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Utilisation du gantenerumab dans la MA prodromale : un essai de phase III

Mis en ligne le 02/05/2018

Mis à jour le 06/05/2018

Auteurs : J. Lagarde

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Cette étude est un essai de phase III multicentrique, contrôlé, randomisé, en double aveugle, visant à évaluer l'effet du gantenerumab, un anticorps monoclonal ­anti-amyloïde présentant une haute affinité pour le peptide amyloïde agrégé, dans la maladie d'Alzheimer (MA). Au total, 797 patients présentant une MA légère (MMSE ≥ 24 et CDR = 0,5) confirmée par les biomarqueurs protéiques du liquide céphalorachidien (LCR) [peptide β amyloïde 1-42 < 600 ng/l] ont été randomisés pour recevoir gantenerumab 105 ou 225 mg, ou un placebo par injections sous-cutanées toutes les 4 semaines. Les patients homozygotes pour l'allèle ApoE4 ont été randomisés dans les groupes 105 mg ou placebo. Le critère principal de jugement était l'évolution de la CDR-SOB après 2 ans de traitement. Les critères secondaires étaient l'évolution après 2 ans des paramètres cognitifs (ADAS-cog 13, MMSE, CANTAB, FCSRT), comportementaux (NPI-Q) et fonctionnels (FAQ) évalués toutes les 12 semaines. On disposait également de données morphologiques (IRM cérébrales annuelles) et biologiques (biomarqueurs du LCR, neurogranine) chez tous les patients, et de données d'imagerie amyloïde (florbetapir) chez une partie d'entre eux. Une analyse intermédiaire a été réalisée lorsque 316 patients avaient terminé les 2 ans de traitement. À ce moment-là, 278 patients étaient encore en cours de traitement et 203 avaient arrêté le traitement de façon prématurée. Cette analyse a conduit à un arrêt de l'étude du fait de la trop faible probabilité d'un résultat significatif en l'absence de différence entre les groupes concernant le critère principal de jugement. Il n'y avait pas non plus de différence significative concernant les critères secondaires. L'analyse exploratoire de l'effet du traitement sur les biomarqueurs physiopathologiques a montré un effet dose-dépendant sur la charge amyloïde mesurée en TEP, ainsi que sur les marqueurs de neurodégénération (protéine tau et neurogranine dans le LCR). Un possible effet du traitement sur les paramètres cognitifs a été suggéré chez les patients définis comme progresseurs rapides (n = 108) sur la base d'un modèle élaboré à partir de la base de données ADNI. La tolérance était bonne, avec néanmoins la survenue d'anomalies IRM liées à la pathologie amyloïde (ARIA), le plus souvent asymptomatiques, liées à la dose du traitement et au génotype ApoE4.

Commentaire

Bien que cette étude ait été interrompue prématurément faute d'efficacité du traitement, elle est une des rares réalisées chez des patients ayant un diagnostic de MA renforcé par des biomarqueurs physiopathologiques, et semble suggérer un effet biologique sur la charge amyloïde et certains marqueurs de perte neuronale ou de dysfonction synaptique, ainsi qu'un possible effet clinique dose-dépendant chez un sous-groupe de patients définis comme progresseurs rapides. On retrouve néanmoins un risque non négligeable d'ARIA, fortement lié au génotype ApoE4 et à la dose de traitement. Il semble donc qu'une dose plus forte de gantenerumab puisse faire envisager un effet clinique significatif, mais cela nécessite de développer des schémas de titration permettant une augmentation progressive des doses, afin d'obtenir une meilleure tolérance.

Références

Ostrowitzki S, Lasser RA, Dorflinger E et al. A phase III rando­mized trial of gantenerumab in prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther 2017;9(1):95. 

Liens d'interêts

J. Lagarde déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Julien LAGARDE

Médecin
Neurologie
Centre hospitalier Sainte-Anne, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Neurologie
thématique(s)
Démences - Alzheimer
Mots-clés