Dossier

Top 3 des articles de 2017 portant sur les adénocarcinomes de l'estomac et de l'œsophage

Mis en ligne le 23/10/2018

Mis à jour le 02/11/2018

Auteurs : V. Hautefeuille

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Parmi les 178 articles parus en 2017 sur les cancers oesogastriques, peu peuvent prétendre modifier nos pratiques. Paradoxalement, le podium de cette année est en opposition avec cette affirmation, notamment avec l'arrivée du schéma allemand FLOT, qui s'impose comme un nouveau standard en périopératoire, de même que les premiers pas prometteurs de l'immunothérapie en troisième ligne métastatique. Enfin, une vaste étude de cohorte rétrospective précise la place de la radiochimiothérapie et de la chimiothérapie dans la prise en charge des cancers de l'oesophage et de la jonction oesogastrique.

Radiochimiothérapie et chimiothérapie périopératoires des cancers oesophagiens et de la jonction oesogastrique en vie réelle

Dans cette vaste étude rétrospective multicentrique de 608 patients, S.R. Markar et al. (1) ont comparé la radiochimiothérapie (RCT) à la chimiothérapie (CT) avant chirurgie des adénocarcinomes de l'œsophage et de la jonction œsogastrique (JOG) [Siewert I et II] de stades II et III (soit au-delà de T1-T2N0). Les patients traités par RCT étaient ceux de l'étude CROSS (2) dont le schéma associait paclitaxel 50 mg/m² + carboplatine ASC2 hebdomadaire + radiothérapie de 41,4 Gy. La CT pré-/périopé­ratoire comprenait notamment 45 % de schéma 5-FU bolus/cisplatine, 28 % d'ECX (épirubicine, cisplatine, capécitabine), 16 % d'ECF (épirubicine, cisplatine, 5-FU) et 7 % d'EOX (épirubicine, oxaliplatine, capécitabine) [figure 1].

On retrouve une différence significative (p = 0,047) en faveur du bras RCT, avec un HR à 0,79. L'âge médian et le score ASA étaient cependant plus élevés dans le groupe CT. Les auteurs ont donc utilisé un score de propension et, après ajustement sur l'âge, le sexe, le score ASA, le cT et le cN, la différence disparaissait (figure 2).

Par ailleurs, une autre donnée intéressante de cette cohorte est de repréciser les taux de réponse de ces 2 stratégies. Le taux de ypT0 était de 26,7 versus 5 %, celui de ypN0 était de 63,3 versus 32,1 % et il y avait 92,3 versus 78,2 % de chirurgie R0, respectivement dans les groupes RCT et CT. Moins de ganglions étaient retrouvés sur la pièce opératoire dans le bras RCT.

Concernant les complications chirurgicales, seul le pourcentage de fuite anastomotique était significativement supérieur après appariement, avec 23,1 % dans le bras RCT contre 6,8 % pour le bras CT.

En synthèse, la CT et la RCT donnent des résultats similaires en termes de survie. La RCT préopératoire pourrait cependant être préférée lorsque la tumeur est volumineuse ou si elle envahit une structure adjacente, vu les taux plus élevés de chirurgie R0. Enfin, la RCT confirme son efficacité antitumorale et permet un quart de réponse histologique complète, ce qui doit nous interroger sur une chirurgie systématique, question posée par le protocole PRODIGE 32 – ESOSTRATE comparant, en cas de réponse clinique complète, une surveillance à une chirurgie, et dont les inclusions sont en cours.

2017, une année qui FLOT et ne coule pas

Avec un article publié dans JAMA Oncology et une présentation au congrès américain en oncologie clinique puis à l'ESMO, le schéma allemand FLOT s'impose comme la nouveauté de 2017. Il associe, tous les 14 jours, 85 mg/m² d'oxaliplatine, 50 mg/­m² de docétaxel et 2 600 mg/m² de 5-FU qui a particularité d'être administré en 24 heures et non sur 2 jours.

L'étude AIO FLOT3 (3) a étudié l'intérêt du FLOT dans 3 situations cliniques : 52 patients ne présentaient pas de métastases (groupe A), 67 avaient des métastases limitées potentiellement résécables (groupe B) et 127 avaient une maladie métastatique jamais résécable (groupe C).

Dans le groupe B, le taux de réponse (réponse complète et partielle) était de 60 % avec une chirurgie R0 possible dans 60 % des cas. Notons qu'il y avait 17 % de patients ypT0 après 4 cures. La médiane de survie était de 22,9 mois (31 mois dans le sous-groupe des opérés et 16 mois dans le sous-groupe des non-opérés). Dans le groupe C, le taux de réponse était plus faible, évalué à 43,3 % et la survie globale était de 10,2 mois (figure 3). Enfin, dans le groupe A, les médianes de survie sans progression et de survie globale n'étaient pas atteintes.

Des résultats similaires ont été retrouvés dans l'étude AIO-FLOT4, présentée au congrès américain en oncologie clinique de 2017. Cet essai comparait 2 schémas périopératoires : ECX 3 + 3 cures versus FLOT 4 + 4 cures dans le traitement des adénocarcinomes gastriques sur 716 patients. La médiane de survie globale était significativement allongée (50 versus 35 mois, avec un HR à 0,77), la survie à 5 ans était de 45 versus 36 % en faveur du FLOT. Il y avait par ailleurs plus de résection R0 dans le bras FLOT (84 versus 77 %). Notons tout de même sa toxicité hématologique avec 51 % de neutropénie de grade 3-4 et 18 % d'infections, justifiant une prophylaxie primaire systématique par G-CSF (Granulocyte-Colony-Stimulating Factor). La toxicité neurologique semblait elle acceptable avec 7 % de patients ayant un grade 3-4.

Le schéma FLOT semble donc présenter un réel intérêt dans la prise en charge des adénocarcinomes gastriques. En situation localisée, il s'impose comme une nouvelle référence chez les patients en bon état général (le schéma FOLFOX ou 5-FU + cisplatine pouvant être utilisé pour les patients en moins bon état général et ceux plus âgés), avec des toxicités qui semblent gérables. En situation métastatique, les médianes de survie semblent également intéressantes. L'essai FFCD PRODIGE 51 – GASTFOX, ouvert aux inclusions, tente d'ailleurs de démontrer l'intérêt de l'ajout d'un taxane, le docétaxel, au 5-FU et à l'oxaliplatine, dans un schéma un peu différent, le T-FOX, où le 5-FU est administré à 2 400 mg/m² sur 46 heures.

Adénocarcinome gastrique : l'immunothérapie pointe le but de son mab !

Les inhibiteurs de checkpoints immunitaires sont actuellement en phase de test dans de nombreuses indications en cancérologie digestive, notamment à travers les cohortes CheckMate (nivolumab) et KEYNOTE (pembrolizumab) ; l'estomac et la jonction œsogastrique n'y échappent donc pas. L'étude ATTRACTION-2 menée par Y.K. Kang et al. (4) est le premier essai randomisé de phase III publié dans cette indication. Elle teste le nivolumab contre placebo au-delà de la deuxième ligne, avec une randomisation 2:1 (figure 4).

Il s'agissait de patients lourdement prétraités puisque la grande majorité avait reçu l'ensemble des chimiothérapies disponibles (5-FU, sels de platine, irinotécan, taxanes). Les médianes de survie sans progression et de survie globale sont significativement supérieures, avec respectivement 1,61 versus 1,45 mois (p < 0,0001) et 5,26 versus 4,14 mois (p < 0,0001) avec un avec un HR à 0,60 et 0,63 (figure 5). Ces différences sont certes faibles puisque l'on n'augmente la survie globale que de 1,1 mois, mais les courbes restent séparées. Concernant la tolérance, celle-ci est comme attendu très bonne avec seulement 10 % d'effets indésirables de grade 3-4.

Finalement, même si le gain est modeste, le nivolumab prouve son intérêt dans les adénocarcinomes de l'estomac. On s'attend donc à ce qu'il “remonte les lignes”, tout comme son concurrent direct le pembrolizumab, ces 2 molécules étant actuel­lement testées dans les cohortes CheckMate 032, KEYNOTE 012 et KEYNOTE 059.

Les sous-groupes d'intérêt restent à définir, puisque le niveau d'expression de la cible (PD-1) sur la tumeur et l'infiltrat immunitaire, l'analyse de l'instabilité microsatellite (représentant tout de même 21 % des adénocarcinomes gastriques dans la base de données du Cancer Genome Atlas (TCGA) [5]) ou les cancers induits par des agents pathogènes (9 % d'adénocarcinomes EBV+) pourraient être prédictifs d'une meilleure réponse aux immunothérapies. Enfin, l'association avec d'autres molécules (protocoles de chimiothérapies “immunogènes” comme les sels de platines, blocage d'autres cibles comme CTLA-4) pourrait augmenter encore l'efficacité des anti-PD-1/PD-L1.■


FIGURES

Références

1. Markar SR, Noordman BJ, Mackenzie H et al. Multimodality treatment for esophageal adenocarcinoma: multi-center propensity-score matched study. Ann Oncol 2017;28(3):519-27.

2. Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012;366(22):2074-84.

3. Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C et al. Effect of neo­adjuvant chemotherapy followed by surgical resection on survival in patients with limited metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer : The AIO-FLOT3 Trial. JAMA Oncol 2017;3(9):1237-44.

4. Kang YK, Boku N, Satoh T et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oe­sophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemo­therapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390(10111):2461-71.

5. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014;513(7517):202-9.

Liens d'interêts

V. Hautefeuille déclare ne pas avoir deliens d’intérêts avec cet article.

auteur
Dr Vincent HAUTEFEUILLE

Médecin
Gastro-entérologie et hépatologie
CHU Amiens-Picardie, Amiens
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Gastroentérologie,
Oncologie digestif
Mots-clés