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Risques digestifs de l’Aspirine à faibles doses : que faire ?

Mis en ligne le 01/02/2001

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L’utilisation de l’Aspirine comme traitement antiagrégant plaquettaire pour prévenir la thrombose artérielle compliquant l’athérosclérose s’est largement diffusée depuis la fin des années 80 (1). L’efficacité de l’Aspirine a été prouvée pour la prévention secondaire des complications cardiovasculaires en réduisant le risque d’infarctus du myocarde, d’accident ischémique cérébral et de décès de cause cardiaque (2). Les doses d’Aspirine à visée anti-agrégante sont faibles, comprises entre 75 et 325 mg/j. La toxicité digestive de l’Aspirine aux doses “non anti-agrégantes” est maintenant clairement établie (3). Le but de cette revue est de faire le point sur les risques digestifs de l’Aspirine à faibles doses. EXISTE-T-IL UN RISQUE DE COMPLICATIONS DIGESTIVES DE L’ASPIRINE A FAIBLES DOSES ? Chez le volontaire sain Prichard et al. ont constaté que la prise de 75 mg/j d’Aspirine chez 20 sujets jeunes provoquait un saignement gastrique (4). Récemment, une étude réalisée chez 29 sujets sains prenant pendant 3 mois de l’Aspirine à faibles doses a retrouvé des lésions gastriques, y compris à 10 mg (5). Une chute significative de l’hémoglobine a été observée chez 200 sujets âgés de 70 ans ou plus, sans risque cardiovasculaire connu, qui prenaient depuis un an de l’Aspirine à faible dose (100 mg à délitement entéral) versus 200 sujets sous placebo (6). Cependant, l’âge en lui-même ne semble pas constituer un facteur de risque dans la survenue de lésions digestives liées à l’Aspirine à faibles doses (7). Dans une récente revue, des études contrôlées sur la prévention primaire des complications vasculaires par l’Aspirine, chez des sujets sans facteur de risque vasculaire, Patrono et al. concluaient que le risque de complications hémorragiques liées à l’Aspirine était supérieur au bénéfice vasculaire attendu (2). Enseignement tiré des essais cliniques randomisés Plus de 50 études cliniques randomisées incluant près de 100 000 malades concernant l’intérêt de l’Aspirine à faibles doses dans la prévention des complications de l’athérosclérose ont été publiées (2). Cependant, la comparaison entre ces essais du risque de complication digestive liée à l’Aspirine est rendue difficile par plusieurs biais :
  • les doses prescrites d’Aspirine varient d’une étude à l’autre ;
  • la forme galénique de l’Aspirine peut changer (forme simple ou à délitement entéral) ;
  • les critères d’inclusion peuvent différer selon les essais. Les malades avec des antécédents digestifs (ulcère, épigastralgies sous Aspirine déjà rapportées) sont exclus ou non, selon les études ;
  • les auteurs identifient une complication digestive selon des critères personnels. Certains ne fournissent pas précisément les critères d’une complication hémorragique, d’autres la définissent comme une complication pouvant mettre en danger la vie et nécessitant des transfusions sanguines.
Seul l’essai randomisé UK TIA réalisé chez des malades sous Aspirine à faibles doses (300 ou 1 200 mg), pour la prévention secondaire d’accidents vasculaires cérébraux, a fait l’objet d’une publication uniquement axée sur les complications digestives de l’Aspirine (8). Un risque significatif d’hémorragie digestive existait dès 300 mg [odds-ratio (OR) : 3,3 avec un intervalle de confiance à 95 % (IC) de 1,2 à 9,0] et augmentait avec la dose d’Aspirine (OR à 6,4 pour 1 200 mg avec IC de 2,5 à 16,5). Cette complication hémorragique survenait surtout en début de traitement. Deux méta-analyses ont calculé le risque de toxicité digestive de l’Aspirine. Roderick et al. ont colligé 21 essais randomisés incluant 75 000 patients-années traités par Aspirine à faibles doses (9). L’OR d’une hémorragie digestive était compris entre 1,5 et 2, celui d’un ulcère gastroduodénal était de 1,3, et celui d’une dyspepsie était de 1,7. La complication hémorragique était rarement responsable d’un décès. La méta-analyse de Stalnikowicz-Darvasi s’est intéressée à la gastrotoxicité de l’Aspirine à des doses comprises entre 75 et 325 mg/j (10). Le risque d’ulcère hémorragique sous Aspirine était 1,5 fois plus important que dans le groupe placebo (p < 0,001, OR de 1,52 avec IC de 1,32 à 1,75). La toxicité digestive de l’Aspirine est dose-dépendante. Une étude cas-témoins a démontré que le risque de complications hémorragiques existait dès 75 mg/j d’Aspirine et augmentait progressivement comme le montrait l’OR respectivement de 2,3 (IC : 1,2-4,4) à 75 mg, de 3,2 (IC : 1,7-6,5) à 150 mg et de 3,9 (IC : 2,5-6,3) à 300 mg (11). EST-IL POSSIBLE DE PREVENIR LES COMPLICATIONS DE L’ASPIRINE A FAIBLES DOSES ? La prescription d’Aspirine à faibles doses est-elle bien justifiée ? La prise d’Aspirine à faibles doses, pour la prévention secondaire des complications liées à l’athérosclérose, se justifie par la réduction du nombre de décès d’origine cardiaque, malgré le risque de complication hémorragique. En revanche, l’intérêt de l’Aspirine en prévention primaire est plus discutable, comme le montre le tableau I. En fait, les indications de prévention primaire de l’infarctus du myocarde se limitent aux malades ayant des facteurs de risque vasculaires avec, en contrepartie, une tendance à l’augmentation des hémorragies cérébrales (2). La prescription de l’Aspirine chez les sujets à très faible risque n’est, quant à elle, pas justifiée.
Tableau I. Estimation du rapport bénéfice/risque chez des malades prenant de l’Aspirine à faibles doses, en fonction du type de prévention(primaire ou secondaire) des complications de l’athérosclérose.
Terrain
Nombre de malades chez lesquels un accident vasculaire surviendra pour 1 000 exposés au risque/an
Nombre de malades chez lesquels une hémorragie sera évité pour 1 000 exposés au risque/an
Risque CV faible
1
1-3
Risque CV élevé
2
1-3
HTA
1-2
1-3
Angor stable
10
1-3
Infarctus du myocarde
20
1-3
Angor instable
50
1-3
Quelles doses d’Aspirine doivent être prescrites ? La toxicité de l’Aspirine est dose-dépendante et existe dès les faibles doses (11). Aussi, les prescriptions d’Aspirine la plus faiblement dosée doivent être privilégiées, à condition que l’action anti-agrégante soit toujours conservée. Les recommandations établissant les doses minimales d’Aspirine prévenant les complications de l’athérosclérose peuvent guider notre choix (tableau II).
Tableau II. Accidents vasculaires pour lesquels existe une prévention efficace des complications de l’athérosclérose avec une dose la plus faible possible d’Aspirine.
Complications vasculaires
Dose minimale efficace d’Aspirine en mg/j
Hypertension artérielle
75
Angor stable
75
Angor instable
75
Infarctus du myocarde
160
Accident ischémique transitoire cérébral
50
Accident ischémique cérébral récent
160
Peut-on définir un groupe de malades à haut risque ? La toxicité digestive de l’Aspirine à faibles doses existe mais demeure faible et de gravité modérée. La prévention secondaire des complications liées à l’athérosclérose concerne un nombre important de malades. Si les risques digestifs liés à l’Aspirine veulent être réduits, il faut définir une population à haut risque. Contrairement aux AINS non aspiriniques, aucune étude n’a recherché les facteurs de risque d’hémorragie digestive sous Aspirine (3). Les sujets âgés semblent cependant être plus vulnérables car l’adaptation de leur muqueuse gastrique à l’Aspirine est souvent compromise par des altérations de la microcirculation (12). Dispose-t-on d’un traitement efficace ? Les études endoscopiques chez le volontaire sain prenant de l’Aspirine pendant une période limitée ont conclu que les antisécrétoires ou les protecteurs gastriques prévenaient efficacement les lésions gastriques (12). Cependant, ces résultats sont difficilement extrapolables aux malades âgés, avec des tares viscérales, souvent polymédicamentés et prenant régulièrement de l’Aspirine. Les anti-H2 et le sucralfate n’ont pas prouvé leur efficacité dans cette indication (12). Les inhibiteurs de la pompe à protons limitent les lésions digestives dues à la prise d’AINS, mais cela n’est pas encore démontré pour l’Aspirine. Actuellement, en France, ils n’ont pas l’AMM pour cette indication. Concernant le misoprostol, seule une étude publiée sous forme de résumé, réalisée chez 32 volontaires sains sous Aspirine à faible dose (300 mg/j) pendant un mois, a suggéré qu’une faible dose de misoprostol (100 μg/j) pouvait prévenir les lésions digestives (13). Existe-t-il des formes galéniques d’Aspirine moins gastrotoxiques ? Des études endoscopiques réalisées chez le volontaire sain ont suggéré que l’Aspirine à délitement entéral provoquait moins de lésions gastriques que l’Aspirine simple (14, 15). Ces faits n’ont pas été confirmés par les essais randomisés où l’Aspirine à délitement entéral était prescrite au long cours chez des malades vasculaires, le plus souvent âgés. Le risque relatif d’hémorragie digestive liée à la prise d’Aspirine dosée à 325 mg ou moins, sous une forme simple, à délitement entéral ou tamponnée, était respectivement de 2,6, 2,7 et 3,1 dans une étude randomisée multicentrique (16). Des associations médicamenteuses sont-elles à proscrire ? Une corrélation entre la toxicité AINS + Aspirine et la dose d’Aspirine associée semble exister, comme le suggère l’étude d’Henry et al. où le calcul de l’OR du risque hémorragique Aspirine (toutes doses confondues) + AINS était de 6,7 (IC : 4,3-10,4) (17) ; alors que pour des doses d’Aspirine de moins de 150 mg/jour, l’OR était de 3,4 (IC : 1,8-6,7), donc pratiquement égal à celui calculé lors d’une prise isolée d’AINS (3,3 ; IC : 2,6-4,3). L’association Aspirine à faibles doses et anticoagulants oraux illustre bien l’équilibre qui doit être trouvé entre les avantages et les inconvénients d’une décision thérapeutique. Ainsi, le bénéfice, en termes de réduction de mortalité de cause vasculaire, apporté par l’association Aspirine et une dose efficace d’anticoagulant (INR entre 3,0 et 4,5) chez des malades ayant eu un remplacement valvulaire est supérieur au risque pris d’hémorragie digestive (18). De même, l’intérêt d’associer Aspirine et petites doses d’anticoagulant (INR entre 1,5 et 2,0) doit être évalué chez les sujets à risque très élevé d’ischémie myocardique, eu égard au faible nombre rapporté d’hémorragies modérées (18). EN PRATIQUE La toxicité digestive de l’Aspirine à faibles doses est établie. Elle est dose-dépendante et existe même pour de très faibles doses. Les hémorragies digestives sont peu fréquentes et le plus souvent de faible gravité. La prévention de ces complications digestives nécessite la réalisation d’études pour identifier les malades à risque. Actuellement, aucun médicament n’a l’AMM pour prévenir ces lésions gastroduodénales liées à la prise chronique d’Aspirine à faibles doses. Bien que cette attitude n’ait pas encore été évaluée, le collège des hépato-gastroentérologues américains a recommandé la prescription de misoprostol en première intention et l’oméprazole en alternative, chez les malades à risque élevé de complications liées à l’Aspirine (3). Le bénéfice d’une coprescription d’un traitement préventif chez les malades ayant une indication formelle d’un traitement par Aspirine à faibles doses doit être évalué. Autres complications digestives de l’Aspirine à faibles doses Les hémorragies gastroduodénales dues à l’Aspirine sont les complications les mieux connues. D’autres complications digestives commencent à être décrites. L’étude autopsique d’Allison et al. a recensé les lésions gastroduodénales et grêliques de 713 malades, ainsi que la prise d’AINS et d’Aspirine dans les jours précédant le décès (19), sur 63 malades, dont 61 prenaient régulièrement de l’Aspirine à faibles doses (<= 300 mg/j) pour une affection cardiovasculaire. Chez 11 de ces malades, des ulcérations non spécifiques du grêle ont été constatées. Des perforations digestives hautes et basses ont été mises en évidence chez des malades sous Aspirine, et notamment à faibles doses (20). Dans l’étude UK TIA, des hémorragies digestives basses sous Aspirine à faibles doses ont été recensées (8). Enfin, des cas anecdotiques de sténose duodénale en diaphragme ont été décrits avec de l’Aspirine à faibles doses (3). REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994 ; 330 : 1287-94. 2. Patrono C, Coller B, Dalen JE et al. Platelet-active drugs. The relationships among dose, effectiveness, and side effects. 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centre(s) d’intérêt
Gynécologie et obstétrique