Dossier

Dépistage et prise en charge de l'infection tuberculeuse-latente chez l'immunodéprimé

Mis en ligne le 29/11/2018

Mis à jour le 30/11/2018

Auteurs : M. Gerin, C. Rivoisy, B. Henry, A. Bourgarit

Télécharger le pdf (pdf / 265,39 Ko)
  • Chez l'immunodéprimé, la tuberculose maladie (TM) est plus sévère et associée à une plus forte mortalité.
  • Le dépistage de l'ITL est recommandé chez tout PVVIH au diagnostic, avant mise sous anti-TNF et certaines autres biothérapies, avant transplantation d'organe ou de cellules souches, et est discuté chez les insuffisants rénaux chroniques en hémodialyse.
  • Les IGRA sont préférés à l'IDR du fait de leur meilleure sensibilité et spécificité. Ces tests ont le plus souvent une très forte valeur prédictive négative surtout s'ils sont réalisés précocement.
  • Si le test est positif, une TM doit être éliminée.
  • En cas d'immunodépression persistante et de test IGRA négatif chez un patient faisant des séjours fréquents ou prolongés en zone de forte endémie, un suivi régulier par les IGRA serait utile.
  • Des tests permettant de distinguer parmi les tests positifs les sujets les plus à risque d'évolution vers une TM sont en attente.

Les patients immunodéprimés ont un surrisque de tuberculose maladie (TM). Celle-ci résulte le plus souvent de la réactivation d'une infection tuberculeuse-latente (ITL). Le risque de TM varie selon le type d'immunodépression : il est majeur chez les patients transplantés d'organe ou de moelle, ainsi que, dans une moindre mesure, chez ceux recevant des anti-TNF, puis enfin moins important chez les patients vivant avec le VIH (PVVIH). La TM est souvent de diagnostic plus difficile sur ces terrains, avec une fréquence accrue de formes extrapulmonaires et une mortalité plus élevée. Afin de diminuer ces risques, le dépistage et le traitement de l'ITL sont recommandés dans ces populations (1).

PVVIH

Les PVVIH ont un risque supérieur de TM même après une reconstitution immunitaire sous antirétroviraux (ARV). Son incidence augmente dans les mois suivant l'initiation du traitement ARV surtout si les CD4 sont inférieurs à 50 (HR = 2,30 [IC95 : 1,03-5,14]) [2]. Elle survient surtout chez des patients ayant un test IGRA (Interferon-Gamma Release Assay) positif et/ou des facteurs reconnus de tuberculose. La TM est toutefois rare chez les PVVIH en zone de faible endémie (qu'ils aient ou non reçu une prophylaxie). À Taïwan, où l'incidence de la TM est de 53/100 000 habitants, la survenue à 5 ans d'une TM, en l'absence de prophylaxie, était respectivement de 6,7 %, 3,2 % et 1,5 % selon que le QuantiFERON-TB Gold (QFT-G®) était positif, indéterminé ou négatif, avec un QTFIT positif chez 11,7 % des PVVIH. Les facteurs associés étaient la positivité du test IGRA (HR = 5,049) et une charge virale VIH supérieure à 100 000 copies/­ml (HR = 8,75) [3].

L'intérêt de la prophylaxie (et donc du dépistage) a été démontré chez les PVVIH sur la diminution de l'incidence de la TM, et plus récemment sur la mortalité avec un HR à 0,61 pour les patients sous prophylaxie versus ceux sans prophylaxie après ajustement sur le taux de CD4, le traitement ARV en Afrique de l'Ouest, zone de forte endémie (4) et chez la femme enceinte infectée (5).

La forte prévalence de la vaccination par le BCG et l'immunodépression induite par le VIH diminuent la spécificité de l'intradermoréaction (IDR) chez les PVVIH. Les études montrent une meilleure sensibilité des IGRA QTFIT et/ou T-SPOT.TB® dans la TM par rapport à l'IDR surtout si les CD4 sont inférieurs à 200/mm3 avec toutefois un taux de tests indéterminés et négatifs augmenté en cas de CD4 inférieurs à 200/mm3. Cette supériorité n'a pas été retrouvée dans la méta-analyse de Cattamanchi et al. (6). La dernière méta-analyse retrouve pour le diagnostic de TM une sensibilité et une spécificité de, respectivement, 69 % et 76 % pour le QTFIT et de 89 % et 96 % pour le T-SPOT.TB® (7). Le risque de TM (valeur prédictive positive [VPP]) en cas de test IGRA positif varie entre 0 et 20 %. En cas de test IGRA négatif et sous ARV, le risque est nul (valeur prédictive négative [VPN] entre 98,5 et 100 %) [6].

En France, la HAS et le rapport d'experts recommandent de dépister l'ITL chez les PVVIH en privilégiant les IGRA du fait de leur meilleure spécificité (8, 9) sans préférence de test.

Devant un test IGRA positif, une TM doit être activement recherchée par l'interrogatoire, l'examen clinique, une imagerie pulmonaire et des prélèvements bactériologiques. Si la TM est exclue, une prophylaxie tenant compte des interactions médicamenteuses avec le traitement ARV est recommandée. En cas de test négatif avec des CD4 inférieurs à 150/mm3, un contrôle avec l'autre test IGRA (T-SPOT.TB® si QTFIT utilisé et inversement), voire l'IDR, est préconisé. Si les 2 sont négatifs, il faut surveiller le patient, voire refaire le test après restauration immunitaire. Si le test est négatif avec des CD4 supérieurs à 150/mm3, aucune prophylaxie ni aucune surveillance n'est nécessaire. Si le test est indéterminé, un contrôle avec l'autre test IGRA est conseillé. Si les 2 sont indéterminés, une surveillance et un contrôle après initiation du traitement ARV sont recommandés.

Les traitements retenus pour la prophylaxie sont l'isoniazide (INH) pendant 6 (INH6) ou 9 mois (INH9), (association INH-RPF [IR]) durant 3 mois (IR3), voire la RFP pendant 4 mois en cas de contre-indication à l'INH. L'utilisation d'IR3 nécessite la prise en compte des interactions médicamenteuses avec la RFP, mais est associée à une meilleure observance sans majoration des effets indésirables. Aux États-Unis, l'utilisation de l'association isoniazide-rifapentine en 12 prises hebdomadaires était efficace et bien tolérée chez les PVVIH (10, 11).

Immunosuppresseurs et biothérapies

Le risque de TM varie selon le type d'immuno­suppresseurs (IS) reçu et la maladie sous-jacente. L'association concomitante ou successive de différents types d'IS rend difficile l'évaluation du risque pour chacun. Les plus pourvoyeurs de risque sont les anti-TNF (Tumor Necrosis Factor) avec un risque relatif (RR) par rapport à la population générale de 1,94 (12). Les anticorps monoclonaux (infliximab, adalimumab) sont plus à risque que le récepteur soluble du TNF (étanercept). Les derniers anti-TNF (golimumab et certolizumab) entraîneraient moins de TM. Parmi les autres biothérapies, le tofacitinib (anti-Janus kinase), l'abatacept (anti-CD28) et l'ustékinumab (anti-interleukine (IL)-12 et IL-23), les anti-IL-17 (sécukinumab et ixékizumab) et les anti-PD-1 augmentent théoriquement le risque, cependant, à ce jour, il n'y a pas eu de hausse d'incidence de TM dans les différents essais cliniques et les registres (13). Ces résultats sont peut-être liés aux mesures de prévention mises en place chez les patients recevant des biothérapies. Les corticoïdes ont un odds ratio (OR) à respectivement 2,8 (IC95 : 1,0-7,9) et 7,7 (IC95 : 2,8-21,4) pour des doses quotidiennes inférieures et supérieures à 15 mg/j (14, 15). Les DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) incluant le méthotrexate, la cyclophosphamide, l'azathioprine, la ciclosporine, le mycophénolate mofétil et le chlorambucil semblent aussi favoriser la réactivation. En revanche, les anti-IL-6 (tocilizumab et sarilumab), les anti-CD20 (rituximab), le natalizumab et l'anakinra ne paraissent pas être des facteurs de risque.

Chez les patients sous anti-TNF, le dépistage et le traitement de l'ITL ont permis une diminution du risque de TM de 78 % (16).

Comme chez les PVVIH, l'immunodépression diminue la sensibilité de l'IDR et des IGRA (17). Aucune étude n'a permis de trancher entre IDR et IGRA, ces derniers ayant une meilleure spécificité en cas de vaccination par le BCG. Une méta-­analyse étudiant la concordance entre les IGRA pour le diagnostic de l'ITL chez les patients atteints de rhumatisme inflammatoire retrouve une positivité de respectivement 29 %, 17 % et 18 % pour l'IDR, le QTFIT et le T-SPOT.TB® avec un agrément entre IDR et QTFIT de 73 %, et IDR et T-SPOT.TB® de 75 % (18).

Du fait du traitement systématique de l'ITL, aucune étude n'a pu évaluer la VPP des IGRA ou de l'IDR. Leur VPN est aussi difficile à déterminer. Il a été rapporté 44 cas de TM sous anti-TNF malgré un dépistage initial négatif, la TM pouvant être due à une réactivation ou une infection de novo (19).

L'Organisation mondiale de la santé (OMS), les recommandations américaines, canadiennes, européennes, anglaises et la Haute Autorité de santé (HAS) préconisent le dépistage systématique et le traitement des ITL avant l'utilisation d'anti-TNF (8). Le Centers for Disease Control and Prevention (CDC) élargit cette indication aux patients sous traitement IS prolongé dont les corticoïdes sur le long terme.

Les recommandations américaines et canadiennes proposent d'utiliser indifféremment IGRA ou IDR avec un cut-off à 5 mm (CDC). Selon les recommandations européennes, le dépistage doit comprendre un IGRA (ou une IDR si le patient n'a pas été vacciné par le BCG), une imagerie thoracique et la recherche de facteurs de risque. Une IDR supérieure à 10 mm est suffisante pour le diagnostic d'ITL sans nécessité de confirmation par un IGRA (1). Afin d'améliorer la sensibilité des tests et éviter la survenue d'une TM, l'utilisation des 2 tests a été proposée. Le retentissement de l'immunodépression sur les résultats des tests justifie de dépister l'ITL le plus précocement possible.

L'interprétation des résultats des tests doit se faire en corrélation avec le contexte clinique et para­clinique. En cas de discordance entre IDR et IGRA, il est recommandé de ne traiter que les IGRA positifs dans la population vaccinée par le BCG.

La prophylaxie peut être faite par INH6 ou IR3 en surveillant les interactions médicamenteuses. Il n'y a pas d'étude sur le délai d'intro­duction des IS, mais une durée d'au moins 1 mois est préconisée (1).

Les patients restant sous IS, en cas de test négatif, une surveillance, en particulier chez les populations exposées (voyages fréquents ou prolongés en zones d'endémie, professions à risque), est recommandée (1, 20).

Hémodialysés et insuffisants rénaux chroniques

Le risque de TM est augmenté d'un facteur 10 à 25 chez les hémodialysés du fait d'un déficit de l'immunité cellulaire T dans l'insuffisance rénale terminale (21).

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques (IRC)et/ou en hémodialyse (HD), le taux d'anergie tuberculinique est augmenté. Pour les IGRA, les données sont contradictoires, mais il semble y avoir un taux d'indéterminés plus important, associé notamment à la durée de l'insuffisance rénale ou de la dialyse. Pour le diagnostic d'ITL, une méta-analyse a calculé une sensibilité de l'IDR, du QTFIT et du T-SPOT.TB® de respectivement 31 %, 53 % et 50 % et une spécificité de respectivement 63 %, 69 % et 67 % avec des critères variables pour définir l'ITL. La positivité des IGRA a été plus souvent associée à la présence de signes radiologiques d'ITL ou à un contage que l'IDR (22). Une étude de coût par rapport à l'efficacité a confirmé l'intérêt des IGRA par rapport à l'IDR (23).

L'OMS prône une recherche systématique de l'ITL et son traitement chez les HD sans préciser le test à utiliser (1). En France, il n'y a pas de recommandations en ce sens ; cependant certains HD sont ou seront des candidats à une transplantation rénale et justifient à ce titre ce dépistage.

Transplantation

Chez les transplantés d'organe, le risque de TM est augmenté de 20 à 74 par rapport à la population générale. Pour les greffés de moelle, il est multiplié au moins par 2. Il est majeur dans l'année qui suit la transplantation, et varie selon l'organe greffé : risque évalué à 2 à 6,5 % pour les transplan­tations pulmonaires, 1 à 1,4 % chez les transplantés rénaux, 1 à 1,5 % chez les transplantés cardiaques et 0,9 à 2,3 % chez les transplantés hépatiques. Le facteur favorisant est l'importance de l'immuno­dépression. Pour la greffe de moelle, les facteurs favorisants sont l'allogreffe, la greffe non apparentée ou de mismatch, le type de conditionnement, une réaction du greffon contre l'hôte notamment si elle est chronique ou sévère. La TM s'accompagne d'une surmortalité : 30 % chez les transplantés ­d'organe et 50 % en cas de greffe de moelle. Chez les transplantés d'organe ou de moelle, la TM peut être la réactivation d'une ITL du receveur, mais aussi une infection transmise par le greffon (organe ou cellules souches) ou une infection de novo (24). La prophylaxie par INH a montré son efficacité surtout dans la transplantation rénale (25).

Chez les transplantés d'organe, pour le diagnostic l'ITL, les études montrent la supériorité des IGRA sur l'IDR : en moyenne (19 études), le QTFIT est positif dans 23,8 % des cas, le T-SPOT.TB® dans 28,1 % et l'IDR dans 10,7 %. Toutefois, l'hétérogénéité des populations étudiées (pré- et post-transplantation) explique des conclusions variables. Les résultats des IGRA sont moins bien corrélés aux facteurs de risque classiques d'ITL. Il a peu de données sur le rôle prédictif des IGRA dans la survenue de la TM chez les transplantés d'organe. Avant une greffe de moelle, 3 études confirment la supériorité des IGRA versus l'IDR pour le dépistage de l'ITL.

Les recommandations européennes préconisent le dépistage par les IGRA et le traitement de l'ITL chez les transplantés d'organe ou de moelle (1). Le dépistage doit être réalisé en amont de la transplantation pour éliminer une TM et achever la prophylaxie avant la transplantation ou la greffe de cellules souches afin d'éviter les interactions médicamenteuses entre IS et rifampicine et la survenue d'une TM. Le schéma IR3 est souvent préféré. Pour les insuffisants hépatiques, le traitement est souvent différé après transplantation du fait des difficultés d'utilisation des antituberculeux sur ce terrain.

Les premiers résultats d'études utilisant le QuantiFERON-TB Gold Plus (QFT-Plus®) chez les immunodéprimés ne semblent pas montrer de discordance majeure avec les résultats du QTFIT. Il ne paraît pas y avoir d'augmentation majeure de la sensibilité de la VPP ou de la VPN du deuxième tube dit “CD8” (26).

Conclusion

La diversité des types d'immunosuppression est associée à une diversité du risque de réactivation de tuberculose, mais toujours associée à une gravité et une surmortalité qui justifient son dépistage. D'autres facteurs de risque comme silicose, diabète et cancer sont décrits, pour lesquels il n'y a, à ce jour, pas de recommandations de prise en charge. Les difficultés diagnostiques de l'ITL, du fait de l'absence de gold standard, sont majorées par l'immunodépression qui diminue la sensibilité des tests actuels fondés sur la recherche d'une réponse immunitaire mémoire. Les études montrent la supériorité des IGRA sur l'IDR, mais ils peuvent être mis en défaut, et une surveillance clinique est nécessaire. Si la valeur d'exclusion (VPN) de ces tests est très forte, leur VPP d'évolution vers une tuberculose maladie reste très médiocre et nécessite le dévelop­pement d'autres tests plus spécifiques. Pour les patients chez qui l'immuno­dépression va perdurer (transplantés d'organe, patients sous IS) et qui sont exposés à Mycobacterium tuberculosis la répétition des tests est à discuter afin de ne pas méconnaître une infection de novo.■

Références

1. Hasan T, Au E, Chen S et al. Screening and prevention for latent tuberculosis in immunosuppressed patients at risk for tuberculosis: a systematic review of clinical practice guidelines. BMJ Open 2018;8(9):e022445. 

2. The HIV-CAUSAL Collaboration, de Amo, Moreno S et al. Impact of antiretroviral therapy on tuberculosis incidence among HIV-positive patients in high-income countries. Clin Infect Dis 2012;54(9):1364-72.

3. Lee SS, Lin HH, Tsai HC et al. A Clinical Algorithm to Identify HIV Patients at High Risk for Incident Active Tuberculosis: A Prospective 5-Year Cohort Study. PLoS One 2015;10(8):e0135801.

4. Badje A, Moh R, Gabillard D et al. Effect of isoniazid preventive therapy on risk of death in west African, HIV-infected adults with high CD4 cell counts: long-term follow-up of the Temprano ANRS 12136 trial. Lancet Glob Health 2017;5(11):e1080-9.

5. Jonnalagadda S, Lohman Payne B, Brown E et al. Latent tuberculosis detection by interferon γ release assay during pregnancy predicts active tuberculosis and mortality in human immunodeficiency virus type 1-infected women and their children. J Infec Dis 2010;202(12):1826-35.

6. Cattamanchi A, Smith R, Steingart KR et al. Interferon-gamma release assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2011;56(3):230-8.

7. Huo ZY, Peng L. Accuracy of the interferon-γ release assay for the diagnosis of active tuberculosis among HIV-seropositive individuals: a systematic review and meta-analysis. BMC Infec Dis 2016;16:350.

8.  Avis n°2015.004/AC/SEAP du 3 juin 2015 de la Haute Autorité de santé relatif à la modification de la Liste et prestations mentionnée à l’article L.162-1-7 du code de la Sécurité Sociale portant sur les tests in vitro de dépistage de l’infection tuberculeuse latente par détection de la production d’interféron gamma. HAS, 2015.

9. Morlat P, Conseil national du SIDA, France, ministère des Affaires sociales et de la Santé, Agence nationale de recherches sur le sida. Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH: recommandations du groupe d’experts. Rapport 2013. Paris: la Documentation française; 2013.

10. Sterling TR, Scott NA, Miro JM et al. Three months of weekly rifapentine and isoniazid for treatment of Mycobacterium tuberculosis infection in HIV-coinfected persons: AIDS 2016;30(10):1607-15.

11. Njie GJ, Morris SB, Woodruff RY et al. Isoniazid-Rifapentine for Latent Tuberculosis Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Prev Med 2018;55(2):244-52.

12. Zhang Z, Fan W, Yang G et al. Risk of tuberculosis in patients treated with TNF-α antagonists: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2017;7(3):e012567.

13. Cantini F, Nannini C, Niccoli L et al. Risk of Tuberculosis Reactivation in Patients with Rheumatoid Arthritis, Ankylosing Spondylitis, and Psoriatic Arthritis Receiving Non-Anti-TNF-Targeted Biologics. Mediators Inflamm 2017;2017:8909834.

14. Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU et al. Glucocorticoid use, other associated factors, and the risk of tuberculosis. Arthritis Rheum 2006;55(1):19-26.

15. Youssef J, Novosad SA, Winthrop KL. Infection Risk and Safety of Corticosteroid Use. Rheum Dis Clin North Am. 2016;42(1):157-76.

16. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52(6):1766-72.

17. Wong SH, Gao Q, Tsoi KK et al. Effect of immunosuppressive therapy on interferon γ release assay for latent tuberculosis screening in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2016;71(1):64-72.

18. Pyo J, Cho SK, Kim D et al. Systemic review: agreement between the latent tuberculosis screening tests among patients with rheumatic diseases. Korean J Intern Med. 2017 [cité 18 oct 2018]; Disponible sur : http://kjim.org/journal/view.php?doi=10.3904/kjim.2016.222

19. Abitbol Y, Laharie D, Cosnes J et al. Negative Screening Does Not Rule Out the Risk of Tuberculosis in Patients with Inflammatory Bowel Disease Undergoing Anti-TNF Treatment: A Descriptive Study on the GETAID Cohort. J Crohns Colitis 2016;10(10):1179-85.

20. Singh JA, Saag KG, Bridges SL et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68(1):1-26.

21. Segall L, Covic A. Diagnosis of tuberculosis in dialysis patients: current strategy. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(6):1114-22.

22. Ferguson TW, Tangri N, Macdonald K et al. The Dia­gnostic accuracy of tests for latent tuberculosis infection in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Transplantation 2015;99(5):1084-91.

23. Kowada A. Cost effectiveness of the interferon-γ release assay for tuberculosis screening of hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2013;28(3):682-8.

24. Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F et al. The risk of tuberculosis in transplant candidates and recipients: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2012;40(4):990-1013.

25. Adamu B, Abdu A, Abba AA, Borodo MM, Tleyjeh IM. Antibiotic prophylaxis for preventing post solid organ transplant tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev 2014;(3):CD008597.

26. Ryu MR, Park MS, Cho EH et al. Comparative Evaluation of QuantiFERON-TB Gold In-Tube and QuantiFERON-TB Gold Plus in the Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection in Immunocompromised Patients. J Clin Microbiol 2018;25:56(11).

Liens d'interêts

M. Gérin, C. Rivoisy, B. Henry et A. Bourgarit déclarent ne pas avoir de liens d’intérês.

Étude financée par un STIC.

auteur
centre(s) d’intérêt
Infectiologie,
VIH
thématique(s)
Tuberculose
Mots-clés