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Utilisation du verubecestat dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée

Mis en ligne le 19/09/2018

Auteurs : J. Lagarde

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Cette étude est un essai de phase III, randomisé, contrôlé et en double aveugle, visant à évaluer l'effet du verubecestat, un inhibiteur de BACE-1 (enzyme impliquée dans le clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde conduisant à la formation du peptide amyloïde), administré par voie orale chez les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer (MA) légère à modérée. En tout, 1 958 patients atteints d'une MA (MMSE entre 15 et 26) ont été randomisés pour recevoir le verubecestat à la dose de 12 mg/j (n = 653), 40 mg/j (n = 652) ou un placebo (n = 653) pendant 78 semaines, suivies d'une période d'extension. Le critère principal de jugement était l'évolution du score aux échelles ADAS-cog et Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) après 78 semaines. Les critères de jugement secondaires étaient l'évolution du score à la CDR-SOB, du volume hippocampique mesuré sur l'IRM, de la concentration de la protéine tau dans le liquide céphalorachidien, de la charge amyloïde mesurée en TEP, du score au MMSE et de celui au Neuropsychiatric Inventory (NPI) après 78 semaines. La tolérance était évaluée par l'examen physique, des prélèvements biologiques sanguins et un électrocardiogramme.

Aucune différence significative n'a été constatée concernant l'ensemble des critères de jugement et l'étude a été interrompue après 50 mois. La survenue d'effets indésirables (éruptions cutanées, chutes, troubles du sommeil, idées suicidaires, perte de poids, etc.) était plus fréquente chez les patients traités (en particulier à la dose de 40 mg/j) que dans le groupe placebo.

Commentaire

Devant les échecs des approches thérapeutiques visant la pathologie amyloïde par immunisation (surtout passive par les anticorps monoclonaux), les résultats de molécules cherchant à diminuer la formation du peptide amyloïde plutôt qu'à essayer de l'éliminer une fois formé étaient très attendus. Ce nouvel échec − même si on peut évoquer le fait que les patients n'étaient pas forcément inclus sur la base de biomarqueurs physiopathologiques et que les doses n'étaient peut-être pas suffisantes pour obtenir l'effet escompté − a conduit à l'arrêt du développement de plusieurs inhibiteurs de BACE-1, avec, en plus du verubecestat, l'arrêt prématuré récent d'études portant sur le lanabecestat et sur l'atabecestat (pour cause de toxicité hépatique). Quelques molécules de cette classe restent en cours d'investigation comme, par exemple, l'elenbecestat. La nécessité d'utiliser les traitements anti-amyloïdes de façon plus précoce (dès la phase présymptomatique chez des sujets à risque) a été évoquée et des études en ce sens sont en cours.

Références

Egan MF, Kost J, Tariot PN et al. Randomized trial of verubecestat for mild-to-moderate Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2018;378(18):1691-703.

Liens d'interêts

J. Lagarde déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

auteur
Dr Julien LAGARDE

Médecin
Neurologie
Centre hospitalier Sainte-Anne, Paris
France
Contributions et liens d'intérêts

centre(s) d’intérêt
Neurologie
thématique(s)
Démences - Alzheimer
Mots-clés