Dossier

Quand arrêter un immunosuppresseur ou une biothérapie au cours des MICI ?

Mis en ligne le 31/08/2018

Mis à jour le 22/09/2018

Auteurs : Vered Abitbol

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  • La désescalade thérapeutique se discute chez des patients atteints de MICI en rémission prolongée et/ou dans certaines situations : grossesse, sujet âgé, cancer.
  • Les risques de rechute de la MICI, ses conséquences et l'efficacité d'un retraitement guident les décisions ; ils sont comparés aux effets indésirables potentiels d'un traitement prolongé.
  • La rémission profonde (clinique, biologique et endoscopique) diminue le risque de récidive.
  • Les patients ayant un antécédent de perte de réponse nécessitant l'optimisation du traitement par anti-TNF, ou une maladie réfractaire (extensive/compliquée) ont un risque élevé de récidive après désescalade thérapeutique.
  • Une durée minimale de 1 an de combothérapie semble raisonnable avant d'envisager l'arrêt de l'immuno­suppresseur.

La question de la désescalade thérapeutique ou de l'arrêt de traitement peut se poser chez des patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) en rémission prolongée de leur maladie. La demande émane le plus souvent d'un patient en rémission clinique qui craint la survenue d'effets indésirables infectieux ou néoplasiques liés à ses traitements. Le coût des traitements, notamment celui des biothérapies, intervient également dans les décisions de désescalade thérapeutique. Certaines situations particulières comme la grossesse, le sujet âgé et l'antécédent de cancer sont l'occasion de rediscuter l'arrêt du traitement. Les risques de rechute de la MICI, ses conséquences et l'efficacité éventuelle d'un retraitement guident les décisions. Si plusieurs études ont évalué la désescalade thérapeutique dans la maladie de Crohn, peu de données sont disponibles dans la rectocolite hémorragique (RCH) [1]. On sait que l'association d'un immunosuppresseur avec un anti-TNF augmente l'efficacité du traitement, notamment l'infliximab (IFX), en diminuant son immunogénicité et en augmentant ses taux sériques résiduels. La désesca­lade thérapeutique peut comporter une réduction de dose ou l'arrêt d'un traitement. Quand et comment sont-ils envisageables chez un patient en monothérapie ou bénéficiant d'un traitement combiné ?

Réduction de dose

Réduction de dose d'azathioprine

Chez les patients recevant de l'azathioprine (AZA) en monothérapie, la réduction de dose n'est pas recommandée, sauf si le dosage des 6-thioguanine nucléotides (6-TGN) est suprathérapeutique (2). Dans les MICI, le traitement combiné par IFX et AZA a montré sa supériorité par rapport à la monothérapie dans des essais contrôlés, randomisés (1). L'arrêt des immunosuppresseurs (IS) est associé à l'apparition d'une pharmacocinétique plus défavorable de l'IFX, avec diminution des taux résiduels d'infliximab (TRI). X. Roblin et al. ont évalué dans une étude prospective l'impact d'une réduction de dose d'AZA chez 81 patients ayant une maladie de Crohn en rémission profonde depuis plus de 6 mois, traités par IFX combiné à l'AZA (3). À 1 an, la réduction de dose de moitié d'AZA n'était pas associée à une perte d'efficacité clinique ou pharmacologique de l'IFX par rapport à une dose pleine. Chez les malades qui avaient arrêté l'AZA, les taux de TRI étaient les plus bas. Les patients ayant des 6-TGN < 105 pmol/8 × 108 érythrocytes avaient des TRI < 1 μg/ml : 105 pmoles était la valeur seuil des 6-TGN permettant d'obtenir l'efficacité de l'AZA sous combothérapie.

Réduction de dose d'anti-TNF alpha

Une équipe belge a évalué chez 40 patients atteints de maladie de Crohn en rémission clinique l'allongement des intervalles d'injections d'adalimumab à 3 semaines. Les raisons de l'espacement entre les injections étaient une intolérance médicamenteuse ou des taux sériques d'adalimumab supérieurs à 7 μg/ml. Les patients étaient comparés à un groupe contrôle dont l'intervalle entre les injections n'était pas modifié. Le taux de récidive clinique était de 30 % à 24 mois. En analyse multivariée, l'augmentation initiale de la protéine C réactive (CRP) était associée à la récidive (4). Dans l'étude TAXIT menée chez des patients atteints de maladie de Crohn ou de RCH ayant une réponse clinique stable sous IFX en ­traitement d'entretien (5), la phase d'optimisation comportait une adaptation de dose selon les taux de TRI. La diminution de dose d'IFX chez les patients ayant des TRI > 7 μg/ml (diminution de dose par ­perfusion ou augmentation de l'intervalle) ne modifiait pas les taux de rémission clinique ou biologique. Les recommandations de l'European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) sur la désescalade thérapeutique ont été publiées début 2018 (1). Le consensus sur la réduction des doses d'anti-TNF ou l'augmentation des intervalles chez les patients en rémission est présenté dans l'encadré 1.

Interruption d'un traitement en cas de combothérapie

Arrêt de l'immunosuppresseur

B. Ungar et al. ont évalué dans une étude prospective la formation des anticorps anti-IFX chez 125 patients atteints soit de maladie de Crohn (n = 98), soit de RCH (n = 27) [6]. Dans 90 % des cas, l'immunisation survenait pendant la première année de traitement. Les patients recevant un traitement concomitant par IS pendant cette période avaient significativement moins d'anticorps anti-IFX que les patients traités par IFX en monothérapie (p = 0,003). Un essai contrôlé randomisé en ouvert, incluant 80 patients présentant une maladie de Crohn en rémission, sous traitement combiné par IFX et AZA depuis plus de 6 mois (médiane 24 mois), a comparé l'évolution après arrêt de l'IS par rapport à son maintien (7). L'évolution clinique était comparable dans les 2 groupes, mais le maintien du traitement immuno­suppresseur était associé à des taux plus bas de CRP et des TRI plus élevés. D. Drobne et al. (8) ont évalué dans une étude rétrospective l'importance des TRI au moment de l'arrêt de l'AZA chez 117 patients ayant une maladie de Crohn sous combo­thérapie depuis plus de 6 mois (médiane 13 mois). Après l'arrêt de l'IS, une augmentation de dose d'IFX a été nécessaire pour 38 % d'entre eux, et 18 % ont dû arrêter l'IFX en raison de l'échec du traitement. Le maintien de la réponse à l'IFX était corrélé à l'importance des TRI mesurés au moment de l'arrêt de l'IS (figure). En considérant que la durée moyenne de la combothérapie dans les études évaluant l'arrêt possible était de 1 à 2 ans et que la majorité des patients s'immunisent la première année, il semble raisonnable d'attendre au moins 1 an de traitement combiné avant d'envisager l'arrêt de l'IS (1). La poursuite de la combo­thérapie paraît perti­nente chez les patients ayant une maladie réfractaire, étendue, compliquée, à haut risque de récidive et de complication chirurgicale, en tenant compte de la balance bénéfice/risque (1). Les recommandations de l'ECCO sur l'arrêt de l'IS en cas de combothérapie sont présentées dans l'encadré 2.

Arrêt de l'anti-TNF

L'étude STORI du Groupe d'étude thérapeutique des affections inflammatoires du tube digestif (GETAID) a évalué l'arrêt de l'IFX chez 115 patients souffrant de maladie de Crohn, sous traitement combiné depuis plus de 1 an et en rémission sans corticoïdes depuis plus de 6 mois. La durée médiane de la combothérapie était de 2 ans. Le traitement par IS était maintenu. Environ 44 % des patients ont récidivé à 1 an et 52 % à 2 ans (9). Les facteurs indépendants associés à la rechute étaient les suivants : hémoglobinémie ≤ 14,5 g/dl, leucocytes > 6 000/mm3, CRP ≥ 5 mg/l, calprotectine fécale ≥ 300 μg/g, score endoscopique CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity) > 0 et TRI ≥ 2 mg/l. La reprise de l'anti-TNF était efficace dans 88 % des cas (9). Cette étude souligne l'importance de la profondeur de la rémission au moment de l'arrêt de l'anti-TNF. D'autres études ont également montré l'intérêt du dosage des TRI dans le choix du traitement à arrêter chez les patients sous combothérapie. S. Ben Horin et al. ont évalué dans une étude rétrospective l'évolution clinique et biologique après l'arrêt de l'anti-TNF (infliximab ou adalimumab) chez 48 patients atteints de MICI (maladie de Crohn [n = 30] et RCH [n = 18]), dans les centres de Tel-Aviv et de Saint-Étienne (10). À 12 mois, 52 % des patients ont rechuté. Le taux de récidive était de 80 % dans le groupe de patients ayant des taux sériques d'anti-TNF mesurables au moment de l'arrêt contre 32 % dans le groupe ayant des taux d'anti-TNF indétectables (32 %) [odds ratio (OR) = 8,4 ; intervalle de confiance à 95 % (IC95) : 2,2-32 ; p = 0,002] (10). En pratique, l'arrêt de l'anti-TNF ne s'envisage qu'après 1 an minimum de combothérapie, en cas de rémission profonde (clinique, biologique et endoscopique), en s'aidant des taux sériques résiduels d'anti-TNF (2). Les facteurs de risque de rechute à l'arrêt de l'anti-TNF en cas de traitement combiné sont présentés dans l'encadré 3 (1).

Arrêt de tous les traitements

Arrêt de l'azathioprine en monothérapie

X. Treton et al. ont évalué dans une étude prospective randomisée contre placebo, le taux de rechute après arrêt de l'AZA chez 66 patients atteints de maladie de Crohn, traités par AZA depuis 68,4 mois (11). Le taux cumulé de rechute était de 14 % à 1 an, 53 % à 3 ans et 63 % à 5 ans. Les facteurs prédictifs de rechute étaient les suivants : sexe masculin, âge jeune, CRP > 20 mg/l, hémoglobine < 12 g/dl, polynucléaires neutrophiles > 4 000/mm3. Le retraitement par AZA était efficace chez 22 patients sur 23 (11). Une étude rétrospective italienne a évalué l'arrêt de l'AZA chez 147 patients atteints de RCH en rémission clinique sans corticoïdes et traités depuis 47 mois (12). Un tiers des patients a récidivé à 1 an, 50 % à 2 ans et 66 % à 3 ans. Le taux global de colectomies était de 10 %. Les facteurs prédictifs de rechute étaient les suivants : absence de rémission soutenue sous AZA, durée de traitement courte (3-6 mois), et RCH étendue ­(pancolite, colite gauche versus RCH distale) [12].

Arrêt de l'anti-TNF en monothérapie

Une étude rétrospective espagnole a évalué les rechutes après arrêt de l'anti-TNF chez 731 patients souffrant de maladie de Crohn et 324 atteints de RCH. L'anti-TNF était l'IFX dans 74 % des cas et l'adalimumab dans 26 %. Le taux de rechute après arrêt de l'anti-TNF était de 19 % et 17 % patients-années dans la maladie de Crohn et la RCH, respectivement (13). Les facteurs prédictifs de rechute dans la maladie de Crohn étaient les suivants : traitement par adalimimab versus IFX (hazard ratio [HR] = 1,29 ; IC95 : 1,01-1,66), arrêt hors stratégie de désescalade (arrêt électif [HR = 1,90 ; IC95 : 1,07-3,37]), arrêt pour effets indésirables (HR = 2,33 ; IC95 : 1,27-2,02), localisation colique versus iléale (HR = 1,51 ; IC95 : 1,13-2,02), maladie sténosante versus inflammatoire (HR = 1,5 ; IC95 : 1,09-2,05). Un traitement immunosuppresseur associé était un facteur protecteur de la récidive (HR = 0,67 ; IC95 : 0,51-0,87). Aucun facteur n'était prédictif de rechute dans la RCH (13). Le retraitement par l'anti-TNF était efficace dans 80 % des cas et bien toléré. Un registre ­multicentrique britannique a suivi 166 patients atteints de MICI (dont 141 atteints de maladies de Crohn) après arrêt de l'anti-TNF (14). Les patients avaient reçu ­l'anti-TNF (130 IFX, 30 adalimumab) pendant 12 mois et étaient en rémission clinique sans corticoïdes depuis plus de 6 mois. La plupart des patients étaient en rémission biologique avec une calprotectine fécale basse, et 87 % étaient en rémission muqueuse endoscopique. Les taux de rechute à 1 et 2 ans étaient de 36 et 52 %, dont 5 et 8 % de rechutes sévères. La proportion de malades traités par IS à l'arrêt de l'anti-TNF n'était pas communiquée. Parmi les 59 malades retraités par anti-TNF, le traitement était à nouveau efficace dans 92 % des cas (14).

La réponse et la tolérance d'un retraitement par IFX ont été évaluées chez 128 patients consécutifs (maladie de Crohn [n = 105] et RCH [n = 23]) après un arrêt de plus de 6 mois (médiane 15 mois) [15]. Une réponse était observée chez 84,5 % des patients à la semaine 14, 70 % à 1 an et 61 % à plus de 4 ans. Des réactions allergiques à la perfusion étaient présentes dans 19,5 % des cas. L'absence d'anticorps anti-IFX au moment de la seconde perfusion du retraitement (HR = 0,14 ; IC95 : 0,026-0,74 ; p = 0,021) et l'association à un IS étaient combinées à la réponse à court terme (HR = 6,0 ; IC95 : 1,3-27,0 ; p = 0,019). La raison de l'arrêt de l'anti-TNF pour grossesse ou rémission de la MICI (HR = 2,70 ; IC95 : 1,09-6,67 ; p = 0,033) et des TRI plus élevés au moment de la seconde perfusion du retraitement (HR = 2,94 ; IC95 : 1,18-7,69 ; p = 0,021) étaient associés à la réponse à long terme. L'absence d'anticorps anti-IFX au moment de la seconde perfusion était associée à une bonne tolérance du retraitement (HR = 7,7 ; IC95 : 1,88-31,30 ; p = 0,004) [15].

Concept de cycles de traitement

L'ensemble des études s'accorde sur l'importance de la profondeur de la rémission de la MICI (clinique, biologique et muqueuse) à l'arrêt du traitement, pour une meilleure évolution sans traitement. Les patients non compliqués sans antécédent de maladie réfractaire ont moins de risque de récidive après la désescalade thérapeutique. Le concept de cycles de traitement (16) avec initiation du traitement biologique selon l'activité de la maladie et arrêt en période de rémission profonde, puis reprise dès la présence de signes précliniques de récidive (augmentation de la CRP et/ou de la calprotectine fécale) est en cours d'évaluation. L'étude actuelle du GETAID nommée CURE évalue les possibilités d'arrêt thérapeutique dans la maladie de Crohn récente cicatrisée sous adalimumab, avec des cycles de retraitements selon la reprise de l'activité inflammatoire. L'hypothèse de cette stratégie thérapeutique précoce est de pouvoir changer l'histoire naturelle de la maladie en prévenant la survenue de lésions compliquées irréversibles. La prise en charge thérapeutique des MICI évolue vers des traitements personnalisés incluant des cycles de traitement alternant avec des “vacances” thérapeutiques dont il faudra évaluer la balance bénéfice/risque.

Surveillance après l'arrêt d'un traitement immunosuppresseur ou biologique

La désescalade thérapeutique nécessite la mise en place d'une surveillance reposant sur la clinique et les biomarqueurs (CRP, calprotectine fécale) en raison du risque important de récidive (1). La surveillance est rapprochée la première année, car la majorité des récidives ont lieu entre 6 mois et 1 an après l'arrêt d'un traitement biologique. L'augmentation de la calprotectine fécale (et à un moindre degré de la CRP) survient quelques mois avant la récidive clinique. L'intérêt est de dépister et de traiter la récidive préclinique. Le rythme optimal de ces dosages reste à préciser dans des études à venir, mais un intervalle de 3 mois paraît raisonnable la première année. En cas d'augmentation de la calprotectine fécale ou de la CRP, il est recommandé de les recontrôler, et si l'augmentation est confirmée, de réévaluer la MICI par endoscopie et/ou imagerie (IRM) [1].

Conclusion

La désescalade thérapeutique est possible chez des patients en rémission profonde clinique, biologique et endoscopique, en tenant compte de la sévérité de la MICI, des conséquences d'une éventuelle rechute, ainsi que de l'efficacité et de la tolérance d'un retraitement. Le dosage des taux plasmatiques du traitement biologique peut guider les décisions d'arrêt de traitement. Après arrêt thérapeutique, une surveillance rapprochée est nécessaire pour dépister une récidive préclinique à l'aide de marqueurs biologiques (CRP, calprotectine fécale).■


FIGURES

Références

1. Doherty G, Katsanos KH, Burisch J et al. European Crohn’s and Colitis Organisation topical review on treatment withdrawal [‘exit strategies’] in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2018;12:17-31.

2. Pariente B, Laharie D. Review article: why, when and how to de-escalate therapy in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:338-53.

3. Roblin X, Boschetti G, Williet N et al. Azathioprine dose reduction in inflammatory bowel disease patients on combination therapy: an open-label, prospective and randomised clinical trial. Aliment Pharmacol Ther 2017;46:142-9.

4. Van Steenbergen S, Bian S, Vermeire S et al. Dose de-escalation to adalimumab 40 mg every 3 weeks in patients with Crohn’s disease - a nested case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2017;45:923-32.

5. Vande Casteele N, Ferrante M, Van Assche G et al. Trough concentrations of infliximab guide dosing for patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2015;148:1320-9.

6. Ungar B, Chowers Y, Yavzori M et al. The temporal evolution of antidrug antibodies in patients with inflammatory bowel disease treated with infliximab. Gut 2014;63:1258-64.

7. Van Assche G, Magdelaine-­Beuzelin C, D’Haens G et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn’s disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008;134:1861-8.

8. Drobne D, Bossuyt P, Breynaert C et al. Withdrawal of immunomodulators after co-treatment does not reduce trough level of infliximab in patients with Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:514-21.

9. Louis E, Mary JY, Vernier-Massouille G et al. Maintenance of remission among patients with Crohn’s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012;142:63-70.

10. Ben-Horin S, Chowers Y, Ungar B et al. Undetectable anti-TNF drug levels in patients with long-term remission predict successful drug withdrawal. Aliment Pharmacol Ther 2015;42:356-64.

11. Treton X, Bouhnik Y, Mary JY et al. Azathioprine withdrawal in patients with Crohn’s disease maintained on prolonged remission: a high risk of relapse. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:80-5.

12. Cassinotti A, Actis GC, Duca P et al. Maintenance treatment with azathioprine in ulcerative colitis: outcome and predictive factors after drug withdrawal. Am J Gastroenterol 2009;104:2760-7.

13. Casanova MJ, Chaparro M, García-Sánchez V et al. Evolution after anti-TNF discontinuation in patients with inflammatory bowel disease: a multicenter long-term follow-up study. Am J Gastroenterol 2017;112:120-31.

14. Kennedy NA, Warner B, Johnston EL et al. Relapse after withdrawal from anti-TNF therapy for inflammatory bowel disease: an observational study, plus systematic review and meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:910-23.

15. Baert F, Drobne D, Gils A et al. Early trough levels and antibodies to infliximab predict safety and success of reinitiation of infliximab therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1474-81.

16. Papamichael K, Vermeire S. Withdrawal of anti-tumour necrosis factor α therapy in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2015;21:4773-8.

Liens d'interêts

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, AbbVie, Takeda, Vifor Pharma, Biogen, Amgen, Pfizer, Sandoz, Arkopharma.

auteur
Pr Vered ABITBOL
Pr Vered ABITBOL

Médecin
Gastro-entérologie et hépatologie
Hôpital Cochin, AP-HP, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie
thématique(s)
MICI
Mots-clés