Les AVC de l'adulte de cause mendélienne
- Les pathologies mendéliennes responsables d'AVC chez l'adulte ne sont impliquées que chez une petite fraction de patients, mais doivent être reconnues compte tenu de leurs spécificités évolutives et du risque de transmission pour les apparentés.
- Il faut savoir évoquer une pathologie mendélienne sous-jacente devant des AVC récidivants en l'absence de facteurs de risque vasculaires, des AVC de survenue précoce, des antécédents familiaux d'AVC, un pattern évocateur en imagerie, des signes associés évocateurs.
- Les patients atteints doivent faire l'objet d'une prise en charge multidisciplinaire au sein d'un centre de référence.
Liens d'interêts
S. Guey déclare ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec l’article.
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Figure 1. Modes de transmission dans les affections mendéliennes.• Autosomique dominant (AD). Les malades ne portent qu’un allèle muté (mutation hétérozygote), hérité d’un parent malade. Un individu muté a 50 % de risque de transmettre la maladie à son enfant à chaque grossesse. • Autosomique récessif (AR). Les malades portent 2 allèles mutés, chaque allèle muté ayant été hérité d’un parent sain. Il s’agit généralement de mutations homozygotes (les 2 allèles mutés sont identiques) dans le cas de parents consanguins, et de mutations hétérozygotes composites (les 2 allèles mutés portent chacun une mutation distincte) dans les familles non consanguines. Pour le couple parental sain, le risque de transmettre la maladie à son enfant est de 25 % à chaque grossesse.• AD de novo. Les malades ne portent qu’un allèle muté (mutation hétérozygote), mais la mutation est absente chez les 2 parents (mutation survenue de novo dans un gamète parental). Ces cas se présentent donc comme des cas sporadiques. Comme pour toute affection AD, un individu muté a 50 % de risque de transmettre la maladie à son enfant à chaque grossesse. • Récessif lié à l’X. Seuls les hommes mutés sont affectés (mutation hémizygote car un seul chromosome X chez les hommes). La transmission s’effectue par les femmes hétérozygotes saines (conductrices). Statistiquement, une femme conductrice aura 50 % de ses garçons malades, et 50 % de ses filles conductrices. Un homme malade aura 100 % de ses filles conductrices et aucun de ses garçons malades.
Figure 2. Patterns IRM rencontrés dans les AVC de cause mendélienne.• CADASIL. HSB confluents affectant notamment les pôles temporaux antérieurs et les capsules externes, visibles en FLAIR (a-c). Infarctus lacunaires anciens (flèches) visibles en FLAIR (a-c) et T1 (f). Petit infarctus sous-cortical récent (flèche) visible en diffusion (d). Microbleeds affectant les noyaux gris centraux (flèches) visibles en T2* (e).• Angiopathie liée aux mutations perte de fonction COL4A1. Microbleeds et séquelles macrohémorragiques (flèches) visibles en T2* (a-c). Leucopathie périventriculaire visible en FLAIR (d-f) et asymétrie ventriculaire (d, e).• Cavernomatose héréditaire. Multiples cavernomes cérébraux visibles sous la forme d’hyposignaux arrondis en T2* (a, b) et pouvant prendre un aspect hétérogène sur les séquences FLAIR dit en “pop-corn” (c, d).• Moyamoya. IRM séquences TOF (a), T2 haute résolution (b), FLAIR (c) et angiographie cérébrale conventionnelle vue de profil (d). Sténo-occlusion de la terminaison des artères carotides internes et des segments proximaux des artères cérébrales moyennes et/ou antérieures (flèches). Réseau néovasculaire profond (têtes de flèche). Séquelle ischémique sylvienne gauche de topographie jonctionnelle (étoile).
| Pathologie/références bibliographiques | Mode de transmission | Gène | Présentation neurologique (âge de début) |
Symptômes extraneurologiques | Spécificités en IRM (en plus des 4 marqueurs classiques de MPAC) |
|---|---|---|---|---|---|
| MPAC mendéliennes à expression ischémique prédominante | |||||
| CADASIL [1] | AD | NOTCH3 | Migraine avec aura (env. 30 ans), AIC lacunaires et AIT (env. 40 ans), troubles de l’humeur/apathie, troubles cognitifs (40-50 ans), démence/grabatisation (60 ans) |
0 | HSB et dilatation EVR affectant les pôles temporaux antérieurs et les capsules externes |
| CARASIL [2] | AR | HTRA1 | AIC lacunaires, AIT (10-30 ans), troubles cognitifs et troubles de l’équilibre (env. 30 ans) |
Alopécie précoce Arthrose vertébrale sévère |
Tableau proche de celui du CADASIL |
| CARASAL [3] | AD | CTSA | Discordance sévérité IRM/pauvreté symptômes cliniques AIC lacunaires, hémorragies, migraine, syndrome dysexécutif, troubles de l’équilibre (30-50 ans) |
HTA résistante | HSB pont et mésencéphale ++ Lacunes et microbleeds rares |
| MPAC liée aux mutations hétérozygotes de HTRA1 [4] | AD | HTRA1 | Tableau proche MPAC sporadiques AIC lacunaires, AIT (> 45 ans), troubles cognitifs, troubles de l’équilibre (50-60 ans) |
0 | Tableau proche des MPAC sporadiques |
| PADMAL [5] | AD | COL4A1 (mutations affectant le site de fixation de MiR-29, situé dans la région non codante 3’UTR) | AIC lacunaires (env. 40 ans), troubles cognitifs/démence (env. 50 ans) |
0 | Lacunes pontiques ++ |
| LCC [6] | AR | SNORD118 | Symptômes focaux progressifs, épilepsie, céphalées (enfance < adolescence, adulte jeune) AVC rares |
0 | HSB et calcifications progressifs et extensifs, kystes cérébraux |
| RVCL-S [7] | AD | TREX1 | Troubles psychiatriques, migraine, lésions pseudo-tumorales (symptômes focaux subaigus), épilepsie, troubles cognitifs (30-40 ans) AVC rares |
Rétinopathie vasculaire ++ (baisse d’acuité visuelle, scotome, anomalies au fond d’œil), néphropathie, hépatopathie, anémie, HTA, syndrome de Raynaud, saignements digestifs | HSB parfois œdémateux voire pseudo-tumoraux ± rehaussés par le gadolinium, œdème péri-lésionnel, calcifications cérébrales |
| MPAC mendéliennes à expression hémorragique prédominante | |||||
| Angiopathies liées aux gènes COL4A1/A2 [8, 9] | AD | COL4A1/COL4A2 (mutations perte de fonction dans la séquence codante) | – Chez l’adulte jeune Hématomes cérébraux récidivants profonds ++ > lobaires AIC lacunaires plus rares, migraine – Chez l’enfant Hémiplégie infantile, mort-fœtale in utero (porencéphalie congénitale, hémorragies cérébrales périnatales) Pénétrance et expressivité variables, y compris au sein d’une même famille (coexistence possible dans une famille de formes très sévères du nouveau né, d’hématomes de l’adulte et de cas asymptomatiques) |
Syndrome HANAC (néphropathie : hématurie, kystes rénaux, insuffisance rénale/atteinte musculaire : augmentation CPK, crampes/anévrysmes intracrâniens) Anomalies ophtalmologiques : cataracte, syndrome d’Axenfeld-Rieger (anomalie congénitale du segment antérieur), tortuosités artériolaires rétiniennes au fond d’œil, hémorragies rétiniennes |
Microbleeds et séquelles macrohémorragiques profonds/superficiels, leucopathie périventriculaire, dilatation EVR, anomalie de volume des ventricules (dilatation ventriculaire unilatérale, cavité porencéphalique), anévrysmes intracrâniens dans le syndrome HANAC |
| AAC familiale | AD | APP, PSEN1-2, cystatine C, TTR, Gelsoline | Hématomes cérébraux lobaires récidivants ++ AIC de petite taille (micro-infarctus) superficiels ou profonds plus rares, troubles cognitifs, démence d’Alzheimer, épilepsie |
0 dans les mutations APP Manifestations liées aux dépôts amyloïdes systémiques dans les formes d’AAC familiales non-APP (nerf périphérique, œil, peau) |
Tableau similaire à celui des AAC sporadiques mais anomalies plus précoces/ plus sévères : microbleeds superficiels, hémosidérose superficielle, séquelles macrohémorragiques lobaires, leucopathie à prédominance postérieure |
ACC : angiopathie amyloïde cérébrale ; CADASIL : cerebral AD arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ; CARASAL : cathepsin A-related arteriopathy with stroke and leukoencephalopathy ; CARASIL : cerebral AR arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy ; LCC : leukoencephalopathy with calcifications and cysts ; PADMAL : pontine AD microangiopathy with leukoencephalopathy ; RVCL-S : retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations.
| Gènes | Transmission | Tableau clinique | Patients atteints de moyamoya (%) |
|---|---|---|---|
| NF1 | AD | Neurofibromatose de type 1 | 4 |
| PTPN11, CBL, SHOC2 | AD | Syndromes de Noonan et Noonan-like | Rares |
| JAG1 | AD | Syndrome d’Alagille | Rares |
| ACTA2* | AD | Anévrysmes et dissections de l’aorte thoracique | Rares |
| HBB | AR | Drépanocytose | Rares |
| SAMHD1 | AR | Syndrome d’Aicardi-Goutières | Rares |
| SMARCAL1 | AR | Syndrome de Schimke | Rares |
| PCNT | AR | Syndrome de Majewski | Rares |
| GUCY1A3 | AR | Moyamoya + achalasie + HTA | > 50 |
| MTCP1-BRCC3 | Récessif lié à l’X (garçons uniquement) | Moyamoya + petite taille + cardiomyopathie + hypogonadisme + canitie précoce | > 50 |
* Moyamoya-like (absence de réseau néovasculaire profond).
