Dossier

Conséquences de l'infection congénitale par le virus Zika

Mis en ligne le 31/05/2017

Mis à jour le 30/05/2017

Auteurs : C. Dussaux, L. Mandelbrot, O. Picone

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  • L'infection par le virus Zika chez la femme enceinte est associée à des conséquences potentiellement graves.
  • Plusieurs études ont rapporté une augmentation du taux de microcéphalie chez des fœtus ou des nouveau-nés de mères infectées par le virus Zika.
  • D'autres complications neurologiques sont possibles.

Le virus Zika est responsable depuis début 2015 d'une épidémie d'une ampleur considérable, qui s'étend sur le continent américain et dans les Caraïbes. L'impact de cette infection virale sur la grossesse et le développement fœtal, en particulier cérébral, est particulièrement préoccupant. Bien que les premières études publiées se soient focalisées sur le risque de microcéphalie, d'autres anomalies neurologiques sont à craindre dans le cadre d'une infection congénitale à Zika. Depuis 2015, 71 pays ont été touchés par ce virus et 26 pays ont rapporté des cas de microcéphalie ou d'autres anomalies du système nerveux central (SNC). Le 1er février 2016, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a déclaré que le Zika constituait une urgence de santé publique de portée inter­nationale (1).

Caractéristiques virales

Le virus Zika appartient à la famille des Flaviviridae, genre Flavivirus, comme les virus de la dengue et de la fièvre jaune. Il s'agit d'un virus enveloppé à ARN simple brin (2).

La transmission virale se fait via des moustiques vecteurs appartenant à la famille des Culicidae et au genre Aedes, dont Aedes aegypti et probablement Aedes albopictus (2). Le moustique se contamine lors de la piqûre d'une personne infectée virémique puis le cycle de réplication virale rend le virus transmissible à d'autres individus. La virémie débute environ 5 jours après la piqûre infectante, avant l'apparition des symptômes (lorsque ceux-ci sont présents) et dure de 2 à 5 jours (3).

Des cas de transmission sexuelle homme-femme ont été observés (4-6), et la présence du virus, détecté par RT-PCR, au niveau des sécrétions vaginales de patientes infectées par le Zika, a récemment été rapportée (7, 8). Aucune transmission par voie sanguine n'a pour l'instant été documentée. Des cas de transmission périnatale ont été décrits lors de l'épidémie survenue en Polynésie française (9). Bien que la présence du virus dans le lait maternel ait été documentée, il n'existe à l'heure actuelle pas de données sur le risque de transmission par l'allaitement (9). D'autre part, le virus peut être mis en évidence dans la salive et les urines des personnes infectées (9, 10) sans que l'on sache encore s'il s'agit de modes possibles de transmission virale.

Manifestations cliniques

L'infection à virus Zika est asymptomatique chez l'adulte dans 70 à 80 % des cas (11, 12). Lorsque les symptômes sont présents, ils apparaissent après un délai d'incubation de 3 à 12 jours et sont le plus souvent représentés par une éruption cutanée (exanthème maculopapuleux, parfois pruri­gineux)  [13]. Les autres signes cliniques qui peuvent être retrouvés au cours d'une infection à Zika sont : fièvre, myalgies, arthralgies, hyperhémie conjonctivale, douleurs rétro-orbitaires. Des céphalées ainsi qu'une asthénie sont également souvent observées. L'évolution clinique est habituellement rapidement favorable, en moins de 3 jours (3). Cependant, des complications neurologiques de type syndrome de Guillain-Barré, méningo-encéphalites, méningites, névrites optiques, myélites, ont été rapportées en Guadeloupe et lors de l'épidémie au Brésil et en Polynésie française (11). Cette association Zika-­anomalies neurologiques est en faveur d'un neuro­tropisme pouvant expliquer l'atteinte fœtale.

Caractéristiques de l'infection en cours de grossesse

À l'heure actuelle, il n'existe pas d'arguments pour une sensibilité ou une gravité particulière de la maladie chez la femme enceinte elle-même, qui est exposée au même risque de complications que la population générale (11).

Complications fœtales et néonatales

Les 2 premiers cas de transmission mère-enfant du virus Zika ont été décrits en Polynésie française (9) ; les 2 nouveau-nés étaient bien portants. Le taux de transmission mère-enfant, de même que le taux de transmission et le pronostic de l'infection congé­nitale en fonction de l'âge gestationnel au moment de l'infection maternelle, n'est pas encore clairement établi. Bien que le virus Zika ait été retrouvé dans des produits de fausse couche, le lien de causalité n'a pas été déterminé (11).

Des travaux de recherche chez l'animal en dehors de la gestation ont rapporté les effets du virus Zika sur la migration neuronale et l'apoptose. Dès 1952, G.W. Dick avait montré l'impact du virus Zika sur le cerveau de la souris, avec en particulier un phénomène de dégénérescence neuronale (14). La gravité des lésions serait due au détournement du processus d'autophagie (phénomène physiologique de lutte antivirale) au profit de la réplication virale. De plus, l'infection à Zika serait à l'origine d'anomalies des centrosomes pouvant entraver le développement cérébral via un allongement des mitoses, une augmentation de l'apoptose, une désorientation des cellules souches neuronales, une différenciation prématurée des neurones et une diminution des cellules progénitrices. L'ensemble des phénomènes aboutirait à une altération du développement cérébral (14-16). Or, la principale préoccupation concernant l'infection par le Zika en cours de grossesse est le risque de microcéphalie fœtale : depuis le début de l'épidémie au Brésil, le nombre de cas de microcéphalie a été multiplié par 20 (17, 18), voire par 32 selon une étude cas-témoins brésilienne (19). Cependant, de nombreuses autres anomalies du développement cérébral ont été observées chez des fœtus et des nouveau-nés infectés in utero (20, 21).

Lors de l'épidémie survenue à Tahiti entre septembre 2013 et avril 2014, 18 cas d'anomalies cérébrales ont été observés parmi les enfants nés de 2 000 femmes enceintes : 13 microcéphalies et 5 anomalies du tronc cérébral avec troubles de la déglutition. Ces cas symptomatiques seraient liés à des infections acquises pendant la première moitié de la grossesse, ce qui suggère un rôle pronostique du terme de la grossesse au moment de l'infection maternelle.
Bien que le risque de microcéphalie et ­d'anomalies neurologiques en cas d'infections aux premier et deuxième trimestres fasse consensus, le risque neurologique en cas d'infection au troisième trimestre demeure incertain. Quelques formes sévères ont été décrites après 20 semaines d'aménorrhée (SA) [15]. Une atteinte neurologique, dont la gravité n'est pas établie, serait possible même en cas d'infection tardive au cours du troisième trimestre. A. Soares de Souza et al. ont rapporté 2 cas d'anomalies cérébrales à la suite d'une infection à Zika survenue à 36 SA. Les 2 enfants sont nés à terme, avec un périmètre crânien conservé mais avec des lésions cérébrales, à type de pseudokystes sous-­épendymaires, identifiées à l'imagerie post-natale (22).

Plusieurs articles rapportent les différentes anomalies échographiques diagnostiquées en anténatal. L'étude brésilienne portait sur 72 femmes enceintes infectées entre 5 et 38 SA, dont 42 ont eu des échographies fœtales. Des anomalies échographiques étaient présentes chez 12 patientes (29 %) : retard de croissance avec ou sans microcéphalie (5 cas), calcifications cérébrales (7 cas), anomalies de la quantité de liquide amniotique et anomalies observées au doppler (7 cas), anomalies du ­cervelet (3 cas) [15]. Quatre cas observés en Polynésie avaient in utero des signes associant à divers degrés : ventriculomégalie, hypoplasie ou agénésie du corps calleux, microcéphalie, calcifications cérébrales, anomalies cérébelleuses ou anomalies de la gyration (21). L'étude de M. Sarno et al. avait pour objectif de décrire les lésions cérébrales présentes chez 52 fœtus atteints de microcéphalie en cas de suspicion d'infection congénitale à Zika (47 cas d'infection confirmée et 5 cas d'infection suspectée selon les critères OMS) [23]. Le diagnostic de microcéphalie avait été fait entre 19 et 40 SA. La majorité des femmes (86,5 %) avaient présenté une éruption cutanée au cours de la grossesse, dont 67,3 % au cours du premier trimestre. Les principales anomalies cérébrales associées à l'écho­graphie étaient une ventriculomégalie (65,4 %), des calcifications cérébrales (44,2 %), des anomalies de la fosse postérieure (32,7 %) ou une arthrogrypose (9,6 %). La microcéphalie était isolée dans seulement 7,7 % des cas. D'autres lésions ont été détectées en post-natal dans 71,4 % des cas : principalement des calcifications cérébrales (10/35, 28,6 %), des ventriculomégalies (­6/­35, 17,1 %), des lésions ophtalmologiques (­4/­35, 11,4 %), une asymétrie de longueur des jambes (­4/­35, 11,4 %), une dysgénésie du corps calleux (3/35, 8,6 %), une arthrogrypose (­3/­35, 8,6 %).

Désormais, il faut systématiquement évoquer une infection à virus Zika suite à la découverte en anténatal d'anomalies cérébrales diverses (microcéphalie, calcifications, ventriculomégalie, porencéphalie) mais aussi face à un hydramnios (témoin d'un trouble du tronc cérébral, d'un immobilisme fœtal) chez le fœtus d'une patiente ayant séjourné en zone d'endémie (15, 20, 21, 24) et discuter la réalisation d'une amniocentèse avec recherche du virus Zika par RT-PCR.

Du fait du caractère récent de l'épidémie de Zika, il existe à l'heure actuelle peu de données sur le développement neurologique dans les premiers mois de vie et à long terme des enfants infectés, nés asymptomatiques. L'étude de A.S. Melo et al. a rapporté 11 cas d'infection congénitale à Zika, prouvés biologiquement. Trois enfants sont décédés en période périnatale, soit un taux de mortalité de 27,3 %. Tous les enfants présentaient des anomalies neurologiques : microcéphalie, atrophie cérébrale, ventriculomégalie, hypoplasie cérébelleuse, lissencéphalie, arthrogrypose (25). Une étude brésilienne récente a étudié le devenir de 48 enfants ayant probablement une infection congénitale à Zika, avec un suivi allant de 1 à 8 mois. Parmi eux, 86,7 % présentaient une microcéphalie et presque tous présentaient un phénotype caractéristique associant des anomalies crânio-faciales (95,8 %), un aspect de dépression bipariétale (83,3 %), un occiput proéminent (75,0 %) ainsi qu'une nuque épaissie (47,9 %). Au cours du suivi, les symptômes le plus souvent observés incluaient une irritabilité (85,4 %), un syndrome pyramidal ou extrapyramidal (56,3 %), une épilepsie (50,0 %) ou une dysphagie (14,6 %). Tous les enfants présentaient des anomalies à l'imagerie cérébrale ; les anomalies le plus souvent observées étaient des calcifications (91,7 %), des anomalies corticales (87,5 %) ainsi que des ventriculo­mégalies (77,1 %). Les hypoplasies pontocérébelleuses et les anomalies de la substance blanche étaient moins fréquentes (12,5 % et 31,3 %, respectivement). Six enfants qui présentaient des anomalies à l'imagerie post-natale ainsi qu'un phénotype caractéristique ne présentaient pas de microcéphalie à la naissance ; cependant, 3 d'entre eux ont développé une microcéphalie en période post-natale. Ainsi, la microcéphalie ne représente qu'une des manifestations de ce syndrome et est susceptible de n'apparaître qu'après la naissance ; c'est pourquoi le dépistage ne doit pas s'appuyer uniquement sur la mesure du périmètre crânien à la naissance mais aussi sur un bilan neurologique complet et prolongé (26).

Le spectre clinique complet du syndrome d'infection congénitale à Zika n'est pas encore parfaitement établi et d'autres atteintes ont été évoquées. M.C. Leal et al. ont décrit un risque de troubles auditifs. Quatre enfants sur 69 (5,8 %) présentant une microcéphalie dans un contexte d'infection à Zika prouvée biologiquement présentaient un déficit auditif sans autre cause potentielle (27). Des anomalies ophtalmologiques ont également été décrites, à type de microphtalmie, colobome, cataracte, calcifications intra-­oculaires, etc. Selon les études, des anomalies ophtalmologiques étaient associées dans 24 à 55 % à des cas de microcéphalie attribuée au Zika (28-30).

L'étude de M. Vouga et D. Baud a inclus 19 études regroupant 66 cas de probables infections congénitales à Zika (31). Les anomalies radiologiques le plus fréquemment retrouvées étaient une ventriculo­mégalie (33 %), des calcifications sous-­corticales (27 %) et des anomalies de la gyration (11 %). De plus, un retard de croissance intra-utérin était présent dans 14 % des cas.

Une autre revue de la littérature récente, recensant les différentes anomalies rapportées en cas ­d'infection congénitale à Zika, a retrouvé 5 atteintes caractéristiques du Zika : une microcéphalie sévère avec anomalies de structure du crâne, un cortex cérébral aminci, siège de calcifications sous-­corticales, une atteinte maculaire, des contractures congénitales ainsi qu'une hypertonie précoce et des symptômes extrapyramidaux (32).

Diagnostic biologique

Le diagnostic précoce d'infection à virus Zika chez la femme enceinte repose sur la recherche du génome du virus par RT-PCR via un prélèvement sanguin ou urinaire effectué sans délai après le début des symptômes (jusqu'à 5 jours après le début des symptômes sur le prélèvement sérique et jusqu'à 10 jours sur le prélèvement urinaire). Un résultat de RT-PCR négatif en présence de signes cliniques évocateurs au retour d'un voyage récent en zone d'endémie n'exclut pas le diagnostic et doit faire pratiquer une sérologie (recherche d'IgM et IgG anti-Zika). Les tests sérologiques actuellement disponibles peuvent présenter des réactions croisées avec d'autres Flavivirus comme le virus de la dengue (3).

La RT-PCR Zika peut être effectuée sur liquide amniotique, prélevé au cours d'une amniocentèse. Cependant, la sensibilité et la spécificité de ce test ne sont pas encore clairement établies, et aucune donnée n'est pour l'heure disponible sur la valeur pronostique d'un résultat de RT-PCR positif dans le liquide amniotique en l'absence de signe échographique. On dispose aujourd'hui de peu d'éléments pour définir les indications de l'amniocentèse en l'absence de signe échographique chez une patiente ayant contracté l'infection en cours de grossesse (délai entre l'infection maternelle et l'amnio­centèse, terme pour réaliser l'amniocentèse, durée de la présence du virus dans le liquide amniotique) [3].

Au moindre doute sur l'existence d'une infection par le virus Zika (voyage en zone d'endémie pendant la grossesse) ou en cas d'infection maternelle confirmée, une surveillance échographique rapprochée toutes les 3 à 4 semaines doit être réalisée à la recherche de signes d'atteinte cérébrale (mesure du périmètre crânien, calcifications, ventriculomégalie, anomalies du corps calleux, hypoplasie cérébelleuse, anomalies de la gyration…) ou ophtalmologique (cataracte, microphtalmie, aspect hyperéchogène du globe…), et une IRM cérébrale fœtale doit être discutée (figure) [3].

Chez les nouveau-nés susceptibles d'avoir été infectés par le Zika ou nés de mères infectées, il convient de réaliser une analyse histologique placentaire, une RT-PCR Zika sur le sang de cordon, les urines ou le placenta dans les 2 premiers jours de vie. Un prélèvement de salive peut également être réalisé (10), bien que la sensibilité et la spécificité de ces examens ne soient pas encore clairement établies.

Chez un enfant asymptomatique né de mère infectée, une surveillance clinique et paraclinique doit être organisée (recherche de thrombopénie et de cytolyse, échographie transfontanellaire, scanner et IRM cérébrales, fond d'œil et bilan auditif) [3].

En cas de perte fœtale (fausse couche ou mort fœtale in utero) chez une patiente de retour d'une zone infectée, une analyse des tissus fœtaux et du placenta par RT-PCR Zika ainsi qu'une histopathologie doivent être réalisées (3).

Traitement et prévention

À ce jour, il n'existe pas de traitement spécifique contre le virus Zika. Le traitement est avant tout symptomatique et repose sur la prise d'antalgiques et le repos. La prévention représente à l'heure actuelle la meilleure arme contre cette épidémie. Actuellement, aucun vaccin ni aucune chimiothérapie préventive n'existe. Le Haut Conseil pour la santé publique et l'OMS recommandent aux femmes enceintes ou en désir de grossesse de ne pas voyager dans les zones de circulation du virus. Il convient de se tenir informé de l'évolution de l'épidémie de Zika, celle-ci étant déclarée terminée aux Antilles depuis décembre 2016 alors qu'elle progresse sur le continent asiatique. En cas de voyage, toutes les recommandations et informations de prévention et de suivi devront être données (port de vêtements longs et couvrants éventuellement imprégnés avec un produit insecticide, application de répulsifs cutanés adaptés à la grossesse, utilisation de moustiquaires). D'autre part, toute femme enceinte ou en âge de procréer vivant en métropole doit éviter tout rapport sexuel non protégé avec un homme ayant pu être infecté par le Zika du fait de la présence de virus dans le sperme et des cas rapportés de transmission sexuelle. En matière d'assistance médicale à la procréation, l'Agence de la biomédecine a publié le 27 juillet 2016 un avis concernant la conduite à tenir dans le contexte d'une épidémie à virus Zika. Pour les couples résidant dans les départements français d'Amérique, le report systématique de la tentative d'assistance médicale à la procréation (AMP) est préconisé, à l'exception des cas où ce report serait susceptible d'entraîner une véritable perte de chance pour le couple en raison de l'âge de la femme ou de son statut ovarien ; cas pour lesquels une cryoconservation des ovocytes pourra être envisagée et le risque viral devra être évalué. Pour les couples vivant en métropole après un séjour dans une zone de circulation active du virus, la règle est le report systématique de toute prise en charge en AMP au-delà de 2 mois après le retour, puis la réalisation d'une sérologie Zika chez les 2 membres du couple (33).

Conclusion

Bien que l'infection par le virus Zika soit le plus souvent asymptomatique ou bénigne chez l'adulte, des risques fœtaux et néonataux graves sont à craindre en cas d'infection congénitale, particulièrement si celle-ci survient au premier trimestre de la grossesse. La microcéphalie ne représente qu'un des signes d'infection congénitale à Zika, et d'autres complications neurologiques sont à rechercher.■


FIGURES

Références

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Liens d'interêts

C. Dussaux déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

auteurs
Dr Chloé DUSSAUX

Médecin, Gynécologie, Hôpital Louis-Mourier, Colombes, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Laurent MANDELBROT

Médecin, Gynécologie, Hôpital Louis-Mourier, Colombes, France

Contributions et liens d’intérêts
Pr Olivier PICONE

Médecin, Gynécologie, Hôpital Louis-Mourier, Colombes, France

Contributions et liens d’intérêts
centre(s) d’intérêt
Gynécologie et obstétrique,
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Neurologie
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