Dossier

Douleurs ostéoarticulaires induites par les traitements par antiaromatases au cours du cancer du sein

Mis en ligne le 15/06/2018

Mis à jour le 18/06/2018

Auteurs : S. Perrot

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  • Les antiaromatases sont à l'origine de manifestations rhumatologiques fréquentes à type d'arthralgies ou de douleurs diffuses, surtout durant les 6 premiers mois du traitement.
  • Ces complications peuvent conduire à l'arrêt des traitements par antiaromatases.
  • Il existe 2 types d'atteintes rhumatologiques sous inhibiteurs de l'aromatase : les atteintes articulaires inflammatoires, localisées aux mains, avec une raideur matinale marquée, à type de ténosynovite des fléchisseurs ; les douleurs diffuses, avec troubles du sommeil et fatigue, pouvant se rapprocher d'un syndrome fibromyalgique.
  • Le traitement sera adapté au type de douleur, allant si nécessaire jusqu'à une prise en charge multidisciplinaire associant un cancérologue et un rhumatologue.

Depuis la mise à disposition des antiaromatases dans le cancer du sein hormono­dépendant, il y a maintenant plus de 15 ans, on assiste à un nombre croissant de publications décrivant des manifestations ostéoarticulaires douloureuses (1-4). Les antiaromatases sont maintenant le traitement de première ligne des cancers hormonodépendants, prescrits dans plus de 60 % des cancers du sein, et les douleurs ostéoarticulaires sont une complication majeure observée dans les premiers mois de traitement (5, 6), qui a un impact important sur la qualité de vie (7). Les études cliniques et les cohortes indiquent que jusqu'à 50 % des patientes traitées peuvent développer de telles complications. Ces manifestations sont diverses et peuvent être à l'origine d'arrêts de traitement, de changement d'antiaromatase voire même de refus de traitement de la part de certaines patientes (8).

Nous verrons ainsi, à côté de l'ostéoporose induite bien connue, quelles sont les complications ostéoarticulaires des antiaromatases, quels sont les facteurs de risque de ces atteintes et comment y remédier.

Les douleurs sous antiaromatases : fréquence, épidémiologie

La fréquence des manifestations articulaires survenant sous antiaromatases est très variable dans la littérature depuis la description princeps de P.P. Donnellan et al. en 2001 (2), dans laquelle des arthralgies sont survenues chez 16 % des 77 femmes dans les 2 mois suivant le début du traitement.

Deux types de données très différentes sont disponibles.

  • premièrement, des données issues des essais cliniques évaluant l'efficacité des antiaromatases dans le traitement adjuvant du cancer du sein : la prévalence des douleurs varie de 5,4 à 35,6 %. Les douleurs ostéoarticulaires ont été recueillies en tant qu'événements indésirables pour 3 des molécules commercialisées actuellement. Sous létrozole : 5,6 % d'arthrites ; 21,3 % d'arthralgies, et 11,8 % de myalgies (contre 3,5, 16,6 et 9,5 %) [9]. Pour l'exémestane, 5,4 % d'arthralgies sont rapportées, contre 3,6 % sous tamoxifène (10), cette différence étant statistiquement significative. Pour l'anastrozole, dans l'étude ATAC, à 68 mois, 35,6 % d'événements musculosquelettiques étaient survenus après un délai moyen de 13,9 mois, et, pour 10,6 %, il s'agissait d'événements sévères, 2,1 % menant à l'arrêt du traitement (11) ;
  • deuxièmement, des données issues d'études transversales et prospectives : les fréquences des douleurs articulaires sont ici beaucoup plus élevées, chez des patientes non sélectionnées : 47 % des cas dans une étude transversale (5), entre 30,0 et 45,4 % dans des études prospectives (8) avec questionnaires rhumatologiques et échographie articulaire systématique des mains. Ces douleurs articulaires ont débuté en moyenne après 1,6 mois de traitement, avec une EVA de douleur moyenne à 51 mm, et ont conduit à l'arrêt du traitement pour toxicité articulaire dans 13 % des cas.

Au total, la prévalence des manifestations articulaires survenant sous antiaromatases se situe entre 30 et 45 %, sans que l'on puisse comparer directement la toxicité des différentes molécules.

Description des douleurs sous antiaromatases

Il y a un nombre croissant de descriptions de manifestations rhumatologiques douloureuses survenant sous antiaromatases, mais les publications issues de la littérature cancérologique, principalement centrées sur les problèmes oncologiques, ne définissent pas très précisément les symptômes.

Les douleurs sont rapportées dans 23 à 61 % des cas, et apparaissent ou s'aggravent dans un délai de 8 semaines en moyenne (de 2 semaines à 19 mois) après l'instauration des antiaromatases (12, 13).

Dans une étude prospective, nous avons rapporté plusieurs types de douleurs ostéoarti­culaires survenant sous antiaromatases (14). Parmi les 135 patientes suivies dès le début du traitement par un antiaromatase et ne souffrant pas de douleurs initialement, 77 ont développé des ­douleurs, et 5 types de syndromes douloureux ont été identifiés : douleur articulaire (36 %), douleurs diffuses (22 %), douleurs neuropathiques des membres inférieurs (9 %), tendinite (22 %), douleurs mixtes (27 %), avec un délai d'apparition moyen des douleurs de 3 à 6 mois après le début du traitement. Dans notre série, sur 77 patientes présentant des douleurs, 12 ont dû arrêter le traitement à cause de celles-ci.

Les signes fonctionnels les plus fréquents sont des arthralgies et des myalgies avec sensation de raideur articulaire qui peuvent s'atténuer après des étirements, un dérouillage matinal et une impression de gonflement des doigts (14). De localisation le plus souvent symétrique, touchant, par ordre décroissant, les mains (articulations interphalangiennes proximales et métacarpophalangiennes des doigts) et les poignets, les genoux, le rachis lombaire, les épaules et, plus rarement, le bassin, avec les hanches, les pieds et les chevilles. On note parfois des synovites et des ténosynovites, voire d'exceptionnelles polyarthrites évoluant vers une polyarthrite chronique d'allure rhumatoïde (12). Les analyses biologiques sont le plus souvent normales. II existe également des tableaux douloureux diffus proches du syndrome fibromyalgique. On retrouve aussi des douleurs neuro­pathiques aux membres inférieurs.

Les diagnostics évoqués lors de ces atteintes rhumatologiques sont nombreux : arthrose (des genoux, des doigts – rhizarthrose, en particulier), doigts à ressaut, atteinte du canal carpien, bursite, trochantérite, tendinite (coiffe des rotateurs, poignets, coudes), ténosynovite ou syndrome fémoro­patellaire.

La sévérité des symptômes ne conduit que rarement à l'arrêt du traitement par antiaromatases : dans 2 à 5 % des cas pour l'étude ATAC (11, 15), mais jusqu'à 20 % des patients pour d'autres auteurs (16). Le plus souvent, l'intensité est modérée ou moyenne, les atteintes sont observées surtout au début du traitement et peuvent céder après quelques semaines, en général après 3 à 18 mois d'antiaromatases.

Quels sont les facteurs de risque de survenue de douleurs articulaires liées à la prise d'antiaromatases de troisième génération ?

Peu d'études spécifiques ont été conduites pour tenter d'identifier d'éventuels facteurs de risque de survenue de complications rhumatologiques sous antiaromatases.

L'ancienneté de la ménopause, le type d'antiaromatases et la durée du traitement par antiaromatases ne sont pas des facteurs de risque prouvés de la survenue de douleurs articulaires liées à la prise d'anti­aromatases de troisième génération. Des données sur le poids ont été publiées, mais elles sont contradictoires (5, 6). Le fait d'avoir pris antérieurement du tamoxifène ne paraît pas être un facteur de risque et pourrait même réduire le risque de survenue de manifestations rhumatologiques (13), au contraire d'un traitement hormonal de la ménopause antérieur qui serait, pour certains, un facteur de risque majeur (6).

De façon plus nette, une chimiothérapie préalable expose à un risque plus important de complications rhumatologiques, avec un délai d'apparition des symptômes plus court (1), en particulier après la prise de taxane. En revanche, la radiothérapie préa­lable ne serait pas un facteur de risque (6).

Physiopathologie des douleurs ostéoarticulaires survenant sous antiaromatases

La physiopathologie précise des douleurs ostéo­articulaires induites par les antiaromatases de troisième génération n'est pas précisément connue. Ces douleurs semblent être liées à un effet de classe, quelle que soit la molécule (3, 17).

Trois grands mécanismes physiopathologiques
peuvent être identifiés

  • Premièrement, un phénomène général de diminution du seuil de la douleur par suppression de l'effet antinociceptif des estrogènes (chute de leur taux circulant). Les estrogènes ont sur le système nerveux central une action de modulation du système de la douleur : il existe un effet de renforcement du système opioïde (18). Les estrogènes ont aussi une action sur les systèmes dopaminergique et sérotoninergique centraux. La chute brutale du taux d'estrogènes due au traitement par antiaromatases modifie donc le système de transmission du message douloureux et peut induire des douleurs diffuses.
  • Deuxièmement, un effet plus spécifique sur le cartilage par suppression de l'effet trophique des estrogènes sur le cartilage (lié à la présence de récepteurs des estrogènes à ce niveau) et suppression de l'effet immunomodulateur de l'estradiol. Les douleurs articulaires sous antiaromatases sont proches de celles observées lors de la diminution des taux circulants d'estrogènes (lors de la ménopause, lors de traitements par agonistes de la Gn-RH [leuprolide], à l'arrêt de traitements hormonaux substitutifs), c'est ce que l'on appelle le “rhumatisme de la ménopause”, avec des ténosynovites confirmées par échographie (19).
  • Troisième mécanisme, un effet inducteur de pathologies auto-immunes : les souris KO pour le gène de l'antiaromatase présentent des signes de pathologie auto-immune lympho­proliférative (20), mais l'idée que des pathologies auto-immunes soient induites chez les femmes traitées par antiaromatases ayant développé des douleurs articulaires est controversée (12). L'inhibition estrogénique pourrait par ailleurs favoriser localement, au niveau articulaire, la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires.

Conduite pratique du traitement par antiaromatases lors de la survenue de manifestations rhumatologiques

Lors de l'apparition de douleurs sous antiaromatases, il convient de faire une évaluation particulièrement approfondie de leur type et des manifestations associées. La première étape est bien sûr d'écarter une éventuelle pathologie évolutive néoplasique (métastases ?), ou inflammatoire rhumatologique. Dans ce contexte, l'avis spécialisé du cancérologue suivant la patiente et, éventuellement, d'un rhumatologue, dans un deuxième temps, sera nécessaire. Si l'on a écarté toute pathologie néoplasique ou rhumatologique spécifique, on pourra évoquer le diagnostic de douleurs liées au traitement par antiaromatases.

Les conditions de l'arrêt du traitement par antiaromatases seront décidées d'un commun accord entre la patiente, son cancérologue et un rhumatologue. En présence de douleurs importantes ayant un retentissement majeur sur la qualité de vie, malgré une prise en charge médicamenteuse et non médicamenteuse, l'arrêt du traitement par antiaromatases devra être envisagé. Le traitement par antiaromatases est habituellement prescrit pour une durée minimale de 3 à 5 ans. Si ce traitement est arrêté, il peut être repris après 2 à 3 mois, soit avec la même molécule, soit avec un autre antiaromatase (remplacement d'un antiaromatase non stéroïdien par un stéroïdien, ou inversement). En fonction du risque de rechute évalué par l'oncologue, l'antiaromatase pourra éventuellement être remplacé par du tamoxifène.

Ainsi, pour tout traitement par antiaromatases, il importera d'expliquer à la patiente l'intérêt de maintenir ce traitement pendant une durée suffisante, en mentionnant ses objectifs, ses inconvénients éventuels et la prise en charge possible des complications potentielles.

Approche non pharmacologique des douleurs liées aux antiaromatases

L'approche non médicamenteuse des douleurs, qu'elles soient directement liées aux antiaromatases ou non, est indispensable, et il faut informer les patientes qu'elle peut être aussi efficace que les approches médicamenteuses.

Plusieurs points sont importants :

  • prévoir des traitements physiques adaptés aux types de douleurs (application d'agents physiques froids ou chauds sur les articulations ou les zones douloureuses, stimulation physique, ultrasons, etc.) ;
  • prescrire de la kinésithérapie, indispensable pour éviter la désinsertion physique, et proposer en particulier une kinésithérapie de reconditionnement musculaire ;
  • proposer des orthèses nocturnes, notamment pour le pouce, en cas de douleurs inflammatoires touchant les extrémités ;
  • conserver une activité physique avec, si nécessaire, prise d'antalgique avant l'activité physique ;
  • expliquer des techniques de relaxation, d'hypnose, voire proposer une approche psychothérapique dans un contexte de stress ou d'anxiété importants ;
  • envisager des mesures d'adaptation du travail et d'ergonomie dans le cas d'un retentissement psycho­social important.

Approche pharmacologique des douleurs sous antiaromatases

Les stratégies de prise en charge des douleurs rhumatologiques survenant sous antiaromatases ne sont pas définies de façon consensuelle, mais des recommandations ont été proposées (1). Les traitements pharmacologiques seront décidés après une analyse précise de la sémiologie douloureuse, et le traitement devra être adapté à la durée et à l'intensité des symptômes, au besoin avec l'aide d'un rhumatologue.

Aucun essai thérapeutique spécifique n'a été conduit pour étudier l'effet des traitements sur les manifestations rhumatologiques observées sous antiaromatases, mais on peut actuellement conseiller les approches suivantes :

  • les antalgiques de palier I ou II (codéine, tramadol) et les anti-inflammatoires peuvent être utilisés dans la plupart des douleurs avec leurs précautions d'emploi habituelles. Dans l'étude ATAC, près de 90 % des patients ont utilisé des AINS ;
  • dans le cas de douleurs tendinomusculaires chroniques diffuses associées à des troubles du sommeil et de la fatigue, des antiépileptiques ou des antidépresseurs peuvent être proposés à visée antalgique ;
  • dans le cas de douleurs articulaires inflammatoires, avec ténosynovites des mains, un traitement par faibles doses de corticoïdes pourra être envisagé : 5 à 10 mg de prednisone maximum, de façon transitoire, sans dépasser 4 semaines ;
  • les antiarthrosiques d'action symptomatique lente peuvent éventuellement être proposés si des lésions arthrosiques sont associées ;
  • une ou plusieurs infiltrations de corticoïdes pourront être réalisées, ainsi que l'application topique d'AINS en cas de douleurs ou d'inflam­mation localisées ;
  • les bisphosphonates, utilisés pour la prévention de l'ostéoporose liée aux antiaromatases, pourraient également avoir des effets sur les douleurs articulaires (21).

Conclusion

Les manifestations rhumatologiques survenant sous antiaromatases sont de mieux en mieux décrites et connues (22). La physiopathologie de ces atteintes est un champ expérimental qui permet d'analyser les liens entre le système hormonal, le système de la douleur et l'appareil locomoteur. De nombreuses recherches sont en cours. Il faut en priorité définir les approches thérapeutiques préventives et curatives efficaces pour permettre aux patientes atteintes d'un cancer du sein de bénéficier au mieux du traitement par antiaromatases, pendant 5 ans, 7 ans ou plus, avec la meilleure tolérance.■

Références

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22. Singer O, Cigler T, Moore AB et al. Defining the aromatase inhibitor musculoskeletal syndrome: a prospective study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64(12):1910-8.

Liens d'interêts

S. Perrot déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Pr Serge PERROT
Pr Serge PERROT

Médecin
Médecine interne
Centre de la douleur, Hôpital Cochin - Hôtel-Dieu, AP-HP, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Gynécologie et obstétrique,
Oncologie sénologie
Mots-clés