Dossier

Quelle place pour l'hormonothérapie dans la stratégie des formes métastatiques ?

Mis en ligne le 15/06/2018

Mis à jour le 18/06/2018

Auteurs : O. Le Saux, T. Bachelot

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  • L'hormonothérapie est recommandée en première ligne dans les cancers du sein de type luminal en l'absence de “crise viscérale”.
  • Actuellement, le traitement de référence reste les inhibiteurs de l'aromatase, en attendant la commercialisation des anti-CDK 4/6 dans cette indication. En deuxième ligne, il a été montré clairement que les monothérapies hormonales étaient suboptimales : il faut plutôt s'orienter vers une combinaison à base d'évérolimus ou d'inhibiteurs de CDK 4/6. Le palbociclib en association avec le fulvestrant est déjà disponible en rétrocession hospitalière depuis début 2017, en attendant sa commercialisation.

Environ 70 % des cancers du sein sont RH+ (récepteurs hormonaux positifs) et HER2−. Depuis les années 1980, la manipulation hormonale est la clé de voûte de la prise en charge des patientes ayant ce type de tumeur en situation métastatique. Les recommandations internationales sont de toujours débuter par un traitement hormonal lors de la prise en charge d'une tumeur métastatique RH+ HER2−, sauf en cas de maladie très agressive (correspondant à la définition précise de “crise viscérale”) [1, 2]. De plus, les recommandations européennes (ABC3) et américaines (NCCN) conseillent de multiplier les lignes d'hormonothérapie (jusqu'à 3), sauf en cas de progression rapide. Une proportion importante de patientes, malgré un statut hormonal positif, sont naturellement résistantes, et toutes finiront par le devenir au cours de leur maladie. D'autres thérapies anticancéreuses, comme la chimiothérapie conventionnelle ou les thérapies ciblées, peuvent jouer un rôle dans la prise en charge de ces tumeurs. Nous allons donc faire un tour de la place de l'hormonothérapie par rapport à la chimiothérapie, des stratégies disponibles pour améliorer l'hormono­sensibilité et évoquer l'avenir de l'hormonothérapie.

Quelle place par rapport à la chimiothérapie ?

En première ligne

En 2003, une méta-analyse a comparé l'hormono­thérapie à la chimiothérapie en situation métastatique (3). Dix articles ont été étudiés. Ces articles étaient plutôt anciens, publiés entre 1963 et 1995, concernaient des effectifs faibles (70 patients en médiane), et les agents évalués n'étaient pas vraiment représentatifs des standards actuels (pas de taxanes inclus, évaluation de polychimiothérapies, évaluation du tamoxifène et de l'acétate de médroxyprogestérone en bras de référence pour l'hormonothérapie, etc.). De plus, certaines études incluaient des patientes dont le statut hormonal n'était pas connu. Aucune différence de survie globale (SG) n'a été retrouvée (HR = 0,94 ; IC95 : 0,79-1,12 ; p = 0,5). Les taux de réponse étaient plus importants dans le groupe chimiothérapie, avec un risque relatif à 1,25 (IC95 : 1,01-1,54 ; p = 0,04). Six études ont retrouvé une augmentation de la toxicité dans le bras chimiothérapie, avec notamment des nausées et vomissements chimio-induits et de l'alopécie. Seul 1 essai avait mesuré de manière formelle la qualité de vie ; il concluait que celle-ci était meilleure dans le bras chimiothérapie.

Afin d'établir la place de l'hormonothérapie par rapport à la chimiothérapie, des comparaisons indirectes, bien que peu valides sur le plan scientifique, peuvent tout de même permettre d'établir quelques conclusions. Les meilleures survies sans progression (SSP) avec une chimiothérapie ont été obtenues avec des combinaisons à base de bévacizumab, et elles sont de 12 mois maximum (4). En comparaison, les SSP médianes associées à l'hormonothérapie en première ligne vont de 13,5 mois, avec l'anastrozole (5), à 16,6 mois, pour le fulvestrant à la dose de 500 mg dans l'essai FALCON (6). Ces résultats ont, de plus, été très largement améliorés par l'adjonction au létrozole d'un anti-CDK (kinases dépendantes des cyclines) dans les essais PALOMA-2 et MONALEESA-2 (cf. infra).

En situation néo-adjuvante, il a par ailleurs été démontré que la chimiothérapie était moins efficace contre les tumeurs de type luminal et que les taux de réponse de l'hormonothérapie et de la chimiothérapie étaient équivalents (7).

En partant de ces données, les recommandations internationales et la littérature sont donc logiquement en faveur d'une hormonothérapie en première ligne chez des patientes RH+ HER2−.

Pour ce qui est des hormonothérapies “traditionnelles”, la stratégie a évolué depuis les années 1975-1980, où le tamoxifène était l'hormono­thérapie de référence. Les inhibiteurs de l'aromatase non stéroïdiens (IANS) [anastrozole et létrozole] et stéroïdiens (exémestane) ont prouvé qu'ils étaient plus efficaces que le tamoxifène en première ligne à la fin des années 1990 (5). Enfin, le fulvestrant, à la dose de 500 mg, a montré une activité intéressante en comparaison avec l'anastrozole dans un essai de phase II, l'essai FIRST, et, plus récemment, dans un essai de phase III, l'essai FALCON (6), avec une SSP en première ligne de 16,6 mois, surtout dans le sous-groupe des patientes sans métastases viscérales (SSP de 22,3 mois). Néanmoins, cette molécule n'a pas encore d'autorisation de mise sur le marché (AMM) pour la première ligne dans les cas métastatiques, et son intérêt risque d'être marginal par rapport aux nouvelles combinaisons à base d'inhibiteurs des CDK dont la commercialisation est imminente.

En deuxième ligne

Les résultats de l'hormonothérapie standard en deuxième ligne sont assez décevants, avec des SSP ou des temps avant progression médians de l'ordre de 4 mois (tableau).

La chimiothérapie après une hormonothérapie de première ligne présente des résultats plus favorables : la SSP est d'environ 12 mois avec l'association paclitaxel + bévacizumab (4). Cependant, une hormonothérapie associée à des thérapies ciblées inhibitrices des voies de résistance pourrait avoir des effets favorables, et cela a fait l'objet de plusieurs essais, positifs, dont nous allons rapporter les résultats.

Quelles sont les stratégies pour améliorer les résultats en première ligne et restaurer l'hormonosensibilité en deuxième ligne ?

Afin d'améliorer l'efficacité de l'hormonothérapie en première et deuxième ligne, 2 stratégies notamment ont été évaluées. La première a évalué l'association de l'évérolimus à une hormonothérapie, et la seconde, l'association d'inhibiteurs de CDK 4/6 (le palbociclib et le ribociclib) au létrozole en première ligne métastatique et au fulvestrant en deuxième ligne métastatique après progression sous antiaromatase (10). De nombreux essais avec plusieurs inhibiteurs de CDK 4/6 sont en cours.

Évérolimus

Il a été montré in vitro que la voie de transduction PI3K/AKT/mTOR pourrait être impliquée dans l'hormonorésistance. En particulier, les cellules hormonosensibles MCF7 cultivées en l'absence d'estrogènes restent quiescentes pendant un long moment avant de se mettre à proliférer malgré tout. Il y a alors une interaction entre les récepteurs des estrogènes, même lorsqu'ils ne sont pas liés aux estrogènes, et les récepteurs de tyrosine kinases transmembranaires, ce qui conduit à activer des voies de transduction cellulaire de ces derniers, soit celle des MAP kinases, soit la voie PI3K/AKT/mTOR, cette activation étant finalement responsable de la prolifération cellulaire. Si on inhibe mTOR, il est possible d'annuler la résistance de ces cellules à la déplétion estrogénique (8). En particulier, l'évérolimus peut restaurer in vitro la sensibilité aux antiaromatases. L'intérêt de cette molécule dans la prise en charge des patientes présentant une tumeur hormono­résistante a d'abord été montré en association avec le tamoxifène dans l'étude de phase II randomisée TAMRAD, puis confirmé dans BOLERO-2, étude de phase III randomisée comparant l'association évérolimus + exémestane à l'exémestane seul (8) ; 724 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé RH+ qui avaient progressé sous IANS en situation adjuvante ou métastatique ont été incluses. La SSP médiane, critère de jugement principal, était de 6,9 mois dans le bras évérolimus, contre 2,8 mois dans le bras exémestane + placebo. Néanmoins, cette efficacité n'a pas été retrouvée en première ligne. En 2006, un essai clinique de phase III réalisé chez des patientes atteintes d'une tumeur du sein métastatique RH+ HER2− en première ligne d'hormono­thérapie et comparant le létrozole seul à l'association létrozole + temsirolimus (autre inhibiteur de mTOR) a été présenté à San Antonio. Aucune différence entre les 2 bras n'a été mise en évidence (11).

Inhibiteurs de CDK 4/6

Une des caractéristiques du processus tumoral est la capacité de maintenir une prolifération continue tout en gardant une indépendance vis-à-vis des signaux de contrôle de la croissance. Les CDK sont des enzymes de régulation critiques pour la progression du cycle cellulaire. En phosphorylant la protéine du rétinoblastome et, donc, en l'inactivant, le complexe CDK 4/6-cycline D permet la progression du cycle cellulaire (passage de la phase G1 à la phase S). Les données du Cancer Genome Atlas ont montré qu'un gain de CDK4 était retrouvé dans 25 % des cancers du sein luminaux. De plus, les études précliniques démontrent que la résistance à l'hormono­thérapie est associée à une surexpression de la cycline D1 et à la phosphorylation du rétino­blastome (10, 12).Ces éléments constituent un argument fort pour le développement d'inhibiteurs de CDK 4/6, notamment dans les cancers du sein RH+. À l'heure actuelle, les résultats d'une étude de phase II et de 3 études de phase III ont été publiés ou présentés lors de congrès internationaux, à savoir les études PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3 et MONALEESA-2. PALOMA-1 est une étude de phase II randomisée comparant le létrozole avec ou sans palbociclib en première ligne chez 165 femmes ménopausées (13). La SSP, qui était le critère de jugement principal, était presque multipliée par 2 dans le groupe intervention (20,2 versus 10,2 mois ; HR = 0,488 ; IC95 : 0,319-0,748 ; p = 0,0004). Cette étude a mené à l'autorisation de la Food and Drug Administration (FDA) en mars 2015. À la suite de cette étude de phase II, l'étude de phase III, PALOMA-2, présentée au congrès américain en oncologie clinique en 2016, a confirmé ces résultats sur 650 femmes ménopausées, avec une SSP de 24,8 mois, contre 14,5 mois dans le bras contrôle (HR = 0,58 ; IC95 : 0,46-0,72 ; p < 0,0001) [14]. PALOMA-3 est une autre étude de phase III multicentrique internationale qui a évalué, cette fois-ci, chez 417 patientes en rechute après une première ligne d'hormonothérapie, une association de fulvestrant et de palbociclib (et de goséréline chez les patientes en pré- ou en périménopause, soit 20,7 % des patientes) par rapport au fulvestrant seul. La SSP, critère de jugement principal, était respectivement de 9,2 et 3,8 mois (HR = 0,42 ; IC95 : 0,32-0,56 ; p < 0,001) [10].

Un autre inhibiteur de CDK 4/6, le ribociclib, a été évalué dans l'essai de phase III MONALEESA-2, en association avec le létrozole en première ligne métastatique chez 668 patientes ménopausées. Cet essai a été arrêté après la première analyse intermédiaire, l'efficacité du ribociclib étant manifeste. Les résultats rapportés à l'ESMO en 2016 ont montré une amélioration de la SSP de 44 % (HR = 0,556 ; p = 0,00000329). La SSP était de 14,7 mois dans le bras contrôle ; elle n'était pas atteinte dans le bras intervention au moment de l'analyse. Le taux de réponse objective était également significativement plus important dans le bras association (52,7 versus 37,1 % ; p < 0,001) [12].

Quels essais sont en cours dont les résultats pourraient modifier nos pratiques ?

Inhibiteurs de CDK 4/6

Quelques patientes (86) préménopausées ont été évaluées dans l'essai PALOMA-3. Plus d'informations sur ces patientes seront disponibles avec les résultats de l'étude MONALEESA-7, en cours, qui compare le ribociclib à un placebo en association avec tamoxifène ou IANS + goséréline.

Un autre inhibiteur de CDK 4/6 est en cours d'évaluation, l'abémaciclib, en association avec du fulvestrant ou avec des IANS, dans les essais MONARCH-2 (NCT02107703) et MONARCH-3 (NCT02246621), respectivement. L'abémaciclib passant la barrière hématoméningée, son intérêt dans les métastases cérébrales est également évalué dans une étude de phase II chez les patientes atteintes d'un cancer du sein RH+ (étude I3Y-MC-JPBO).

PARSIFAL est un essai randomisé multicentrique de phase II dont l'objectif est d'évaluer l'efficacité et la tolérance du palbociclib en association avec le fulvestrant ou le létrozole chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique RH+ HER2−.

Évaluation de la place de la chimiothérapie face à l'hormonothérapie

Actuellement, l'étude de phase III STIC-CTC, menée par l'institut Curie (NCT01710605), compare un bras contrôle, dans lequel l'hormonothérapie est choisie en fonction des caractéristiques clinicobiologiques et radiologiques des patients, et un bras intervention, dans lequel une hormonothérapie ou une chimiothérapie est prescrite en fonction du taux de cellules tumorales circulantes. Le critère de jugement principal est double : SSP et évaluation économique. Le recrutement est terminé, et les premiers résultats sont attendus dans les mois qui viennent.

L'étude PEARL compare l'association hormonothérapie + inhibiteur de CDK 4/6 (exémestane + palbo­ciclib) à une chimiothérapie par capécitabine chez des patientes atteintes d'un cancer du sein RH+ ayant progressé sous hormonothérapie par un inhibiteur de l'aromatase (NCT02028507).

Quelles sont les évolutions à venir ?

Les résultats positifs des études évaluant les inhibiteurs de CDK 4/6 modifieront les référentiels de prise en charge de demain. D'ailleurs, le palbociclib vient d'obtenir l'AMM pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+ HER2− en association avec un inhibiteur de l'aromatase ou avec le fulvestrant chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie. Son remboursement en France devrait logiquement être effectif dans les mois qui viennent.

Cependant, il reste à déterminer la meilleure séquence thérapeutique, l'activité des inhibiteurs de CDK 4/6 après l'exposition à un inhibiteur de la voie mTOR (et vice versa) et le meilleur partenaire d'hormono­thérapie en première ligne (essai PARSIFAL). De même, la question de la poursuite des inhibiteurs de CDK 4/6 ou des inhibiteurs de mTOR après progression avec une autre hormonothérapie se pose. ■

Références

1. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology version 1. 2015.

2. Cardoso F, Costa A, Senkus E et al. 3rd ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 3). Breast 2017;31:244-59.

3. Wilcken N, Hornbuckle J, Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003(2):CD002747.

4. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357(26):2666-76.

5. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003;21(11):2101-9.

6. Robertson JF, Bondarenko IM, Trishkina E et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017;388(10063):2997-3005.

7. Semiglazov VF, Semiglazov VV, Dashyan GA et al. Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer 2007;110(2):
244-54.

8. Baselga J, Campone M, Piccart M et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;366(6):520-9.

9. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012;30(22):2718-24.

10. Turner NC, Ro J, André F et al. Palbociclib in hormone-­receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2015;373(3):209-19.

11. Chow LW, Sun Y, Jassem J et al. Phase 3 study of temsirolimus with letrozole or letrozole alone in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer. SABCS 2006: abstr. 6091.

12. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375(18):1738-48.

13. Finn RS, Crown JP, Lang I et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16(1):25-35.

14. Finn RS, Martin M, Rugo HS et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375(20):1925-36.

Liens d'interêts

O. Le Saux déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

T. Bachelot déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, AstraZeneca (consultant, financement pour la recherche).

auteurs
Mme Olivia LE SAUX

Interne, Centre Léon-Bérard, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Thomas BACHELOT

Médecin, Oncologie, Centre Léon Bérard, Lyon, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Gynécologie et obstétrique,
Oncologie sénologie,
Endocrinologie
Mots-clés