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L'utilisation de sembragiline dans la maladie d'Alzheimer modérée, essai de phase II

Mis en ligne le 22/11/2017

Auteurs : J. Lagarde

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Cette étude est un essai de phase II multicentrique, contrôlé, randomisé, en double aveugle, qui a porté sur 542 patients présentant une probable maladie d'Alzheimer (MA) modérée (MMS entre 13 et 20) selon les critères NINCDS-ADRDA, et prenant un traitement anticholinestéra­sique associé ou non à la mémantine. L'objectif était d'évaluer la tolérance et l'efficacité d'un traitement par sembragiline, un inhibiteur de la MAO-B, administré aux doses de 1 ou 5 mg/j pendant 52 semaines par rapport au placebo, avec une période de suivi de 12 semaines après la fin du traitement. Le critère principal de jugement était la modification du score à l'Adas-Cog 11 par rapport à la valeur initiale. Les critères secondaires portaient sur l'échelle fonctionnelle ADCS-ADL, l'échelle comportementale BEHAVE-AD-FW, l'échelle d'apathie AES-C et l'échelle ADCS-CGIC. Une analyse post-hoc a porté sur la comparaison de 2 sous-groupes de patients définis à partir de la médiane du score BEHAVE-AD-FW initial, et une analyse exploratoire a étudié les volumes hippocampique, cérébral global et des ventricules au début et après 52 semaines de traitement. Aucune différence significative n'a été mise en évidence pour les différents paramètres étudiés entre les patients traités et ceux ayant reçu le placebo. On note uniquement une tendance à un effet bénéfique du traitement concernant le sous-domaine idées paranoïaques et délirantes de l'échelle BEHAVE-AD-FW à 52 semaines. Dans le sous-groupe de patients présentant le plus de troubles comportementaux, on note une tendance en faveur d'un effet bénéfique du traitement lorsqu'on considère l'échelle ADCS-ADL et l'échelle BEHAVE-AD-FW, en particulier dans les domaines des troubles des activités et de l'agressivité. L'analyse morphologique exploratoire montre une diminution plus rapide du volume de la substance grise dans la partie postérieure de l'hippocampe gauche chez les patients traités, comparés à ceux ayant reçu le placebo. La tolérance du traitement était bonne.

Commentaire

Le rationnel de cette étude repose sur la mise en évidence d'une hyperactivité de la MAO-B cérébrale chez des patients présentant une MA par comparaison avec des témoins âgés. Cette hyper­activité de la MAO-B dans les astrocytes conduit à un stress oxydatif lié à la production de radicaux libres, qui pourrait contribuer à la physiopathologie de la MA. Un inhibiteur de la MAO-B (IMAO-B), la sélégiline a montré une tendance à un effet bénéfique chez des patients présentant une MA modérée à sévère. Un autre IMAO-B, le lazabemide a également montré des effets positifs en monothérapie (sans anticholinestérasique associé), mais son développement a dû être interrompu du fait d'une hépatotoxicité. Sembragiline est un IMAO-B sélectif, qui, aux doses administrées dans cette étude, conduit à une inhibition quasi-totale de la MAO-B cérébrale. Bien que ce traitement soit bien toléré, il n'a pas été possible de démontrer un effet bénéfique supplémentaire par rapport au traitement cholinergique sur le plan cognitif, pas plus que sur l'apathie. En revanche, il se pourrait que ce traitement puisse être bénéfique chez les patients présentant des troubles comportementaux dits “neuropsychiatriques” et qu'il puisse constituer une nouvelle option thérapeutique pour ces troubles pour lesquels les molécules utilisées actuellement présentent des effets indésirables non négligeables. La diminution paradoxale du volume hippocampique chez les patients traités pourrait s'expliquer par une pseudoatrophie, qui pourrait être liée à une diminution due au traitement du nombre et du volume des cellules inflammatoires. 

Références

Nave S, Doody RS, Boada M, et al. Sembragiline in moderate Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial (MAyflOwer RoAD). J Alzheimers Dis 2017;58(4):1217-28.

Liens d'interêts

L'auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Julien LAGARDE

Médecin
Neurologie
Centre hospitalier Sainte-Anne, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Neurologie
thématique(s)
Démences - Alzheimer
Mots-clés