Mise au point

Myocardites virales

Mis en ligne le 03/11/2017

Auteurs : Y. N’guyen, F. Lesaffre, D. Metz, L. Andreoletti

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  • La myocardite est une pathologie polymorphe, principalement d'étiologie infectieuse virale dans les pays développés et potentiellement mortelle (troubles du rythme, insuffisance cardiaque ou évolution vers une cardiomyopathie dilatée). Son incidence réelle est méconnue.
  • L'imagerie par résonance magnétique cardiaque permet actuellement une approche diagnostique non invasive des myocardites, alors qu'antérieurement le diagnostic était histologique, à partir d'une biopsie endomyocardique, dont les indications sont désormais limitées aux myocardites les plus sévères.
  • La recherche d'anticorps dirigés contre les cellules cardiaques sur sérum, la recherche de marqueurs immunohistochimiques CD3, CD68 et HLA-DR ainsi que la détection moléculaire de génomes viraux sur biopsie endomyocardique permettent désormais d'envisager des stratégies thérapeutiques antivirales et immunosuppressives.

Le terme “myocardite”, prononcé pour la première fois par Corvisart au XIXe siècle (1), caractérise une inflammation du myocarde, dont l'origine peut être infectieuse, auto-immune, toxique, métabolique ou endocrinienne (2). Dans les pays développés, les causes virales restent la principale étiologie de cette affection au tableau clinique polymorphe, susceptible de se compliquer, en phase aiguë, d'insuffisance cardiaque aiguë et d'arythmie ventriculaire à l'origine de morts subites cardiaques (2). De plus, elle peut évoluer, dans 10 % des cas environ, vers la chronicité, jusqu'au stade terminal de cardiomyopathie dilatée (CMD) [1, 2]

La CMD est la première cause de greffe cardiaque dans les pays développés (3). Le phénotype de cette cardiopathie, dont les causes sont variées, correspond à une cardiopathie avec dysfonction systolique, augmentation du volume ventriculaire gauche sans épaississement pariétal discordant. De ce fait, le paramètre permettant le diagnostic échocardiographique est le volume télédiastolique rapporté à la surface corporelle quelle que soit l'étiologie de la CMD, puisqu'on ne retrouve une notion de myocardite antérieure que dans 10 % des cas (4). Il existe donc un possible continuum entre myocardite et CMD (figure), et on parle de cardiomyopathie inflammatoire en cas de myocardite associée à une dysfonction cardiaque (5).

Conséquences cliniques et modalités diagnostiques

À côté des formes asymptomatiques ou pauci­symptomatiques, les myocardites se manifestent généralement par un tableau pseudogrippal non spécifique avant la survenue de symptômes plus évocateurs de ­l'atteinte myocardique (douleur thoracique pseudo-angineuse, dyspnée, palpitations). L'électrocardiogramme peut être altéré et présenter des troubles de la repolarisation non concordants avec un territoire coronaire et non associés à des anomalies angio­coronarographiques significatives. Il peut y avoir un mouvement des enzymes musculaires spécifiques ou non du myocarde (créatinine phospho­kinase, myoglobine, troponine cardiaque) [1]. Le tableau clinique peut se résoudre soit dans le cadre d'une guérison spontanée avec clairance virale, soit dans le cadre d'un passage à la chronicité avec évolution progressive vers une myocardite chronique, une CMD et l'apparition insidieuse ultérieure de signes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive. Dans certains cas, l'évolution peut rapidement s'émailler de troubles du rythme ventriculaire liés à l'effet bathmotrope positif de l'inflammation myocardique ou d'un tableau de défaillance cardiaque majeure ou de choc cardiogénique nécessitant un support hémodynamique (on parle alors de myocardite fulminante). Du fait de la variabilité profonde de la sévérité du tableau clinique de myocardite, l'échocardiographie ou le holter ECG peuvent être normaux, tout comme ils peuvent retrouver des anomalies aspécifiques non univoques du diagnostic (2).

L'IRM cardiaque : l'examen de référence

Le diagnostic positif de myocardite reposait autrefois uniquement sur l'histologie conventionnelle et les critères de Dallas (6) à partir des prélèvements cardiaques autoptiques, sur explants, en cas de greffe cardiaque ou à partir des biopsies endomyocardiques. L'histologie conventionnelle a l'intérêt d'être potentiellement corrélée à des scenarii cliniques plus ou moins aigus (2), mais sa sensibilité est limitée (7). Elle est désormais associée à des marqueurs immunohistochimiques CD3, CD68 et HLA-DR (8) qui font partie des critères diagnostiques de myocardite (5). Malheureusement, ­l'histologie ou les marqueurs immunohistochimiques ont tous 2 le désavantage de devoir être réalisés sur prélèvements cardiaques qui ne sont réalisables chez le sujet vivant non greffé que par la réalisation d'une biopsie endomyocardique dont les indications, en dehors des cardiopathies dilatées, sont limitées aux myocardites aiguës les plus sévères, du fait d'un risque de complications et de complications graves inhérentes au geste, respectivement de 6 et 0,5 % (9). C'est désormais l'IRM cardiaque qui est l'examen de référence pour le diagnostic positif des myocardites présumées non éligibles à une biopsie endomyocardique (c'est-à-dire en l'absence de défaillance cardiaque majeure, en l'absence de troubles du rythme ou de blocs de conduction, et, chez l'adulte, en l'absence, d'une part, de forte suspicion de myocardite médicamenteuse et, d'autre part, d'hyperéosinophilie) [9]. L'IRM cardiaque est évocatrice de la présence d'une myocardite en cas de foyers œdémateux sous-­épicardiques en hypersignal T2 et de prise de contraste sous-épicardique précoce ou de persistance tardive de la prise de contraste après injection de gadolinium en T1 (10). La corrélation entre l'IRM et la biopsie endomyocardique semble meilleure en cas de myocardite aiguë évoluant depuis moins de 14 jours, avec, dans cette situation, une sensibilité et une spécificité respectives de 80 et 70 % (11). L'intérêt pronostique de l'IRM cardiaque dans le suivi des myocardites est actuellement en cours d'investigation dans le cadre d'un observatoire national (MyocardIRM).

Les examens complémentaires

À côté des techniques visant à confirmer le dia­gnostic de myocardite se greffent des examens complémentaires destinés à confirmer la cause virale ou le mécanisme immunologique de la myocardite, notamment dans une arrière-pensée thérapeutique éventuelle.

Des études sérologiques anciennes ont suggéré la responsabilité des virus Coxsackie B, appartenant au genre Enterovirus, dans la genèse de la CMD (12). Il a aujourd'hui été démontré que ces sérologies sont très peu sensibles et spécifiques (2, 13). Actuellement, la recherche de virus au sein des tissus cardiaques de patients souffrant de myocardite ou de CMD passe par la détection de protéines (14) et, surtout, de matériel génomique viral (ADN ou ARN) [15]. Des études basées sur la détection par PCR de génomes viraux ont confirmé que les 3 espèces virales le plus fréquemment détectées étaient le Parvovirus B19, Human Herpes Virus 6 et les Enterovirus, seuls ou en association dans 51, 26 et 9 % des biopsies endo­myo­cardiques de sujets souffrant de CMD, respectivement (15), alors que les 3 espèces le plus fréquemment retrouvées étaient les Adenovirus, les Enterovirus et les cytomégalovirus dans 23, 14 et 3 % des prélèvements cardiaques de sujets souffrant de myocardites (16), loin devant les autres espèces virales parfois détectées (autres Herpesviridae, Influenzavirus et virus parainfluenza, virus respiratoire syncytial, virus de ­l'immunodéficience humaine et virus de l'hépatite C). Actuellement, l'utilisation d'amplifications de type multiplex suivies d'une hybridation sur biopuce de type microarray ou macroarray ou d'une analyse des fragments amplifiés par spectrométrie de masse peut permettre, en une seule analyse, la détection simultanée de 12 à 80 agents viraux cardiotropes (17, 18). En contrepartie, la fréquente détection moléculaire de génomes viraux au sein de prélèvements cardiaques de patients souffrant de CMD soulève parfois la question du rôle réel de certains virus dans la genèse des CMD par rapport à la simple détection accidentelle d'un virus “bystander” sans aucun lien avec la cardiomyopathie chronique. La détection des Enterovirus apparaît spécifiquement liée au développement d'une CMD avec des stigmates d'inflammation, alors que le Parvovirus B19 semble détecté chez des patients sains ainsi que chez des patients dont la CMD est d'étiologie identifiée et non infectieuse (17). Quoi qu'il en soit, la détection moléculaire doit désormais être quantitative, puisqu'un seuil de 500 cp/µg a été proposé pour la significativité de la détection du Parvovirus B19 (19). Même dans une optique de diagnostic virologique moléculaire se pose toujours la problématique des indications limitées à réaliser une biopsie endomyocardique (gold standard) en routine, bien que ce soit ce type de prélèvement qui nous ait aidés à avancer dans la compréhension de l'évolution de la myocardite vers la CMD. C'est la raison pour laquelle se développent des stratégies non invasives, comme l'association de l'IRM myo­cardique et de la PCR à la recherche de génomes viraux sur leucocytes circulants périphériques (20), avec toutefois la limite des problèmes de détection de virus latents circulants sans lien avec la cardio­pathie (Herpesviridae, Polyomaviridae, etc.) alors qu'on ne détecte pas, par exemple, les Enterovirus sur du sang circulant périphérique (17).

Par ailleurs, les anticorps dirigés contre les cellules cardiaques sur sang périphérique (par exemple, l'anti­myosine) ont été développés pour confirmer que la myocardite est de nature immunologique (1, 10), spontanée (dans le cadre d'une pathologie dys­immu­ni­taire) ou après un facteur déclenchant initial viral (cf. infra). La recherche d'autres biomarqueurs périphériques non invasifs du diagnostic et de l'évolution de la myocardite est en cours, quelle que soit leur nature (protéique ou petits ARN interférents [10]).

Incidence et concepts physiopathologiques actuels

L'incidence réelle de la myocardite virale est inconnue (1, 2), du fait des profondes variations de définitions de cas qu'il peut exister : myocardite symptomatique ou non, fulminante ou de toute symptomatologie, avec diagnostic cliniquement présumé ou confirmé, confirmée sur prélèvements réalisés in vivo ou autopsiques, confirmée selon les critères de Dallas seuls ou complétés par l'immuno­histo­chimie ou des recherches virologiques moléculaires.

Virus cardiotropes

Il est toutefois reconnu que les infections virales sont une cause majeure de myocardite dans les pays développés (1, 2). La compréhension actuelle de la physiopathologie des myocardites virales repose essentiellement sur des données expérimentales murines, et plus particulièrement après inoculation par les Enterovirus et, plus spécifiquement, les virus Coxsackie B (2).

Les virus cardiotropes infectent les individus par des voies propres à chaque genre viral : fécale-orale (Enterovirus), cutanéomuqueuse (Herpesvirus) ou respiratoire (Parvovirus B19, Influenzavirus A et B, virus parainfluenza I, II et III). Après une première phase de réplication au sein de l'épithélium respiratoire, digestif ou des amygdales (Enterovirus), une phase virémique permet la diffusion myocardique et entraîne une myocardite aiguë chez certains sujets prédisposés. En effet, bien que 90 % des individus soient infectés par un ou plusieurs agents viraux communs à tropisme cardiaque au cours de leur vie, seule une minorité d'entre eux développera une myocardite associée à des signes cliniques. Il existe donc vraisemblablement des susceptibilités de l'hôte favorisant la survenue de myocardites, qu'elles soient acquises (carence en sélénium) ou innées (polymorphisme haplotype HLA-DQ ou CD45 modifiant la réaction immune antivirale, densité en récepteurs ou corécepteurs viraux, mutation de protéines de l'hôte cibles potentielles de protéases virales) [20]. Après cette phase de virémie, les virus cardiotropes à ARN ou ADN vont interagir avec des récepteurs des cellules endothéliales vasculaires, comme les structures CAR/­DAF­, antigène ­P/­intégrine α5β1, et CD46 pour les virus Coxsackie, le Parvovirus B19 et le Human Herpes Virus 6, respectivement (20). Après pénétration dans les cardiomyocytes, on observe une réplication virale aiguë avec production de virions qui pourront diffuser par contiguïté ou par voie endovasculaire coronaire et infecter respectivement d'autres cardiomyocytes ou cellules endothéliales, en fonction de la densité de récepteurs viraux présents dans les conditions de l'environnement cellulaire local. C'est la raison pour laquelle on observe des clusters indépendants de cellules infectées distincts au sein des myocardites, et cela souligne l'importance des mécanismes d'entrée du virus dans la cellule hôte comme cibles antivirales potentielles.

Évolution de l'infection virale et risque de CMD

La première ligne de défense du système immunitaire est constituée par les cellules de la réponse antivirale innée (cellules Natural Killer et Killer, monocytes et macrophages). Les récepteurs de type Toll 4, 7 et 8, dans le cas des infections à virus Coxsackie B, vont reconnaître des protéines virales ou des fragments génomiques et induire la synthèse et la sécrétion de cytokines pro-­inflammatoires (21). Ces cytokines attirent ensuite au site de l'infection dans les tissus cardiaques les cellules du système immunitaire qui sont directement responsables, premièrement, de la destruction des cardiomyocytes et d'une diminution de la contractilité cardiaque (22) et, deuxièmement, de la mise en place d'une réponse immunitaire adap­tative après la présentation d'antigènes viraux par des cellules présentatrices d'antigènes via le CMH de classe I. Même si tous les déterminants n'en sont actuellement pas connus (2), l'articulation entre l'immunité innée et la réaction immunitaire adaptative Th1 ou Th2 va conditionner l'évolution de la myocardite selon une des modalités suivantes :

  • évolution clinique immédiate non grave, clairance virale et guérison ;
  • évolution clinique immédiate grave, avec troubles du rythme et myocardite fulminante, clairance virale et guérison si le patient survit à la défaillance cardiaque et aux troubles du rythme initiaux ;
  • évolution clinique immédiate non grave, pas de clairance virale et développement ultérieur d'une CMD liée à une infection virale persistante au niveau cardiaque ;
  • évolution clinique immédiate non grave, clairance virale, production d'anticorps dirigés contre les cellules cardiaques et développement ultérieur d'une CMD auto-immune ;
  • évolution clinique immédiate non grave, pas de clairance virale, production d'anticorps dirigés contre les cellules cardiaques et développement ultérieur d'une CMD à la fois auto-immune et due à une infection cardiaque virale persistante.

À ce jour, les mécanismes par lesquels une infection virale persistante conduirait au développement d'une CMD restent incomplètement connus pour beaucoup de virus cardiotropes. Il s'agirait, dans le cas des myocardites à Parvovirus B19, de la survenue d'une dysfonction endothéliale (23), alors qu'il s'agit, pour les Enterovirus de la sélection de virus persistants tronqués à leur extrémité 5̕non codante (24) capables de sécréter de manière continue la protéase 2A, qui peut cliver la dys­trophine cardiaque et induire le phénotype de cardiopathie dilatée (25, 26).

Par ailleurs, des antigènes dérivés de protéines myo­­cardiques ayant des structures antigéniques homologues de celles de protéines virales peuvent induire, au cours de cette réaction immunitaire, la production d'autoanticorps et de cellules T auto­réactives dirigées contre les protéines cardiaques (1). Il en résulte une inflammation myocardique non différenciable de celles survenant dans le cadre d'une réponse antivirale adaptée ou d'une infection virale persistante. En cas d'infection persistante de nature virale ou auto-immune, les cardiomyocytes détruits sont remplacés par une fibrose diffuse, comme on le voit au sein des tissus cardiaques de patients souffrant de CMD.

Traitement recommandé

Le premier temps du traitement repose sur la prise en charge des troubles du rythme et de l'insuffisance cardiaque, de façon similaire à celle préconisée hors myocardite (5). Lorsqu'une biopsie endo­myocardique est réalisée, en cas de myocardite grave ou de CMD (9), des traitements étiologiques supplémentaires peuvent être ajoutés, en fonction des résultats de la biopsie et de la recherche d'anti­corps dirigés contre les cellules cardiaques (1) :

  • traitement antiviral en cas de détection de virus ;
  • traitement immunosuppresseur en cas de présence d'anticorps anticellules cardiaques ­ou­ d'inflammation par immunohistochimie sans détection concomitante de virus ;
  • traitement antiviral puis immunosuppresseur en cas de détection de virus et d'anticorps dirigé contre les cellules cardiaques ;
  • rien de plus si la recherche de virus, la recherche d'anticorps dirigés contre les cellules cardiaques et la recherche d'une inflammation par immuno­histochimie sont toutes négatives.

À ce jour, l'utilisation d'immunoglobulines par voie intraveineuse n'est pas recommandée (27). Le principal schéma immunosuppresseur recommandé est l'association d'azathioprine et d'une corticothérapie systémique (28). À l'inverse, le principal schéma antiviral repose à ce jour sur l'interféron β, qui permet d'améliorer la fraction d'éjection ventri­culaire en cas de clairance virale (29) et de diminuer la dysfonction endothéliale (30) et est associé à un bénéfice de survie en cas d'infection cardiaque par un Enterovirus (31). D'autres molécules antivirales ciblant les Enterovirus sont en cours de validation expérimentale et clinique (inhibiteur de protéase, ribavirine, fluoxétine) [32].

Les patients atteints de myocardite et dont le tissu cardiaque n'a pas été biopsié ne doivent, jusqu'à la guérison, pratiquer aucune activité sportive, afin de prévenir la survenue d'un trouble du rythme, et doivent bénéficier d'un suivi cardiologique ultérieur régulier (5).

En cas de CMD consécutive à une myocardite, le traitement repose sur ceux recommandés dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection ventriculaire gauche altérée (33).

Conclusion

La myocardite reste une pathologie d'étiologie majoritairement virale, cliniquement polymorphe et potentiellement grave, dont l'incidence réelle est méconnue. L'IRM cardiaque permet désormais d'établir un diagnostic de certitude non invasif des myo­cardites aiguës, sans toutefois apporter d'orien­tation étiologique. La recherche d'anticorps dirigés contre les cellules cardiaques, tout comme la recherche de marquages immunohistochimiques CD3, CD68 et HLA-DR et la détection moléculaire de génomes viraux sur biopsie endomyocardique (lorsqu'elle est indiquée), permet d'envisager des stratégies thérapeutiques antivirales et immuno­suppressives. Le développement de biomarqueurs périphériques non invasifs spécifiques d'une étiologie virale est en cours pour tenter de se dispenser de la biopsie endo­myocardique (gold standard actuel).■


FIGURES

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Liens d'interêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteurs
Dr Yohan N'GUYEN

Médecin, Médecine interne, CHU, Reims, France

Contributions et liens d’intérêts
Dr François LESAFFRE

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, CHU, Reims, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Damien METZ

Médecin, Cardiologie et maladies vasculaires, CHU, Reim, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Infectiologie,
Cardiologie
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