Traitement difficile

Carcinome hépatocellulaire : alcoolisation, radiofréquence, chimio-embolisation, iode radioactif : quel gain réel de survie ?

Mis en ligne le 01/02/2001

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une pathologie grave dont l’incidence est en augmentation. Plusieurs modalités thérapeutiques non chirurgicales ont été développées ces dernières années. Nous proposons une revue pragmatique des indications et des résultats de ces nouveaux traitements. Ces traitements apportent-ils un gain de survie ? La preuve de l’apport d’un gain de survie par un traitement ne peut être fournie que par la réalisation d’une étude prospective randomisée (phase III) dont les résultats sont interprétés en fonction de l’hypothèse formulée lors de la conception de l’étude. L’absence de différence significative indique que l’hypothèse de départ n’est pas confirmée. Elle ne signifie pas que les deux traitements testés sont d’efficacité équivalente (sauf si la construction de l’essai tient compte de cette hypothèse). La série prospective non randomisée (phase II) a pour objectif principal d’étudier la faisabilité et la toxicité d’un traitement. L’efficacité est un objectif secondaire dont l’interprétation doit être prudente. Pour l’étude du gain de survie dans le traitement du CHC, nous proposons une lecture critique des études publiées selon les critères suivants :
  • il existe des études publiées prospectives comparatives randomisées testant l’effet du traitement sur la survie (phase III). Dans ce cas, nous proposons une courte analyse des articles concernant les hypothèses et les résultats ;
  • il n’existe pas d’étude de phase III publiée. Il n’y a pas de preuve d’un gain de survie et les résultats des séries non randomisées de plus de 100 malades sont brièvement présentés. Nous avons volontairement écarté les séries de moins de 100 malades qui ne concernent que la faisabilité d’une technique.
Alcoolisation L’injection intratumorale percutanée d’alcool absolu sous contrôle échographique est actuellement pratiquée en routine (1). Cette méthode est simple et la faisabilité a été décrite et publiée depuis de nombreuses années. La meilleure indication semble être la lésion unique de moins de 5 cm de diamètre ou trois lésions de moins de 3 cm (2, 3). Les données concernant l’alcoolisation percutanée sont résumées dans le tableau I. Elles permettent de constater l’absence d’étude de phase III publiée, prouvant un gain de survie avec ce traitement. Les résultats de survie des grandes séries suggèrent que l’efficacité de cette technique est du même ordre que celle de la résection chirurgicale. Pour mémoire, nous rappelons que l’efficacité sur la survie du traitement historique de référence, représenté par l’exérèse chirurgicale, n’a pas été validée par une étude randomisée comparant la résection au traitement symptomatique. La seule mesure de l’efficacité est une comparaison indirecte entre les données de survie des patients traités (tableau I) et non traités pour lesquels la survie est estimée à 40 % à 2 ans et 20 % à 5 ans (4). Tableau 1. Séries étudiant la survie à 5 ans de plus de 100 malades traités pour un carcinome hépatocellulaire par alcoolisation percutanée.
Auteur (réf) Nombre de patients Nombre de patients avec CHC < 5 cm Survie à 5 ans (%)
Lencioni (2) 105 82 42
Livraghi (3) 746 293 47
Radiofréquence Cette méthode récente est encore en cours d’évaluation. Le principe est d’introduire dans la tumeur, par voie transpariétale ou en peropératoire, une aiguille reliée à un générateur de radio-fréquence. À l’extrémité de l’aiguille, se produisent un échauffement et une nécrose de coagulation dans un rayon donné (5). Livraghi et al. ont montré la supériorité du traitement par radiofréquence sur l’alcoolisation pour le critère de destruction tumorale (6). Les données concernant la survie sont peu nombreuses. Deux grandes séries publiées fournissent des informations sur la faisabilité, la toxicité et la capacité à détruire des CHC par méthode percutanée (tableau II). Tableau II. Faisabilité de la destruction de l’hépatocarcinome par radiofréquence percutanée.
Auteur (réf) Nombre de patients Toxicités Efficacité
Nagata (7) 114
  • Mortalité 0
  • Brûlures 12 %
  • Douleur abdominale 6 %
  • Ulcère gastrique 2 %
  • Hématome paroi 1 %
Survie à 5 ans 17,5 % Médiane 5 mois
Livraghi (8) 126 CHC > 3 cm
  • Mortalité 0,8 % (1/126)
  • Hémopéritoine 0,08 % (1/126)
  • Douleur abdominale 6 %
Nécrose complète 47,6 % Nécrose subtotale 31,7 %
Chimio-embolisation La chimio-embolisation lipiodolée (CEL) a été développée initialement dans le traitement du CHC localement avancé inopérable. La technique consiste à réaliser, au cours d’une artériographie sélective, l’injection intra-artérielle d’une émulsion de Lipiodol® et de chimiothérapie (anthracycline), puis d’occlure l’artère nourricière de la tumeur. Actuellement, la contre-indication principale est la présence d’une thrombose portale tronculaire. Trois études randomisées prospectives (phase III) comparant la CEL au traitement symptomatique ont été publiées (9, 10, 11). Les principaux résultats sont résumés dans le tableau III. Dans ces trois études, les hypothèses statistiques étaient très ambitieuses et probablement non réalistes. L’interprétation des résultats suggère que l’efficacité de cette technique, si elle existe, se situe en dessous du seuil recherché dans ces études. Le gain de survie n’est pas démontré par rapport à un traitement symptomatique, par conséquent ce traitement ne peut pas être proposé comme un standard dans le CHC localement évolué (> 5 cm). Les résultats de survie obtenus dans les études randomisées ont été établis sur un nombre faible de malades (108 au total). Deux séries non randomisées importantes indiquent un pourcentage de survie à 2 ans, du même ordre que celui des études randomisées : 38 % à 2 ans sur 127 patients dans la série française de Bronowicki et al., et 49 % à 2 ans sur 415 patients dans une série japonaise (12, 13). Enfin, certaines études ont été interrompues en raison de la toxicité de la méthode avec, en particulier, des insuffisances rénales et des complications infectieuses. Tableau III. Études randomisées testant l’efficacité de la chimio-embolisation lipiodolée (CEL) dans le traitement du carcinome hépatocellulaire.
Auteurs Hypothèse Nombre de patients Survie à 1 an (%)
Pelletier (9) ? CEL n=21
Pas de traitements n=21
24 NS
31
Trinchet (10) Augmenter la survie de 50% CEL n=50
Pas de CEL n=46
37,8 NS
26,0
Pelletier (11) Faire passer la survie à 2 ans de 10 à 40 % Tamoxifène + CEL n=37
Tamoxifène n=36
51 NS
55
Iode radioactif (131I) Le principe de ce traitement est d’injecter dans l’artère hépatique une émulsion de Lipiodol® avec de l’iode 131. Il s’agit d’une radiothérapie intratissulaire et non d’une chimiothérapie. Cette technique a été développée dans deux indications très différentes : le traitement du CHC localement avancé non opérable et le traitement adjuvant après résection de la tumeur hépatique (tableau IV). En traitement palliatif, chez des malades présentant une thrombose portale, la seule étude randomisée montre un effet significatif majeur sur la survie, malgré une hypothèse de départ ambitieuse proposant de tripler la survie à 6 mois (14). Dans le traitement des volumineuses tumeurs sans thrombose portale, l’131I n’a pas démontré d’efficacité supérieure à la CEL. En revanche, la toxicité est significativement inférieure, vingt-neuf effets indésirables graves dans le groupe CEL contre trois dans le groupe 131I (15). En situation adjuvante, après un traitement par résection, on observe également une amélioration significative de la durée de vie dans le groupe traité par 131I (16). Ces résultats sont cependant à confirmer par d’autres phases III, car cette étude a été arrêtée prématurément par rapport au protocole initialement prévu. Sur le plan méthodologique, on sait qu’un arrêt prématuré peut conduire à une interprétation erronée des résultats (17). Tableau IV. Études randomisées testant l’efficacité du traitement par une injection intra-artérielle hépatique d’131I dans le traitement du carcinome hépatocellulaire.
Auteur (réf) Population Hypothèse Nombre de patients Survie à 6 mois (%) Survie à 1 an (%) Survie à 3 ans (%)
Raoul (14) CHC avec thrombose portale Faire passer la survie de 15 à 50 % 131I n = 14
pas de traitement n = 13
48 p<0,01 0 %    
Raoul (15) CHC non opérable Faire passer la survie à 1 an de 25 à 50 % 131I n=73
CEL n=70
  38 NS
42
14 NS
3
Lau (16) CHC opéré Doubler la durée de vie sans récidive (120 patients nécessaires) Chir + 131I n=21
Chir seule n=22
    86,4 p=0,039
46,3
Conclusion Les données de la littérature permettent de formuler actuellement les conclusions suivantes :
  • pour le traitement du CHC unique de petite taille (< 5 cm), il n’y a pas de traitement ayant fait la preuve de son efficacité sur la survie globale. Cependant, l’efficacité de l’alcoolisation et de la radiofréquence est hautement probable ;
  • en situation adjuvante à la résection, l’injection intra-artérielle d’131I diminue très probablement le risque de récidive et augmente la survie à long terme ;
  • pour les CHC volumineux avec thrombose portale, l’injection intra-artérielle d’131I semble apporter un gain de survie.
Dans le CHC comme dans les autres pathologies, les travaux prospectifs randomisés menés par des structures bénéficiant d’une expertise méthodologique sont indispensables pour prouver l’efficacité d’une approche thérapeutique. La participation à ces études est réalisable dans tous les centres et reste le seul moyen de réellement progresser dans la connaissance de l’utilité (efficacité, toxicité, coût) des modalités thérapeutiques à notre disposition. Références bibliographiques 1. Di Stasi M, Buscarini L, Livraghi T et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma. A multicenter survey of evaluation practices and complication rates. Scand J Gastroenterol 1997 ; 32 : 1168-73. 2. Lencioni R, Bartolozzi C, Caramella D et al. Treatment of small hepatocellular carcinoma with percutaneous ethanol injection. Cancer 1995 ; 76 : 1737-46. 3. Livraghi T, Giorgio A, Marin G et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis in 746 patients : long term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 1995 ; 197 : 101-8. 4. Llovet JM, Bustamante J, Castells A et al. Natural history of untreated non-surgical hepatocellular carcinoma : rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology 1999 ; 29 : 62-7. 5. Nagata Y, Hiraoka M, Akuta K et al. Radiofrequency thermotherapy for malignant liver tumors. Cancer 1990 ; 65 : 1730-6. 6. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S et al. Small hepatocellular carcinoma : treatment with radio-frequency ablation versus ethanol injection. Radiology 1999 ; 210 : 655-61. 7. Nagata Y, Hiraoka M, Nishimura Y et al. Clinical results of radiofrequency hyperthermia for malignant liver tumors. Int J Radiat Oncol Biol Bioph 1997 ; 38 : 359-65. 8. Livraghi T, Goldberg SN, Lazzaroni S et al. Hepatocellular carcinoma: radio-frequency ablation of medium and large lesions. Radiology 2000 ; 214 : 761-8. 9. Pelletier G, Roche A, Ink O et al. A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1990 ; 11 : 181-4. 10. Groupe d’étude et de traitement du carcinome hepatocellulaire. A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1995 ; 332 : 1256-61. 11. Pelletier G, Ducreux M, Gay M et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization : a multicentric randomized trial. Groupe CHC. J Hepatol 1998 ; 29 : 129-34. 12. Bronowicki JP, Vetter D, Dumas F et al. Transcatheter oily chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Cancer 1994 ; 74 : 16-24. 13. Kawai S, Tani M, Okamura J et al. Prospective and randomized trial of lipiodol-tanscatheter arterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma : a comparison of epirubicin and doxorubicin (second cooperative study). Semin Oncol 1997 ; 24 : (suppl 6) S6-38-S6-45. 14. Raoul JL, Guyader D, Bretagne JF et al. Randomized controlled trial hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis : intra-arterial iodine-131-iodized oil versus medical support. J Nucl Med 1994 ; 35 : 1782-7. 15. Raoul JL, Guyader D, Bretagne JF et al. Prospective randomized trial of chemoembolization versus intre-arterial injection of 131I-labeled-iodized oil in the treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997 ; 26 : 1156-61. 16. Lau WY, Leung TW, Ho SK et al. Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma : a prospective randomised trial. Lancet 1999 ; 353 : 797-801. 17. Pocock S, White I. Trials stopped early : too good to be true ? Lancet 1999 ; 353 : 943-4.
centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie