Physiopathologie et aspects neuroradiologiques de la drépanocytose

Mis en ligne le 01/02/2001

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POINTS FORTS
  • La désoxygénation est suivie de la polymérisation de l’HbS et de la “falciformation” (perte de déformation du globule rouge et de l’élasticité membranaire). Ce processus provoque une hémolyse osmotique et également le ralentissement du flux sanguin responsable, par l’atteinte directe de l’endothélium, des infarctus tissulaires.
  • Parmi les patients porteurs d’une drépanocytose, 8 à 17 % présentent des accidents vasculaires cérébraux (AVC).
  • Les principaux facteurs de risque des AVC sont : l’anémie, les accidents ischémiques transitoires et les épisodes respiratoires aigus, et l’hypertension.
  • L’IRM permet de diagnostiquer des lésions cérébrales avant l’expression clinique de la maladie et d’examiner les artères du polygone de Willis.
  • L’ARM carotidienne permet un diagnostic satisfaisant dans 85 % des vaisseaux étudiés avec une sensibilité de 80,5 % et une spécificité de 94 %.
  • L’écho-doppler transcrânien permet la détection des sténoses artérielles, notamment chez les sujets asympto-matiques.
  • Les manifestations neurologiques de la maladie sont le seul facteur connu prédisposant aux récidives. La prévention repose sur un programme de transfusion plus que sur l’anticoagulation ou les antiagrégants plaquettaires. Les voies de recherche actuelles sont la manipulation et la synthèse d’hémoglobine fœtale (hydroxyurée) et l’allogreffe médullaire.
Parmi les patients porteurs d’une drépanocytose, 8 à 17 % présentent des accidents vasculaires cérébraux (1). Les examens neuroradiologiques permettront de diagnostiquer les lésions cérébrales même avant leur expression clinique (2, 3). Elles résultent d’une atteinte progressive de la paroi vasculaire et sont à l’origine de lésions d’infarcissement, d’atrophie et plus rarement d’hémorragie (4). Le diagnostic neuroradiologique aide à la prise en charge thérapeutique précoce. Elle permettra d’améliorer le pronostic et la qualité de vie de ces patients (5). GÉNÉRALITÉS
  • Pathogénie : La drépanocytose représente un groupe d’altérations génétiques à transmission autosomique codominante caractérisée par la production de l’hémoglobine S (HbS). Elle associe une anémie hémolytique chronique à des lésions ischémiques dans différents tissus. Le mécanisme pathogénique essentiel est la perturbation du flux sanguin due à l’obstruction de la lumière vasculaire par les drépanocytes et l’atteinte de la paroi endothéliale (4). Les syndromes drépanocytaires majeurs s’observent chez les sujets homozygotes (HbS, HbS), mais également chez les sujets atteints d’une double hétérozygotie (HbS, HbC) ou d’une association HbS-bêtathalassémie. Les manifestations cliniques sont présentes chez les personnes homozygotes dont le pourcentage de HbS est supérieur ou égal à 60 %. Lors de l’exposition à l’hypoxie, dans le milieu intracellulaire du drépanocyte, se forme un gel contenant des éléments rigides. Les fibres de l’hémoglobine S polymérisent, se déforment et deviennent rigides. Ces phénomènes augmentent la viscosité et favorisent la stase du sang entraînant une atteinte directe de l’endothélium responsable de la prolifération de l’intima et de la média suivie de l’occlusion artérielle. La perte de fluidité du cytoplasme provoque au niveau cellulaire des altérations membranaires responsables d’une baisse de la déformabilité et d’une augmentation de la perméabilité avec déshydratation cellulaire (6). En dehors de l’hypoxie, ces événements peuvent survenir, lors des épisodes de fièvre et/ou d’infection. Ils ont été également rapportés en altitude ou lors d’une anesthésie générale. La désoxygénation est suivie de la polymérisation de l’HbS et de la “falciformation” (perte de déformation du globule rouge et de l’élasticité membranaire). Ce processus provoque une hémolyse osmotique et également le ralentissement du flux sanguin responsable, par l’atteinte directe de l’endothélium, des infarctus tissulaires (6). L’atteinte peut être multisystémique : musculo-squelettique (infarctus osseux, ostéonécrose 30 %, hémosidérose, hématopoïèse extramédullaire intrathoracique, ostéomyélite et arthrite septique), gastro-intestinale (cholélithiase 50 %, micro-infarctus, calcifications et abcès spléniques, dépôts d’hémosidérine, infarctus ou abcès hépatiques), génito-urinaire (nécrose papillaire 40 %, infarctus rénal, fibrose interstitielle 5 %, priapisme et hématome périnéal) et cérébrale et rétinienne (7). L’encéphale est particulièrement vulnérable aux lésions ischémiques. Cependant, la pathogénie des accidents vasculaires cérébraux reste mal élucidée : anémie, déformation de globules rouges, phénomènes d’occlusion des petits et gros vaisseaux, insuffisance vasculaire du lit distal (4), et troubles de la coagulation avec hypercoagulation et activation plaquettaire (5). L’occlusion de la lumière vasculaire, la formation de thrombus et l’embolie distale seraient responsables des lésions d’infarctus territoriaux. En revanche, le retentissement sur la circulation que ces événements produisent, associé aux épisodes d’hypotension (dus à l’hypovolémie, à l’hypoxie secondaire, aux épisodes respiratoires aigus ou aux crises d’aplasie ou d’épilepsie), serait à l’origine des lésions vasculaires dans les territoires artériels jonctionnels ou au sein de la substance blanche (4, 6). Les lésions cérébrales s’expliquent également par l’hyperémie cérébrale présente chez ces patients et expliquée par l’anémie chronique. Elle se caractérise par une vasodilatation importante du lit vasculaire. Ainsi, devant les perturbations de la perfusion cérébrale liées à l’atteinte pariétale, l’autorégulation n’est pas efficace et il n’y a pas d’équilibre entre les besoins méta-boliques et la perfusion cérébrale. Les lésions des vaisseaux cérébraux progressent lentement et de façon insidieuse avant l’apparition des infarctus cérébraux et l’apparition des symptômes neurologiques (1). La prévalence des infarctus silencieux, mis en évidence en IRM, est estimée à 11 % (4).
  • MANIFESTATIONS CLINIQUES : La drépanocytose est une anémie hémolytique chronique émaillée de crises hématologiques et vaso-occlusives, responsables de manifestations douloureuses ou pseudo-rhumatismales. L’hypersensibilité aux infections est accrue (7).
    • Du point de vue neurologique, on constate des épisodes transitoires ou permanents de déficit moteur ou sensitif. Les crises d’épilepsie sont particulièrement présentes chez l’enfant très jeune (5, 9-11) :
      • la prévalence et l’incidence des AVC sont plus importantes chez les patients présentant une anémie drépanocytaire. Comme nous l’avons vu, l’augmentation du débit sanguin cérébral et de la vitesse du flux sanguin associée à l’anémie est à l’origine de perturbations du flux sanguin qui conditionnent l’apparition des AVC ;
      • les infarctus silencieux et les lésions sténotiques intéressant la portion distale de la carotide intracrânienne et les portions initiales des cérébrales antérieures et moyennes peuvent être mis en évidence chez les enfants asymptomatiques, dès les premières années de vie. En plus de l’anémie, la relation entre ce type de lésions, et le retard psychomoteur modéré que peuvent présenter ces patients doivent encore être prouvés ;
      • les accidents ischémiques sont plus fréquents chez les enfants ou les adultes âgés. Les enfants de moins de 2 ans ont la plus basse incidence d’AVC, cependant, l’incidence augmente dans la tranche d’âge des 1-9 ans par rapport à celle des 10-20 ans. La mortalité est très faible après l’épisode clinique d’AVC. Les principaux facteurs de risque de survenue des AVC sont : l’histoire clinique comportant des accidents ischémiques transitoires, le taux bas d’hémoglobine, la présence d’un épisode récent de syndrome respiratoire aigu (association des lésions des vaisseaux cérébraux à l’hypoxie), et enfin l’hypertension artérielle ;
      • les accidents hémorragiques sont plus fréquents dans la tranche d’âge des 20-30 ans et la mortalité dans les deux semaines après l’accident est élevée (26 %). Ils sont associés à un taux bas d’hémoglobine et un taux élevé de leucocytes.
    • Autres manifestations neurologiques Elles peuvent dépendre du mécanisme vasculaire : encéphalopathie aiguë ou progressive et détérioration des fonctions cognitives. Les autres manifestations sont : céphalées, crises d’épilepsie, infections du système nerveux central, myélo-pathies ou neuropathies (11). Les principaux facteurs de risque des AVC sont l’anémie, la constatation dans l’histoire clinique d’accidents ischémiques transitoires et d’épisodes respiratoires aigus, et enfin l’hypertension. Les autres manifestations cliniques sont les céphalées, l’épilepsie, les méningites et l’encéphalopathie aiguë ou progressive. Les patients présentant des facteurs de risque doivent être suivis afin de déceler des stigmates de maladie cérébrovasculaire. Lorsqu’ils existent, les risques de récurrence sont diminués grâce à la thérapie transfusionnelle.
  • Rôle des techniques neuroradiologiques : Les stigmates de maladie cérébrovasculaire peuvent être mis en évidence grâce aux méthodes diagnostiques mises à notre disposition, en particulier l’écho-doppler des vaisseaux cervico-encéphaliques et l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Le coût et les risques de la thérapie transfusionnelle nécessitent le développement de ces techniques diagnostiques permettant de mettre en évidence des lésions cérébrales ou vasculaires avant même leur expression clinique. Ces informations peuvent aider dans la décision de l’instauration, la continuité ou la diminution du traitement (12). Cette recherche des lésions vasculaires cérébrales a évolué, depuis la réalisation de l’artériographie cérébrale, du scanner encéphalique, mais surtout de l’IRM cérébrale qui constitue actuellement l’examen le plus sensible pour le diagnostic des lésions d’origine vasculaire. L’artériographie cérébrale est, pour un spécialiste habitué, techniquement facile, avec un taux de complication faible. Néanmoins, c’est chez les patients présentant une pathologie vasculaire et chez les patients à risque que les complications surviennent. De plus, les produits de contraste iodés entraînent des effets biologiques connus. Sur les cellules sanguines, on peut retrouver, lors de l’utilisation de produits hyperosmolaires, une déformation des hématies proportionnelle à l’osmolalité du produit (déshydratation érythrocitaire). Elle est responsable d’une perturbation de la microcirculation. Il existe également un effet sur l’endothélium veineux, sur la coagulation (plus le produit est hydrophile et peu osmolaire, moins il interagit avec le système de la coagulation) et sur la viscosité et l’osmolalité sanguines. Ainsi, l’utilisation de produits iso-osmolaires est préconisée. Toutes ces raisons font que l’artériographie cérébrale chez l’enfant porteur d’une drépanocytose est potentiellement iatrogène si elle n’est pas précédée d’une hydratation et d’une transfusion (6). L’IRM encéphalique permet l’étude des lésions du parenchyme cérébral (3, 4). La spectroscopie par résonance magnétique permettant la monitorisation de différents métabolites donne des informations complémentaires sur l’atteinte du métabolisme cérébral (12) et peut devenir un élément important dans la détermination des patients à risque de récidive. Enfin, l’angiographie par résonance magnétique (ARM) des vaisseaux cranio-encéphaliques, corrélée à l’écho-doppler, donne une appréciation de la lumière vasculaire équivalente à l’angiographie (1).
ASPECTS NEURORADIOLOGIQUES Les examens neuroradiologiques permettront de différencier les signes d’accident vasculaire cérébral des anomalies révélatrices d’autres maladies. Ils peuvent aider dans la sélection du patient qui bénéficiera des transfusions à long terme. Ainsi, l’écho-doppler transcrânien s’avère de très grand intérêt chez les patients asymptomatiques, car il permet un suivi rapproché facile, avec de bonnes performances, dans la détection des sténoses artérielles. L’examen de choix est l’IRM, car elle permet d’étudier à la fois le parenchyme et les artères du polygone de Willis. De plus, elle met bien en évidence les lésions d’infarctus silencieux.
  • Lésions du parenchyme Il existe cinq types de lésions au sein du parenchyme cérébral (4) :
    • les lésions ischémiques dans les territoires artériels systématisés (figure 1) ;
    • les lésions ischémiques dans les territoires artériels jonctionnels (figure 1) ;
    • les lésions ischémiques de la substance blanche profonde (figure 2) ;
    • l’atrophie cérébrale, focalisée ou diffuse ;
    • les lésions hémorragiques : hématome cérébral ou hémorragie sous-arachnoïdienne.
    Les lésions ischémiques plus focalisées correspondent aux lésions des territoires jonctionnels ou de la substance blanche profonde, retrouvées au niveau des lobes frontaux, pariétaux ou temporaux. Les anomalies plus étendues intéressent le cortex et la substance blanche sous-jacente, dans les territoires de distribution des principales artères et, particulièrement, dans le territoire sylvien, au niveau du lobe frontal et/ou pariétal. Les lésions corticales sont visibles plus fréquemment chez les patients ayant présenté un épisode clinique d’AVC. Les études en IRM spectroscopique appliquées à ces patients ont démontré que l’origine des hypersignaux est l’ischémie ou l’infarctus. Au sein des lésions ischémiques de la substance blanche, le niveau de lactate n’apparaît pas élevé si la lésion est inférieure à 2 cm et le taux de N-acétyl-aspartate est augmenté. Enfin, le taux de lactate ap-paraît, dans tous les cas étudiés, plus bas que dans les cas de traumatisme crânien ou accident vasculaire aigu (4, 12). L’atrophie cérébrale est liée à la perte neuronale. Elle est plus fréquemment focalisée et le mécanisme exact de son apparition, même chez les enfants qui n’ont pas présenté de lésions ischémiques, reste à élucider. En ce qui concerne les lésions de type hémorragique, elles ont été décrites en l’absence de malformation anévrismale mais peuvent également être secondaires à une rupture anévrismale (13-15). Dans les deux situations, leur origine est la lésion endothéliale secondaire aux dépôts d’érythrocytes déformés. Sur ce lit artériel pathologique, les anomalies hémodynamiques provoquent l’apparition d’ectasie artérielle. Les anévrismes sont multiples et de topographie non usuelle, plus particulièrement dans le territoire vertébro-basilaire (13).
    Figure 1. Lésions ischémiques systématisées et jonctionnelles. Atrophie cérébrale : coupe axiale en imagerie T2. Au niveau de l’hémisphère droit : hypersignal cortico sous-cortical frontal et pariétal associé à un important élargissement des sillons cérébraux témoignant une atteinte ischémique ancienne dans le territoire de l’artère cérébrale moyenne. Au niveau de l’hémisphère gauche, petite lésion de mêmes caractéristiques séméiologiques, mais située à la jonction des territoires artériels cérébraux antérieurs et sylviens.
    Figure 2. Lésions de la substance blanche : coupe axiale en imagerie T2. Lésions multiples en hypersignal, au sein de la substance blanche périventriculaire bifrontale et de la substance blanche profonde bipariétale. À noter également, l’existence de petites lésions en hypersignal, intéressant le noyau caudé gauche et le cortex frontal droit, en avant du lobe insulaire d’origine ischémique.
  • Lésions vasculaires : Les lésions pariétales ont été bien étudiées du point de vue anatomo-pathologique (13). L’adhésion des érythrocytes provoque une lésion endothéliale, puis une lésion de la membrane élastique interne et de la couche musculaire. Un premier mécanisme est la dégénération : fragmentation de la lame élastique interne et atrophie de la couche musculaire, responsables d’une hémorragie par lésion pariétale. Le deuxième mécanisme consiste en la réparation vasculaire : réduplication de l’intima, épaississement de lame élastique interne et hyperplasie de la musculaire, responsables de l’occlusion vasculaire. Ces anomalies peuvent être mises en évidence en artériographie mais également en ARM. Dans le territoire carotidien et dans le cadre de la pathologie occlusive, l’ARM permet un diagnostic satisfaisant dans 85 % des vaisseaux étudiés avec une sensibilité de 80,5 % et une spécificité de 94 %. De plus, elle décèle mieux la progression de la maladie, par rapport à l’IRM classique et la symptomatologie clinique des patients (1).
  • Autres lésions
    • Lésions de la base du crâne et de la voûte Le clivus et l’os sphénoïde apparaissent en hyposignal en T1 et en T2. Des séquences adaptées ont permis d’attribuer cet hyposignal à la surcharge ferrique résultant des multiples transfusions. Ces signes peuvent être considérés comme suggestifs de la maladie lorsqu’elle n’a pas été évoquée lors de la réalisation de l’examen (16). L’élargissement du diploé de la voûte du crâne, associé à un amincissement des tables interne et externe est secondaire à l’hyperplasie médullaire. D’autres lésions moins fréquentes ont été décrites, comme les infarctus de la voûte, responsables d’une ostéonécrose et compliquée d’un hématome extradural (17).
    • Autres lésions osseuses Divers mécanismes physiopathologiques peuvent expliquer ces anomalies (18) :
      • l’hyperplasie médullaire est à l’origine des lésions d’ostéoporose vertébrale. Ces signes radiologiques présentent un intérêt secondaire dans le diagnostique de la maladie ;
      • le syndrome ischémique, responsable des infarctus osseux et des déformations vertébrales en marche d’escalier ou en “H” représente un des signes radiologiques caractéristiques ;
      • enfin, l’ostéomyélite intéresse essentiellement le rachis et les os longs.
      Les manifestations neuroradiologiques de la drépanocytose sont les lésions cérébrales de type ischémique (territoires jonctionnels ou de la substance blanche) ou hémorragique. L’atteinte osseuse peut intéresser les os du crâne (épaississement du diploé, infarctus et dépôts ferriques du sphénoïde), mais également les vertèbres, siège de lésions d’infarctus (déformations vertébrales caractéristiques) ou de lésions d’origine infectieuse.
NOTIONS DE THÉRAPEUTIQUE Les bases du traitement sont le diagnostic précoce de la maladie, la surveillance régulière des enfants affectés avec instauration d’un mode de vie qui évite les situations à risque, prophylaxies antibiotiques et immunisations, et enfin la mise en place de mesures préventives des crises et des complications (11). Les patients qui ont déjà présenté une manifestation neurologique de la maladie et qui montrent des signes de maladie cérébrovasculaire peuvent avoir leurs fonctions neurologiques et leur qualité de vie préservées grâce à la thérapie transfusionnelle instaurée comme traitement prophylactique (6). En effet, cet épisode clinique est le seul facteur connu prédisposant aux récidives et l’intérêt thérapeutique réside dans la prévention de ces récidives. L’effet des transfusions est la diminution du pourcentage des drépanocytes (en obtenant un taux d’HbS compris entre 10 et 20 % du total) afin de préserver les vaisseaux de petit et grand calibre des altérations pariétales déjà décrites. De plus, la normalisation de l’anémie chronique peut préserver l’autorégulation cérébrovasculaire, protégeant le cerveau des conséquences des anomalies de la perfusion. Il n’y a pas de consensus concernant la durée de ce traitement, mais il est prolongé pendant deux ans, le temps des pics maximaux de récidive. La transfusion préventive est en évaluation et il est difficile de la proposer chez les patients non symptomatiques. En effet, les examens complémentaires sont, à l’heure actuelle, non contributifs dans la détermination des patients à risque. De plus, les risques inhérents à cette thérapeutique ne sont pas négligeables. D’autres techniques ont été étudiées comme l’anticoagulation et les antiagrégants plaquettaires. Les voies de recherche actuelles se centrent sur la manipulation et la synthèse d’hémoglobine fœtale (hydroxyurée) et l’allogreffe médullaire. Cependant, ces techniques doivent être validées dans le traitement de la maladie cérébrovasculaire (11, 19). ET DANS LE FUTUR PROCHE ? Des travaux récents étudient et évaluent la place du Doppler Trancranien (DTC), de l’ARM et du PET-scanner dans l’étude des lésions artérielles et cérébrales. Ces études s’intéressent également au dépistage des critères prédictifs de la survenue des accidents vasculaires cérébraux et des déficits cognitifs chez ces enfants. Malgré une légère discordance entre les données du DTC et l’IRM, les anomalies détectées en DTC semblent être en rapport avec le développement des infarctus (20). L’association PET-scanner et IRM permettrait d’améliorer la détection des lésions chez les enfants asymptomatiques ; en PET, les lésions sont plus étendues et apparaissent plus fréquemment dans les deux hémisphères, cet examen permettant de plus, l’évaluation de la réponse au traitement (21). Enfin, l’association des méthodes DTC, IRM et ARM permettra d’obtenir des informations complémentaires concernant l’extension lésionnelle, les critères prédictifs d’AVC ainsi que l’évaluation du degré de réponse au traitement. Ces auteurs recommandent le suivi de ces patients à l’aide du DTC. Lorsque cet examen est pathologique, l’ARM doit être réalisée et, si celle-ci montre des anomalies artérielles, le traitement par transfusion ou des mesures préventives de l’AVC doivent être proposées (22). Nous voudrions remercier le Dr Christophe Everaere, du service de pédiatrie de l’hôpital de Roubaix, qui nous a permis d’illustrer ce travail avec l’examen IRM de l’un de ses patients. 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centre(s) d’intérêt
Neurologie,
Urologie