Mise au point

Nouveau consensus ADA/EASD sur la prise en charge du diabète de type 2

Mis en ligne le 30/04/2019

Auteurs : A. Sultan

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Les recommandations communes ADA/EASD concernant la prise en charge du diabète de type 2 ont été réactualisées fin 2018, la prise de position de la SFD a été publiée en octobre 2017. Ces recommandations s'accordent sur les objectifs thérapeutiques (réduction des complications, amélioration de la qualité de vie, approche centrée sur la personne) et s'appuient sur les résultats des études de sécurité cardiovasculaire. Un antécédent cardiovasculaire doit être un critère majeur pour le choix du traitement antidiabétique, de même que la présence d'une insuffisance rénale chronique. Le choix du traitement ne se limite plus à la sécurité cardiovasculaire, mais s'oriente vers la protection cardiovasculaire. Le choix de la classe thérapeutique, voire parfois même de la molécule, est décidé en fonction du profil de la personne diabétique. Le consensus ADA/EASD propose une nouvelle stratégie thérapeutique justifiée par le bénéfice clinique apporté par les iiSGLT 2 et les agonistes du récepteur GLP-1. Le traitement ne se limite plus à un objectif de baisse de l'HbA1c.

Les sociétés américaine (American Diabetes Association [ADA]) et européenne (European Association for the Study of Diabetes [EASD]) viennent de réactualiser leurs positions communes concernant la prise en charge du diabète de type 2 (DT2) [1]. La prise de position de la Société francophone du diabète (SFD) concernant le traitement du DT2 a été publiée en octobre 2017 (2), avec une mise à jour envisagée tous les 2 ans, donc d'ici quelques mois…

Quels sont leurs points communs, leurs divergences ? Sachant que nous ne disposons pas encore en France des inhibiteurs des cotransporteurs sodium-glucose de type 2 (SGLT2), ni de certaines molécules de la classe des agonistes du récepteur au glucagon-like peptide-1 (GLP-1), ce qui modifie forcément notre stratégie thérapeutique.

Pourquoi un nouveau consensus de l'ADA/EASD ?

Le dernier consensus des experts ADA/EASD datait de 2015 (3) : pas si ancien donc mais, au vu de la richesse des résultats des grandes études publiées récemment, déjà caduque… Ces recommandations s'étaient focalisées sur l'importance de la prise en charge centrée sur le patient, en insistant notamment sur la nécessité d'individualisation de la cible d'HbA1c. Le choix de la bithérapie antidiabétique reposait déjà sur une analyse de la balance bénéfice/risque des différentes classes thérapeutiques, intégrant l'efficacité, les effets indésirables, le risque hypoglycémique, l'effet pondéral et le coût des traitements. La prise de position de la SFD s'intégrait dans cette même dynamique de mise à jour de la stratégie thérapeutique au vu des données de la littérature. Depuis, entre 2016 et 2018, plusieurs grandes études de sécurité cardiovasculaire ont été publiées, qui seront présentées dans cet article et nous permettront de justifier les recommandations.

Prise de position de la SFD et consensus de l'ADA/EASD : des points communs !

Objectifs thérapeutiques

Les sociétés savantes s'accordent sur les objectifs thérapeutiques : la prévention des complications et l'optimisation de la qualité de vie.

Approche centrée sur la personne diabétique

Les modalités de prise en charge sont également très proches, s'appuyant sur une approche centrée sur la personne et ses caractéristiques, ainsi que sur sa participation active et le respect de son choix. Ces 3 éléments sont considérés par la SFD ainsi que par l'ADA/EASD comme des critères majeurs pour les choix thérapeutiques, permettant la mise en place d'une stratégie thérapeutique individualisée.

Le consensus de l'ADA va plus loin en exposant un cycle de décision pour une prise en charge centrée sur le patient. La décision thérapeutique est non seulement partagée mais elle est également la base d'un plan de prise en charge, avec des objectifs dont il est précisé qu'ils doivent être “SMART' (Specific, Measurable, Attainable, Realistic, Timely) : spécifiques, mesurables, réalisables, réalistes et limités dans le temps.

Un plan de prise en charge est ensuite proposé. Dans les critères de suivi, le bien-être émotionnel et la tolérance aux traitements figurent avant le statut glycémique et la valeur cible de l'HbA1c. Les modifications thérapeutiques doivent être mises en œuvre après accord mutuel, de façon régulière, afin de lutter contre l'inertie thérapeutique.

Valeur cible d'hémoglobine glyquée

La cible à atteindre en termes d'HbA1c était bien détaillée dans les recommandations ADA/EASD de 2015 ; elle était établie en fonction d'un certain nombre de paramètres, comme la durée d'évolution du diabète, l'espérance de vie, la présence de complications cardio­vasculaires et/ou de comorbidités, les ressources du patient ainsi que sa motivation.

La prise de position de la SFD validait globalement les mêmes objectifs, en se distinguant cependant sur certains points par rapport à ceux édités par la Haute Autorité de santé (HAS) en 2013 (4). Ainsi, la SFD recommande de viser un équilibre glycémique optimisé (HbA1c ≤ 6,5 %) chez une personne ayant un DT2 nouvellement diagnostiqué, en s'appuyant, au-delà de la metformine, sur les recours thérapeutiques n'exposant pas à un risque hypoglycémique majoré. Élément important, le consensus de l'ADA/EASD 2018 ne rediscute plus de la cible d'HbA1c à atteindre, ni des différents facteurs permettant d'individualiser l'équilibre glycémique. Au vu des données de la littérature, la cible d'HbA1c à atteindre correspond à celle préconisée dans les recommandations de 2015, et il n'y donc pas d'évolution marquante sur l'individualisation de cet objectif thérapeutique.

Choix de la monothérapie en première intention : la metformine pour tous !

Les différentes sociétés savantes s'accordent sur le choix de la metformine comme prescription anti­diabétique en première intention. Cette molécule sera difficile à détrôner compte tenu de son efficacité, de son mode d'administration et de son faible coût.

Une place limitée pour les sulfamides hypoglycémiants

L'ère des sulfamides hypoglycémiants semble révolue pour la SFD et l'ADA/EASD. L'indication de cette classe thérapeutique ne persiste que dans les situations de problèmes liés au coût des traitements pour l'ADA/EASD, reflétant surtout l'inégalité de l'accès aux soins et aux traitements entre différentes populations. La SFD avait, quant à elle, opté pour une prise de position forte en favorisant la classe des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) comme choix prioritaire de bi­thérapie, au détriment des sulfamides hypo­glycémiants, chez le sujet DT2 non obèse. Ainsi, le risque hypoglycémique, l'effet pondéral souvent défavorable et l'absence de données de sécurité cardio­vasculaire rassurantes mettent à mal cette classe ­thérapeutique.

Prise de position de la SFD et consensus de l'ADA/EASD : des spécificités !

La stratégie thérapeutique proposée par la SFD est fondée sur l'évaluation de la balance bénéfice/risque des différentes classes thérapeutiques, qui doit prendre en compte plusieurs éléments : l'efficacité sur l'HbA1c, la tolérance, le risque hypoglycémique, l'effet pondéral, les modalités d'administration du traitement (oral ou injectable, nombre de prises), la nécessité de mise en place d'une autosurveillance glycémique, les données de sécurité cardiovasculaire, le recul sur l'utilisation des molécules et, enfin, le coût du traitement (tableau). Ainsi, comme cela avait déjà été souligné, chez des sujets non obèses, le choix au stade de la bithérapie s'orientera vers un inhibiteur de la DPP4 plutôt que vers des sulfamides hypoglycémiants. Chez les sujets diabétiques obèses, on préférera un agoniste du récepteur du ­GLP-1. En prévention cardiovasculaire secondaire, le choix de la bithérapie s'orientera vers le liraglutide, en raison de l'effet protecteur de cette molécule démontré dans l'étude LEADER. Les précédentes recommandations ADA/EASD de 2015 utilisaient globalement les mêmes critères pour le choix de la stratégie thérapeutique.

Les recommandations ADA/EASD 2018 proposent une nouvelle approche thérapeutique mettant en avant les bénéfices de certaines classes thérapeutiques sur la réduction de la mortalité et des événements cardiovasculaires, l'insuffisance cardiaque et la progression de l'insuffisance rénale, chez les sujets en prévention cardiovasculaire secondaire ou souffrant d'une atteinte rénale. Ainsi, la présence d'un antécédent cardio­vasculaire ou de maladie rénale chronique doit être un critère majeur pour le choix du traitement anti­diabétique. Chez des patients en prévention cardio­vasculaire secondaire, le choix de la bithérapie antidiabétique s'orientera vers les classes thérapeutiques et/ou les molécules ayant démontré leur intérêt en termes de réduction du risque cardiovasculaire, à savoir certains agonistes du récepteur du GLP-1 et/ou inhibiteurs du SGLT2. Le choix ne repose plus sur la sécurité cardiovasculaire, mais s'oriente vers la protection cardio­vasculaire. Ainsi, chez la personne diabétique en prévention cardiovasculaire secondaire, les recommandations de l'ADA/EASD préconisent, comme celles de la SFD, la prescription d'un agoniste du récepteur du GLP-1 ayant démontré son bénéfice cardiovasculaire (le liraglutide étant jusqu'à ce jour la seule molécule commercialisée en France) et/ou d'un inhibiteur du SGLT2 ayant prouvé son intérêt en termes de réduction du risque cardiovasculaire dans cette situation clinique.

En faveur du liraglutide

Pour les 3 sociétés savantes, le choix du liraglutide se justifie par les résultats de l'étude LEADER, dans laquelle l'administration de liraglutide 1,8 mg/j était associée à une réduction des événements cardiovasculaires majeurs de 13 %, à une diminution de la mortalité cardiovasculaire de 22 % et de la mortalité totale de 15 % (5). La réduction des événements cardio­vasculaires a également été observée dans l'étude SUSTAIN-6 avec le sémaglutide (réduction de 26 %), où elle était essentiellement liée à la diminution des accidents vasculaires cérébraux et non de la mortalité cardio­vasculaire (6). L'étude EXCEL, qui a évalué l'exénatide, n'avait pas permis de mettre en évidence de réduction significative des événements cardio­vasculaires (7). Enfin, la publication des résultats de l'étude REWIND, attendue en juin 2019, devrait également valider l'hypothèse d'un effet de protection cardiovasculaire associé au dulaglutide. On soulignera qu'aucune de ces molécules n'a démontré de bénéfice en termes de réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. De plus, 2 études qui ont évalué l'intérêt du liraglutide chez des sujets présentant une altération de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ont mis en avant l'absence de bénéfice dans ce sous-groupe de sujets (8, 9).

En faveur de l'empagliflozine

Les recommandations de l'ADA/EASD préconisent également l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 ayant démontré son intérêt en termes de réduction du risque cardiovasculaire. Rappelons qu'à ce jour, cette classe thérapeutique est toujours indisponible en France. Au vu des résultats de l'étude EMPA-REG OUTCOMES, l'empagliflozine est à préférer. Cette étude a démontré une réduction significative du risque d'événements cardio­vasculaires majeurs de 14 %, ainsi qu'une importante diminution de 38 % de la mortalité cardiovasculaire, après une médiane de 3 ans de suivi, et une réduction de 35 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (10, 11). L'étude CANVAS a évalué l'intérêt de la canagliflozine et conclu à une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs de 14 % et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 33 %, sans noter cependant de bénéfice significatif en termes de réduction de la mortalité et avec un risque majoré d'amputations distales (12). Chez les patients en prévention cardio­vasculaire secondaire, l'empagliflozine doit donc être préférée à la canagliflozine. Chez les patients en prévention cardiovasculaire secondaire ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque, l'empagliflozine sera préférée au liraglutide.

De nouveaux critères de choix thérapeutique apparaissent dans les recommandations ADA/EASD, à savoir un antécédent d'insuffisance cardiaque ou la présence d'une maladie rénale chronique. Dans ces situations, le choix de la bithérapie antidiabétique s'orientera vers la classe des inhibiteurs du SGLT2, étant donné leur impact spécifique en termes de néphroprotection et de réduction des événements liés à l'insuffisance cardiaque. Le choix de la molécule se fera entre l'empagliflozine et la canagliflozine, au vu des données de la littérature. En effet, la réduction du risque d'insuffisance cardiaque a été observée de façon similaire avec l'empagliflozine (étude EMPA-REG) et avec la canagliflozine (étude CANVAS).

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale chronique (clairance entre 30 et 60), les résultats des études LEADER, EMPA-REG et CANVAS démontrent également un bénéfice cardiovasculaire. Qu'en est-il des données de néphroprotection, sachant que, pour l'instant, nous nous basons sur l'analyse d'objectifs secondaires dans ces études ? Les bénéfices sont plus prononcés avec la classe des inhibiteurs du SGLT2 (bénéfice comparable entre l'empagliflozine et la canagliflozine), qu'il s'agisse de la réduction du risque d'albuminurie, de l'évolution vers une insuffisance rénale chronique ou des décès de cause rénale. Ces effets de néphroprotection sont significatifs mais moins marqués avec les agonistes du récepteur du GLP-1. Chez le sujet présentant une maladie rénale chronique, les recommandations ADA/EASD 2018 préconisent l'introduction d'un inhibiteur du SGLT2 au vu du bénéfice cardiovasculaire et rénal. Ce n'est qu'en cas d'intolérance et/ou de contre-indications aux inhibiteurs du SGLT2 (débit de filtration glomérulaire < 45 ml/mn) que le choix se portera sur un agoniste du récepteur du GLP-1 ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire.

Par ailleurs, chez les personnes en prévention cardiovasculaire primaire, et en l'absence de maladie rénale chronique, le choix de la deuxième ligne thérapeutique sera décidé en prenant en compte l'effet pondéral, le risque hypoglycémique, les caractéristiques du sujet et le coût du traitement. On retrouve donc la notion de balance bénéfice/risque proposée par la SFD. Ainsi, on s'orientera vers la classe des inhibiteurs du SGLT2 et/ou vers un agoniste du récepteur du GLP-1 (avec une préférence pour le sémaglutide, étant donné sa supériorité en termes de perte pondérale) chez les sujets diabétiques pour qui une perte de poids est conseillée… au vu du potentiel bénéfice pondéral de ces 2 classes thérapeutiques. Chez les sujets diabétiques à risque d'hypoglycémie, le choix se portera sur la classe des inhibiteurs du SGLT2 ou un agoniste du récepteur du GLP-1, ou sur un inhibiteur de DPP4 ou une glitazone ; lorsque la maîtrise du coût du traitement est prioritaire un sulfamide hypoglycémiant ou une glitazone doivent être préférés.

L'empilement des traitements pour l'ADA/EASD versus la fin de la stratégie du millefeuille pour la SFD

De façon très élégante, la prise de position de la SFD suggérait pour la première fois une réflexion concernant l'arrêt d'un traitement donné devant son inefficacité à induire une baisse de l'HbA1c supérieure à 0,5 %, limitant ainsi le nombre de prises médicamenteuses inutiles et, par conséquent, les coûts associés. Les recommandations de l'ADA/EASD continuent quant à elles de proposer un empilement des différentes classes thérapeutiques.

Conclusion

Ces changements dans la stratégie thérapeutique sont une révolution dans le monde de la diabétologie. Ils découlent directement des données des grandes études de sécurité cardiovasculaire. Le choix de la classe théra­peutique, voire parfois même de la molécule, se fera en fonction du profil de la personne diabétique. Le traitement ne se limite plus au seul objectif de baisse de l'HbA1c. Force est de constater que les sociétés savantes s'accordent sur de nombreux points concernant la prise en charge du patient DT2. Pour l'instant, l'absence de remboursement des inhibiteurs de SGLT2, en France, pénalise la mise en place d'une stratégie thérapeutique optimale chez certains sujets diabétiques à haut risque cardiovasculaire.

En ce sens, les recommandations de l'ADA/EASD sont avant-gardistes… Il ne faudrait pas que nous prenions trop de retard, car cela représenterait probablement une perte de chances pour certains de nos patients.■

Références

1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669-701.

2. Darmon P, Bauduceau B, Bordier L et al. Prise de position de la Société francophone du diabète (SFD) sur la prise en charge médicamenteuse de l’hyperglycémie du patient diabétique de type 2. Médecine des maladies Métaboliques 2017;11(6).

3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015;38:140-9.

4. Haute Autorité de santé. Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. Méthode “Recommandations pour la pratique clinique”. Recommandations janvier 2013.

5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22.

6. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44.

7. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228-39.

8. Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA 2016;316:500-8.

9. Jorsal A, Kistorp C, Holmager P et al. Effect of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes (LIVE)—a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail 2017;19:69-77.

10. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.

11. Fitchett D, Zinman B, Wanner C et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2016;37:1526-34.

12. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57.

Liens d'interêts

A. Sultan déclare avoir des liens d’intérêts avec Novo Nordisk, Lilly, Sanofi, MSD, AstraZeneca, Amgen, Urgo.

Cet article a été réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires Novo Nordisk.

auteur
Pr Ariane SULTAN
Pr Ariane SULTAN

Médecin
Endocrinologie et métabolismes
CHU Lapeyronie, Montpellier
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Cardiologie
Mots-clés