technologies de transgenèse. Actuellement, chaque chercheur fondamental du domaine s'est spécialisé sur une chaîne moléculaire de signalisation. Rares sont ceux qui réfléchissent sur l'intégration de toutes ces données. Pour ma part, j'ai essayé de rester un peu original par une démarche ouverte où chaque analyse des parties est venue enrichir une vision synthétique de l'ensemble.

Quels ont été vos principaux apports à la spécialité ?

J.B.M. : • Description des effets rénaux et cardiaques de l'inhibition de l'ACE dans des modèles d'HTA, d'insuffisance cardiaque et le vieillissement chez l'animal (1984-1990). Régulation de l'expression vasculaire de l'ACE par les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) (1995-2004).

Physiologie du caractère phasique inversé de la circulation coronaire, causes et conséquences (1989).

Immunisation antirénine humaine chez le petit primate, provoquant une maladie auto-immune rénale (1987). Spécificité immunologique et enzymatique d'espèce de la rénine.

Première description du recrutement ventriculaire pour la synthèse et la sécrétion de l'ANP dans l'hyper­trophie et l'insuffisance cardiaque (1986). Applications diagnostiques du GMP cyclique (1990) dans l'insuffisance cardiaque.

Premier modèle physiopathologique d'anévrysme de l'aorte (élastase) [1990] chez le rat.

Première démonstration de la séquence immuno­logique de la présentation indirecte des antigènes d'histo-incompatibilité dans le rejet chronique d'allogreffe vasculaire, conduisant à la production d'anti­corps directement cytotoxiques (rejet ­chronique humoral,1991-2000). Rôle de l'adventice dans la maturation locale de la production des anticorps anti MHC-1 (2005).

Inhibition chronique de la production de NO (1992) : impact sur l'organisme entier et sur les régulations locorégionales des débits (1995-1997).

Pharmacologie cardiovasculaire in vivo des inhibiteurs de néprilysine sur le métabolisme de l'ANP (1992), puis d'inhibiteurs mixtes (ACE/NEP) [1994] et thérapeutique expérimentale cardiovasculaire.

Création d'une biobanque tissulaire et cellulaire cardiovasculaire humaine (2000-2018).

Première démonstration du rôle protéolytique des thrombi-endoluminaux dans les anévrysmes chez l'homme (2002). Applications à l'imagerie moléculaire des thrombi (2005-2010). Vectorisation de la thrombolyse (2018).

Rôles des hémorragies intraplaques dans l'athérome sténosant et emboligène (2007). Rôle pro-oxydant de la lyse érythrocytaire (2007-2017).

Dépendance de l'angiogenèse intraplaque aux médiateurs lipidiques et implication des CMLV dans l'angiogenèse adventitielle centripète (2011).

Activation du plasminogène au contact des CMLV humaines, et protéolyse péricellulaire (2003). Applications à la pathologie anévrysmale (2008-2013), à l'athérome (2016), et aux anévrysmes de l'aorte thoracique ascendante (2010-2018). Identification de la Protease Nexin-1 comme une serpine tissulaire majeure sécrétée par la CMLV (2003-2016).

Première démonstration d'une régulation épigénétique d'expression d'une voie de signalisation (Smad2) par mécanotransduction dans les CMLV humaines (2011-2013).

Fonction phagocytaire des CMLV humaines, application aux érythrocytes sénescents (2007). Première démonstration d'un trafic luminal des globules rouges aux stades précoces de l'athérome impliqué dans l'oxydation initiale (2015). Démonstration de la présence de cristaux liquides aux stades précoces de l'athérome humain (2016). Démonstration du rôle de l'ADN libre dans la précipitation du phosphate de calcium dans la paroi (2017).

Quelles questions scientifiques ou médicales restent actuellement pour vous sans réponse et comment y remédier ?

J.B.M. : Par un défaut généralisé d'observation initiale, nous nous sommes quelque peu fourvoyés dans notre compréhension de ce qu'est la pathologie athérothrombotique humaine. Des changements de paradigmes sont nécessaires, intégrant un rôle prédominant pour les cellules musculaires lisses, et de tous les constituants sanguins, solubles et particulaires, incluant les globules rouges, dans un nouveau schéma. Ces changements ouvriront de nouveaux champs de recherches appliquées dans cette pathologie, une des plus fréquentes du monde moderne. Un retour au réel de cette pathologie chez l'homme est indispensable. Je m'y emploie et souhaite continuer de m'y employer encore quelque peu. Le rapport au réel est une des disciplines humaines les plus difficiles à pratiquer, mais c'est une étape initiale indispensable de la translation de la biologie à la médecine.


Quel livre, quel film, quelle musique, quelle oeuvre d'art emporteriez-vous sur une île déserte ?

Livre : Guerre et Paix de Léon Tolstoï (j'aime beaucoup l'histoire) 

Film : Fellini Roma de Federico Fellini

Musique : Un air baroque pour contre-ténor (Philippe Jaroussky)

Peinture : Une des Nymphéas de Claude Monet. Celle du musée impressionniste du Havre m'émeut particulièrement.

Une maxime qui vous est chère pour conclure ?

“Si tu peux voir, observe,
Si tu peux observer, apprends,
Si tu peux apprendre, élabore,
Si tu peux élaborer, transmets.”

Le Livre des exhortations

centre(s) d’intérêt
Cardiologie,
Vie professionnelle