Actualités épidémiologiques de Cryptococcus neoformans

Mis en ligne le 01/03/2001

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RESUME L’épidémiologie de la cryptococcose a subi de profondes modifications dans les vingt dernières années, liées d’abord à l’apparition du syndrome d’immunodéficience acquise puis, plus récemment, à l’amélioration des thérapeutiques antirétrovirales. L’accroissement de l’incidence de cette infection a motivé de nombreuses études à travers le monde et permis la découverte de la variété gattii dans l’environnement, la mise au point de techniques de typage moléculaire et d’importantes découvertes physiopathologiques. Le système de surveillance de la cryptococcose, mis en place en France depuis 1985, doit rester une source d’informations importantes au plan épidémiologique et physiopathologique. Mots-clés : Cryptococcose - Cryptococcus neoformans- épidémiologie - typage moléculaire - physiopathologie. Cryptococcus neoformans est responsable d’infections opportunistes graves auxquelles sont associées une mortalité et une morbidité importantes, qui placent la cryptococcose au troisième rang des infections fongiques systémiques. L’apparition du syndrome d’immunodéficience acquise dans les années 80 et les traitements antirétroviraux ont modifié l’épidémiologie de cette infection, puisque le sida est le principal facteur prédisposant à la cryptococcose, en particulier dans sa forme méningo-encéphalitique. En France, depuis 1985, à l’initiative des Prs E. Drouhet et B. Dupont, un système de surveillance recensant les cas de cryptococcoses diagnostiqués dans l’Hexagone chaque année a été mis en place. Les données sont centralisées au Centre national de référence des mycoses humaines et des antifongiques (CNRMA). Le système est fondé essentiellement sur un recueil passif des données à partir des déclarations volontaires par les cliniciens et/ou mycologues en charge du patient. L’évaluation du système par la méthode de capture-recapture a permis d’établir à environ 50 % l’exhaustivité et la représentativité des données, niveau équivalent à celui de maladies à déclaration obligatoire (1). C’est le seul système de surveillance d’une infection opportuniste fongique à l’échelle d’un pays, et les données du Groupe d’étude de la cryptococcose en France sont donc largement utilisées dans les descriptions sur l’épidémiologie de cette infection. NOMENCLATURE C. neoformans est une levure basidiomycète pour laquelle on a décrit deux variétés, la variété neoformans (sérotypes A et D), et la variété gattii (sérotypes B et C). Une troisième variété a été créée récemment pour des raisons taxonomiques, autonomisant le sérotype A comme variété grubii et laissant le sérotype D comme seul représentant de la variété neoformans, mais les critères biochimiques ou cliniques permettant de confirmer une telle entité étant encore fragmentaires, nous ne parlerons ici que des deux premières variétés, ou des sérotypes. La levure se reproduit par bourgeonnement (reproduction asexuée) et par production de basidiospores (reproduction sexuée), ce qui a permis le développement d’études génétiques. Les téléomorphes sont appelés respectivement, pour chaque variété, Filobasidiella neoformans variété neoformans (découvert en 1975 par K.J. Kwon-Chung) et Filobasidiella neoformans variété bacillispora (découvert en 1982 par K.J. Kwon-Chung et J.E. Bennett) (2). ÉCOLOGIE C. neoformans est largement présent dans l’environnement. La variété neoformans est cosmopolite et a été isolée dans différents pays et continents, de sources très variées : fruits (en particulier des agrumes), sols contaminés avec des excréments d’oiseaux, poussières dans les maisons (en Afrique), débris de bois. Le principal réservoir est constitué par les fientes déshydratées de divers oiseaux, en particulier celles de pigeons, mais aussi des étourneaux, des poules, des canaris, des perroquets, des perruches… Les oiseaux ne sont probablement que des vecteurs, le réservoir étant dans la nature, non encore identifié (2). Seuls quelques cas anecdotiques ont été décrits après exposition à de grandes quantité de fientes. C’est donc sur ces bases qu’est fondée la recommandation du comité de prévention des infections opportunistes aux États-Unis d’éviter les endroits massivement contaminés par des fientes de pigeons pour les personnes infectées par le VIH. Contrairement à la variété neoformans, la variété gattii n’a pas été retrouvée dans les excréments d’oiseaux ou dans le sol. Longtemps inconnus, ses gîtes écologiques ont été identifiés dans les dix dernières années : Eucalyptus camaldulensis et Eucalyptus tereticornis en Australie, en Californie du sud, mais aussi en Europe du Sud (Portugal, Italie) pour le sérotype B et des amandiers en Colombie pour le sérotype C (3). Les souches ont été cultivées à partir de débris végétaux situés dans les arbres ou par terre au moment de leur floraison. Les koalas pourraient véhiculer les souches de sérotype B, comme les pigeons véhiculent les souches de variété neoformans. CORRÉLATIONS ENTRE VARIÉTÉ INFECTANTE ET DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET CLINIQUES Les différences de répartition entre variété neoformans et variété gattii sont connues depuis de nombreuses années (4). Schématiquement, la variété neoformans est cosmopolite et la variété gattii limitée aux régions tropicales et subtropicales (tableau I). Pour la variété neoformans, le sérotype A est majoritaire, responsable de 80 à 100 % des cas, tandis que le sérotype D est responsable de 5 % des infections en Amérique du Nord, 11 % en Amérique latine et 23 % en Europe, et rarissime ailleurs. En France, sur 1 063 souches sérotypées à ce jour, 77 % étaient de sérotype A, 22 % de sérotype D et 1 % de sérotype B. Nous avons noté que le sérotype D avait une répartition géographique hétérogène dans le pays avec, par exemple, une responsabilité dans 52 % des cas de cryptococcose dans l’Ouest du pays et seulement dans 8,5 % en région méditerranéenne (5). Ces différences, que nous avons d’ailleurs retrouvées en Italie avec une diminution de pourcentage du sérotype D du nord au sud, suggèrent des différences dans l’écologie des sérotypes A et D, mais restent pour l’instant inexpliquées.
Tableau I. Répartition des souches cliniques en fonction de leur sérotype et de leur origine géographique. (Données du Centre national de référence des mycoses humaines et antifongiques).
Pays/région
Nombre de souches
 
Total
Variété neoformans
Variété gattii
  
A
D
B
C
France
1 063
820
233
10
-
Italie
94
48
46
-
-
Espagne
19
19
-
-
-
Afrique du Nord
10
10
-
-
-
Afrique centrale
18
13
-
2
1
Brésil
71
68
-
3
-
Mexique
134
107
4
22
1
Antilles - Guyane
63
59
1
3
-
Pour la variété gattii, le sérotype B est trouvé en Amérique du Sud, en Californie du Sud et en Afrique centrale, et était, avant 1980, responsable de la grande majorité des infections dans ces régions (2). Dans les pays tempérés, quelques cas de cryptococcose liés au sérotype B sont parfois diagnostiqués. Il s’agit soit de cas d’importation chez des patients venant de régions tropicales, soit de cas autochtones dans les rares régions européennes où la variété gattii existe dans l’environnement. Dans le premier cas, l’histoire clinique du patient permet parfois d’évoquer une contamination très ancienne, et donc l’existence de formes quiescentes (6). Dès la fin des années 80, Kwon-Chung et al. notaient que l’infection par le VIH avait bouleversé les notions établies. Ainsi, les patients atteints de sida et de cryptococcose étaient tous infectés par le sérotype A dans les régions où le sérotype B restait responsable, comme avant la pandémie de sida, de plus de la moitié des cas chez les patients non infectés par le VIH (7). Depuis, quelques cas d’infection par le sérotype B ou même par le sérotype C ont été rapportés pour des patients atteints de sida. Quoi qu’il en soit, les raisons qui rendent les patients infectés par le VIH “résistants” à la variété gattii sont obscures. S’agit-il, comme certains le pensent, de différences d’exposition au risque, les patients sida ayant un habitat plus volontiers urbain et la source de sérotype B étant liée à un environnement plus campagnard (3), ou la virulence des deux variétés est-elle différente en fonction de l’hôte ? En comparant les caractéristiques des patients australiens infectés par les deux variétés, Speed et Dunt démontrèrent que les patients infectés par la variété gattii étaient immunocompétents, tandis que 90 % des infections dues à la variété neoformans survenaient chez des patients immunodéprimés, qu’ils soient ou non infectés par le VIH (p <0,0001) (8). Parmi variété gattii, il faut noter la fréquence des lésions pseudo-tumorales cérébrales ou pulmonaires, rendant nécessaire le recours à la chirurgie, dans plus d’un tiers des cas, et à un traitement antifongique plus prolongé. Il semble donc que la connaissance du sérotype infectant permette d’améliorer la prise en charge des patients, du moins en ce qui concerne les patients infectés par le sérotype B. Jusqu’en 1996, on ignorait qu’il pouvait exister des différences entre sérotypes A et D. En analysant rétrospectivement 452 cas de cryptococcose pour lesquels la souche avait été sérotypée au CNRMA, nous avons pu démontrer l’existence de facteurs liés à l’environnement ou à l’hôte associés au sérotype infectant (5). Ainsi, le risque d’être infecté par le sérotype D était significativement plus grand pour les patients ayant des lésions cutanées (odds-ratio [OR] = 5,4), pour ceux qui recevaient un traitement corticoïde (OR = 5,3) et pour ceux qui vivaient dans certaines régions de France (OR de 6,3 à 12,7). À l’inverse, il était significativement plus faible chez les patients ayant une atteinte méningée (OR = 0,5), les patients originaires d’Afrique (OR = 0,1) et chez les femmes (OR = 0,3). En ne considérant que la population infectée par le VIH, on trouvait un risque significativement plus élevé d’être infecté par le sérotype D chez les sujets de plus de 60 ans (OR = 8,0), chez les toxicomanes (OR = 2,7) et les patients avec lésions cutanées (OR = 6,6), et significativement plus faible chez les patients originaires d’Afrique (OR = 0,1) et chez les sujets atteints de méningite (OR = 0,6). Indépendamment de l’immunodépression sous-jacente et probablement du sérotype infectant, puisque le sérotype A est largement majoritaire aux États-Unis, il semble que des facteurs individuels et liés à l’environnement influencent également la fréquence et la présentation clinique des cryptococcoses chez les transplantés du foie (9). Ainsi, parmi les patients transplantés, les sujets atteints de cryptococcose (6 % des patients transplantés) avaient plus souvent des lésions cutanées et/ou ostéo-articulaires (67 % des cas), étaient significativement plus âgés (56 ans versus 47 ans, p <0,02) et habitaient tous dans la même région des États-Unis. Ces différences restent pour l’instant inexpliquées puisque aucune étude n’a vraiment établi de différences entre sérotypes dans les modèles expérimentaux, ni d’influence du statut immunitaire sur les localisations. VOIES DE CONTAMINATION Bien que les voies aériennes soient probablement la principale voie d’accès dans l’organisme, on ne peut exclure d’autres modes de contamination : la voie digestive est envisageable, étant donné la présence de C. neoformans dans des fruits en particulier, mais elle semble très peu probable. En revanche, la voie cutanée est certaine pour des cryptococcoses cutanées d’origine accidentelle chez des personnels de laboratoire. Elle est plus controversée comme entité clinique indépendamment de ce contexte. Parmi les 1 955 cas de cryptococcose déclarés entre janvier 1985 et janvier 2000 au CNRMA, nous avons pu identifier 28 cas évocateurs d’inoculation directe après un traumatisme connu ou probable (10). L’analyse de ces cas est en cours avec le Groupe d’étude de la cryptococcose en France. FACTEURS PRÉDISPOSANTS Infection par le VIH L’infection par le VIH est actuellement le principal facteur favorisant de la cryptococcose (11-13). En France, la courbe du nombre total de cas de cryptococcose déclarés au CNRMA est parallèle à celle du nombre de cas déclarés chez les patients infectés par le VIH (figure 1). Elle suit la courbe du nombre de cas de sida répertoriés par l’Institut de veille sanitaire. On voit ainsi une augmentation progressive jusqu’en 1997, puis une diminution importante correspondant à l’introduction des antiprotéases dans le traitement de l’infection par le VIH en avril 1996. Jusqu’à ces nouveaux traitements, la cryptococcose survenait dans les pays industrialisés chez 2 à 10 % des patients atteints de sida. Ainsi, l’incidence annuelle de la cryptococcose à San Francisco était de 6,7 pour 100 000 habitants, et de 17/1 000 patients atteints de sida en 1992 (14). La cryptococcose fait partie des affections classant au stade sida pour 30 à 80 % des patients selon les pays.
Figure 1. Évolution des cas de cryptococcose déclarés au Centre national de référence des mycoses humaines et des antifongiques depuis 1985.
En Afrique et en Asie du sud-est, l’incidence de la cryptococcose est largement supérieure à celle qui est constatée dans les pays industrialisés, a fortiori depuis l’amélioration des traitements antirétroviraux (15). Ainsi, on estime à environ 30 % le pourcentage de patients sida faisant une cryptococcose dans ces pays. Il est possible que, là encore, le mode de vie soit à l’origine de ces différences épidémiologiques. Chez les patients non infectés par le VIH, le nombre de cas répertoriés reste stable au cours du temps (11, 13, 14). Il existe peu de modifications récentes remarquables. On peut schématiquement diviser en quatre groupes d’importance plus ou moins égale les facteurs de risque retrouvés chez les sujets séronégatifs pour le VIH (14, 16-18) :
  • Le premier groupe comprend les affections malignes, essentiellement les hémopathies lymphoïdes, tels que les lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens, les leucémies lymphoïdes chroniques, mais aussi les myélomes, les leucémies myéloïdes, et quelques cas de cancers.
  • Le deuxième groupe correspond aux transplantations d’organe, le plus souvent transplantation rénale, mais aussi des transplantations de foie, de poumons, de cœur-poumons… La cryptococcose survient tardivement après transplantation (au-delà du troisième mois) et avec une incidence qui varie selon les séries (0,3 à 5 % des greffés hépatiques selon les études américaines, environ 15 % des greffés hépatiques recevant de la ciclosporine d’après des études européennes). La prescription de tacrolimus dans le traitement immunosuppresseur augmenterait le pourcentage de cryptococcose parmi les infections fongiques survenant chez ces patients (19).
  • Le troisième groupe comprend des maladies extrêmement diverses comme les pathologies auto-immunes ou rhumatismales, la lymphopénie CD4+ idiopathique, la sarcoïdose, le diabète insulinodépendant, l’insuffisance rénale chronique, la cirrhose hépatique, la tuberculose. Le diabète a été identifié chez 22 % des patients par le Groupe de surveillance active aux États-Unis, alors qu’il ne représente que quelques cas en France (13, 14). Fait commun à ces trois groupes, la prescription de corticoïdes au long cours est identifiée dans 18 à 33 % des cas selon les études (13, 14, 17).
  • Le quatrième groupe est constitué de cas pour lesquels aucun facteur de risque connu n’a été identifié. Il peut représenter jusqu’à 25 % des patients non infectés par le VIH. Il est possible que des déficits immunitaires discrets et mal explorés par les tests classiques soient à l’origine de certains cas. En effet, certains auteurs ont pu montrer des anomalies de prolifération des lymphocytes in vitro, ou de production d’anticorps in vivo chez des patients guéris de cryptococcose, sans que l’on sache si le déficit était cause ou conséquence de l’infection par C. neoformans. Parfois, la notion de traumatisme cutané antérieur ou de contact avec des oiseaux est retrouvée (13).
Autres facteurs Il existe une large prédominance masculine dans les patients atteints de cryptococcose, le sex-ratio allant de 2/1 dans la population non infectée par le VIH ou en Afrique à 100/1 dans certaines séries américaines rapportant des cas de cryptococcose chez des patients atteints de sida dans la région de San Francisco (11). L’origine hispanique ou afro-américaine, souvent identifiée comme facteur de risque de cryptococcose aux États-Unis, n’est probablement que le reflet du niveau de vie socio-économique de ces patients. C’est malheureusement un phénomène qui gagne notre pays, puisque l’introduction des antiprotéases a modifié l’épidémiologie de l’infection par le VIH. Ainsi, la proportion d’étrangers parmi les nouveaux cas de sida a augmenté, passant de 15 % au premier semestre de 1996 à 20 % au premier semestre de 1998 (20). Actuellement, près du tiers des patients co-infectés par le VIH et par C. neoformans est d’origine africaine (30,7 % pendant la période 1997-2000 versus 16,5 % pendant la période 1985-1997, p <0,0001, test χ²). D’après l’étude cas témoin récemment publiée par le Cryptococcal Active Surveillance Group aux États-Unis sur des patients infectés par le VIH, l’utilisation de fluconazole (Triflucan®) dans les trois mois précédant le diagnostic était significativement associée à un risque moindre de cryptococcose (diminution de 70 %). À l’inverse, les patients atteints de cryptococcose était plus souvent des fumeurs (odds-ratio = 1,9 ; IC&sub95/sub; : 1,1-3,3) et des sujets ayant eu une activité de plein air (travail dans la construction ou activité paysagiste) (OR = 1,8 ; IC&sub95/sub; : 1,03-3,2). Le mode de vie a souvent été incriminé pour expliquer la prédominance masculine de la plupart des mycoses endémiques. Dans le cadre de la cryptococcose, c’est la première démonstration de cette influence, bien que la rareté des infections dues à la variété gattii chez les patients australiens atteints de sida ait été attribuée à la faible probabilité de contact avec les Eucalyptus, rares en milieu urbain (3). Dans une autre étude portant sur cinq ans (1990-95), les paramètres associés à la survenue d’une cryptococcose dans une cohorte de patients infectés par le VIH étaient le sexe masculin et l’origine hispanique. Le risque augmentait avec la diminution des lymphocytes CD4+ (risque multiplié par 8 pour des CD4+ <100/mm³), et diminuait de moitié après 45 ans et chez les patients recevant une thérapeutique antifongique. Notons que l’influence de l’âge chez les patients séronégatifs est inverse de celle notée chez les patients infectés par le VIH, avec une augmentation d’incidence après 45 ans (14). Les patients infectés atteints de cryptococcose sans co-infection par le VIH sont d’ailleurs significativement plus âgés que les patients atteints de sida (2). Dans les deux populations, infectées ou non par le VIH, le nombre d’enfants ayant une cryptococcose est très faible. On explique mal cette relative résistance à l’infection puisque le champignon est présent dans l’environnement des enfants qui sont d’ailleurs capables, comme les adultes, de produire des anticorps anti-polysaccharide capsulaire de C. neoformans (21). Dans la région de Los Angeles, une augmentation significative du nombre de cas diagnostiqués en automne et en hiver a été remarquée. En France, il n’existe à l’inverse aucune variation saisonnière (13). Enfin, il n’y a pas de prédisposition génétique à la cryptococcose. APPORT DU TYPAGE MOLECULAIRE A LA CONNAISSANCE DE LA CRYPTOCOCCOSE Depuis une quinzaine d’années, de nombreuses études utilisant des techniques de typage moléculaire ont été publiées sur C. neoformans. Comme pour d’autres pathogènes fongiques, il n’existe pas de consensus sur la meilleure méthode (22). Il est vrai qu’il n’existe probablement aucune méthode répondant à toutes les questions. Outre les difficultés techniques (temps de réalisation, reproductibilité, coût, stockage des souches), le problème majeur est l’interprétation souvent arbitraire de la distance génétique séparant deux isolats. Ainsi, lorsqu’une différence est observée, l’interprétation peut être celle d’une micro-évolution de l’isolat de départ, ou au contraire celle de vraies différences entre isolats génétiquement distants. Nous avons démontré que, selon la technique et le critère de distance choisis, deux souches pouvaient être considérées comme épidémiologiquement liées ou non, prouvant que l’on peut obtenir des résultats contradictoires en utilisant deux techniques de typage et un même échantillon de souches (23). La multiplicité des techniques utilisées dans les différentes études publiées sur le sujet permet cependant d’admettre comme acquis un certain nombre de faits. Il est certain qu’il existe une grande diversité génétique au sein des souches de C. neoformans. L’unicité de la souche infectante et la réactivation de la souche de départ au cours des récidives font également la quasi-unanimité (24-26). En revanche, l’existence de sous-types ayant une spécificité d’organe ou d’hôte est loin d’être démontrée, et rares sont les cas où une modification de la sensibilité à l’antifongique prescrit en prophylaxie secondaire peut expliquer la récidive (27). On pense plutôt à des facteurs liés à l’hôte (non-stérilisation d’un gîte prostatique, aggravation d’un déficit immunitaire, observance du traitement fluctuante...). Les techniques de typage moléculaires ont également permis, a priori, de retrouver dans l’environnement des souches génétiquement très voisines des souches cliniques, démontrant donc l’existence de souches potentiellement pathogènes de sérotypes A, D et B dans l’environnement (28, 29). Il est établi aussi que des microévolutions (discrètes variations phénotypiques et/ou génotypiques) apparaissent au cours de l’infection, sans qu’on connaisse encore leur importance au plan physiopathologique. Enfin, récemment, le typage moléculaire a permis de démontrer que l’acquisition de la souche infectante pouvait se faire plus de dix ans avant le diagnostic de la maladie (30), suggérant donc l’existence de formes quiescentes du champignon dans l’organisme, dont il reste à trouver la localisation (macrophages alvéolaires ?). CONCLUSION Ces dernières années ont permis de suivre des modifications épidémiologiques et de faire des découvertes physiopathologiques importantes concernant la cryptococcose. Il existe encore de nombreuses zones de flou, en particulier sur la physiopathologie. Nous avons la chance, à l’échelle française, de posséder un outil de travail unique au monde : l’observatoire mis en place depuis 1985. Il est donc important de continuer à recueillir et à analyser les données cliniques et épidémiologiques pour, d’une part, pouvoir détecter des phénomènes d’échappement aux thérapeutiques antirétrovirales ou de nouvelles causes d’immunodépression, et, d’autre part, continuer à améliorer nos connaissances sur cette infection. REMERCIEMENTS Nous tenons à remercier les membres du Groupe d’étude de la cryptococcose en France qui collaborent depuis 1985 à la surveillance de la cryptococcose et depuis 1997 à l’étude multicentrique prospective sur la physiopathologie des infections dues à C. neoformans sérotypes A et D (étude Crypto A/D) et nos correspondants en Guyane et dans les Antilles (M. Nicolas, Pointe-à-Pitre ; N. Desbois, Fort-de-France ; C. Aznar, Cayenne). Nous remercions également nos collègues d’Italie (G. Gargani, Florence), d’Espagne (C. Alonso i Tarres, Barcelone), du Mexique (R. Lopez Martinez, Mexico), du Brésil (R. Pereiro-Igreja, São Paulo), de Belgique, pour les souches africaines (D. Swinne, Bruxelles), et d’Algérie (M. Karaouzene et A. Benamara, Alger). Enfin, nous remercions O. Ronin (Centre national de référence des mycoses humaines et des antifongiques) pour le sérotypage des souches de C. neoformans.
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