Traitement de l’hépatite B en l’an 2000

Mis en ligne le 01/02/2001

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L’hépatite chronique B constitue encore aujourd’hui un problème de santé publique majeur, ainsi qu’un défi thérapeutique. Contrairement à ce qui est parfois supposé, elle représente la plus évolutive de toutes les hépatopathies, virales ou non. Quinze à vingt-cinq pour cent des malades atteints meurent prématurément de complications graves, cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire. Des progrès récents ont renouvelé et, à vrai dire, bouleversé les conceptions thérapeutiques, en raison d’une meilleure connaissance de l’histoire naturelle, de la variabilité génétique du virus et de sa cinétique ainsi que du rôle joué par l’ADN super-enroulé qui, ajouté à la capacité d’intégration du virus de l’hépatite B (VHB), explique que la réplication du VHB peut être inhibée de façon notable par la réponse immune, mais que le virus ne peut jamais être éradiqué définitivement. Il faut également rappeler que le VHB n’est pas cytopathique, et que ce sont les interactions immunovirologiques qui expliquent la diversité des formes cliniques et la variabilité d’évolution. Classiquement, l’infection à VHB évolue en trois phases :
  • tolérance immunitaire sans lésion histologique hépatique ;
  • clairance immune avec décroissance de la réplication virale et destruction des cellules infectées qui caractérise l’hépatite ;
  • résolution avec séroconversion anti-HBe, intégration du virus dans le génome, diminution de la réplication et de l’inflammation et évolution vers la résolution.
La terminologie de porteur sain ou asymptomatique est trompeuse. Elle doit être remplacée par la nécessité de classer le patient dans l’une de ces trois périodes de l’histoire naturelle à un moment donné de son évolution. La variabilité génétique du VHB a été négligée, alors qu’elle sous-tend la distinction impérative entre les infections à virus sauvage HBe+ et celles qui sont dues aux variants pré-C responsables des hépatites chroniques anti-HBe. Les mutations en cause altèrent en effet profondément l’histoire naturelle, la capacité de détecter l’ADN du VHB, dont le taux est souvent très abaissé, et la réponse thérapeutique. Heureusement, les progrès des méthodes de quantification du VHB non seulement permettent désormais de repérer les réplications à plus de 105 génomes/ml, comme cela était le cas pour les seules techniques classiques d’hybridation liquide jusqu’ici utilisées, mais surtout peuvent aussi détecter des réplications faibles (jusqu’à 400 copies) grâce à la PCR. Ces nouvelles méthodes de quantification sont désormais indispensables pour suivre les traitements. Deux classes de molécules sont actives contre le VHB :
  1. Des cytokines dont le chef de file est l’interféron, qui possède à la fois des propriétés antivirales et immunomodulatrices, mais aussi antifibrosantes, antiprolifératives et anti-oncogéniques extrêmement précieuses dans le traitement de l’hépatite B à toutes ses phases.
  2. Des analogues de nucléosides initialement injectables et mal tolérés (vidarabine et ganciclovir) désormais utilisables par voie orale, avec une bonne biodisponibilité et une tolérance excellente (lamivudine).
Ces molécules sont encore utilisées en monothérapie, mais l’expérience du VIH et toutes les considérations virologiques concernant le VHB conduisent à penser que l’avenir sera dans leur utilisation combinée. L’interféron a permis d’obtenir des réponses durables chez 30 % à 40 % des patients avec antigène HBe+. On oublie trop souvent qu’en ce qui concerne les malades anti-HBe, moins de 10 % des patients garderont des transaminases normales sans ADN VHB détectable. L’interféron n’a jamais bénéficié d’une AMM dans cette indication spécifique dans aucun pays. L’indication thérapeutique dans l’hépatite B doit non seulement être conçue comme une approche adaptée à la dynamique de l’infection et de son histoire naturelle, mais aussi tenir compte de l’évolution des pratiques thérapeutiques. La lamivudine n’a été introduite que très récemment. On ne peut donc encore disposer ni exiger des résultats à long terme. On peut simplement confirmer que la durabilité de la séroconversion anti-HBe est comparable à celle de l’interféron, avec une meilleure tolérance. On peut aussi souligner qu’au plan histologique, l’avantage semble également se faire en faveur de la lamivudine qui, dans la mesure où elle agit essentiellement par son effet antiviral sans induire, comme l’interféron, d’exacerbation par activation immunologique, paraît avoir un effet d’épargne de fibrose et de cirrhose. À l’inverse, de nombreuses inconnues persistent en ce qui concerne les conséquences des résistances à la lamivudine, en particulier chez les mutants pré-C, qui continuent à poser les problèmes thérapeutiques les plus difficiles. Cela est d’autant plus préoccupant que leur fréquence augmente rapidement. Cette situation d’incertitude actuelle doit impérativement conduire à la plus grande vigilance thérapeutique et promouvoir de nouveaux protocoles et observatoires thérapeutiques et virologiques. Légitimement, le choix entre les deux options thérapeutiques, interféron et lamivudine, est laissé à la responsabilité du thérapeute qui doit, au terme d’une investigation adaptée à chaque cas, déterminer la meilleure option. Ce choix est facilité dans certains cas, comme lors de la réplication très forte à transaminases inférieures à deux fois la normale ou lors d’une hépatopathie évoluée avec une histologie cirrhose ou pré-cirrhose (métavir F3-F4), pour lesquels la lamivudine s’impose.
centre(s) d’intérêt
Infectiologie