Dossier

Comment évaluer un antipsychotique aujourd'hui ?

Mis en ligne le 09/01/2019

Auteurs : É. Fakra

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Les critères d'efficacité des traitements antipsychotiques ont été considérablement modifiés depuis leur apparition. Les premières évaluations de ces molécules s'appuyaient sur des critères uniquement symptomatiques, essentiellement le score selon la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Par la suite, des critères plus appropriés aux indications des molécules sont apparus : rechute puis rémission. Parallèlement, sans doute du fait de l'évolution de la vision de la maladie schizophrénique, mais aussi des droits et des aspirations des patients, l'évaluation des traitements semble également toucher les aptitudes fonctionnelles et d'insertion des sujets et s'intéresse à leur qualité de vie. Enfin, les considérations sur le coût économique tendent à prendre une place prépondérante, imposant des études aux objectifs médicoéconomiques.

Le développement et la commercialisation d'une molécule suivent un long et coûteux processus composé de multiples étapes : recherche exploratoire devant déterminer les cibles et les mécanismes d'action de la molécule, criblage et conception moléculaires, études précliniques réalisées in vitro sur des cellules, puis sur des animaux. Si la molécule parvient à franchir toutes ces premières étapes, les études cliniques seront entreprises. Une phase I sera effectuée chez des volontaires sains afin de déterminer la tolérance et les doses à utiliser. Les phases IIa (volontaires sains) et IIb (patients) détermineront les effets indésirables et les risques associés à un emploi à court terme de la molécule. Par la suite, la phase III portera sur un nombre plus important de patients et cherchera à démontrer l'efficacité du traitement. Il s'agit d'études randomisées menées en double aveugle, où, généralement, un groupe de patients recevant la molécule active est comparé à un groupe de patients recevant soit un placebo, procédure requise par l'administration américaine (Food and Drug Administration [FDA]), soit un traitement de référence dans la pathologie, procédure demandée au niveau européen par l'EMA (European Medicines Agency).

En France, l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) permet l'évaluation par la Commission de la transparence, qui déterminera 2 critères : le service médical rendu (SMR), critère sur 4 niveaux : important, modéré, faible ou insuffisant, et l'amélioration du service médical rendu (ASMR), qui s'établit sur un des 5 niveaux suivants : majeure, importante, modeste, mineure ou inexistante. Ces 2 critères vont déterminer l'inscription sur la liste des spécialités remboursables ainsi que le taux de remboursement et pèseront dans la négociation du prix.

Enfin, la phase IV apportera, sur les études faites après la commercialisation, des données cruciales sur la toxicité à plus long terme, mais aussi des données de “vie réelle”, notamment sur le rapport ­coût/­efficacité du médicament. Particulièrement dans le contexte des psychotropes, la notion d'efficacité peut revêtir une définition mouvante. Nous verrons, dans le cas des antipsychotiques, l'évolution des définitions. Il sera intéressant de constater comment cette évolution suit les concepts de la schizophrénie et les actualisations des objectifs thérapeutiques que nous nous fixons dans cette pathologie. Aussi, depuis quelques années, la démonstration d'une efficacité durant la phase III n'est plus synonyme de maintien du prix à long terme pour la molécule. En effet, d'autres critères médicoéconomiques sont demandés durant les études postcommercialisation.

Efficacité et symptomatologie

Au début, l'étude d'efficacité portait sur un critère classique : la symptomatologie mesurée par la PANSS (Positive And Negative Syndrome Scale). Si l'on prend l'exemple le plus récent de la commercialisation en France d'un traitement antipsychotique oral, la quétiapine, on peut ainsi voir que l'étude pivot (étude de phase III) ayant permis l'obtention de l'AMM de cette molécule a comme objectif principal la réduction de la symptomatologie sur l'échelle PANSS (1). Les mises sur le marché des derniers antipsychotiques en France, les anti­psychotiques injectables à action prolongée (APAP), ont suivi un schéma similaire. Concernant la rispéridone injectable, l'étude de phase III pour la FDA est une étude en double aveugle qui a comparé différentes posologies fixes de rispéridone LP à un placebo (2). Il en est de même pour l'étude pivot réalisée pour l'obtention de l'AMM en Europe, avec cette fois pour objectif la non-infériorité par rapport au comparateur, la rispéridone orale (3), ainsi que pour le palmitate de palipéridone en injection mensuelle, un traitement utilisant la palipéridone, le métabolite actif de la rispéridone. Là encore, le critère d'efficacité sera la non-infériorité sur l'échelle PANSS par rapport à la rispéridone retard (4).

On peut toutefois s'interroger sur le critère symptomatologique utilisé dans ces dernières études. En effet, l'objectif des APAP n'est pas d'endiguer un épisode aigu mais plutôt d'agir de manière prophylactique en prévenant des récidives, une fois la maladie stabilisée.

Ainsi, on a pu constater que l'objectif principal est passé d'un critère quantitatif, la réduction des symptômes (score PANSS), à un critère qualitatif, la rechute. Dans l'étude comparant l'olanzapine à action prolongée à sa forme orale et à un placebo (5), le critère principal de jugement était cette fois l'exacerbation psychotique, définie par une augmentation des items correspondant aux symptômes positifs de la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) ou par une hospitalisation consécutive à l'aggravation de symptômes positifs. Le plan statistique se modifie au profit d'une analyse de type Kaplan-Meier qui prend alors en compte le délai avant rechute. Par la suite, la rechute va s'imposer comme critère principal pour établir l'efficacité des APAP. Les critères de la rechute vont se préciser. Ainsi, les études de phase III sur l'aripiprazole d'action prolongée, versus placebo pour la FDA (6), ou versus aripiprazole forme orale pour l'EMA (7), s'appuieront sur les critères suivants : une aggravation clinique définie par un score Clinical Global Impression (CGI-I) ≥ 5 et une augmentation spécifique de certains items de la PANSS (désorganisation conceptuelle, comportement hallucinatoire, méfiance, pensées de nature inhabituelle) ou une hospitalisation consécutive à une aggravation des symptômes psychotiques, à un risque accru de suicide ou à un comportement violent.

D'autres critères de rechute, proposés par J.G. Csernansky et al. (8), sont utilisés dans les études de phase III qui ont comparé le palmitate de palipéridone en injection trimestrielle à un placebo (9) ou au palmitate de palipéri­done en injection mensuelle (10). Les critères reflètent une conception plus large de la rechute, qui ne se limite pas à l'exacerbation psychotique :

  • hospitalisation pour des symptômes schizo­phréniques ;
  • augmentation de 25 % du score total PANSS ;
  • augmentation distincte de certains critères de la PANSS (P1 : délires, P2 : désorganisation conceptuelle, P3 : hallucinations, P6 : méfiance/persécution, P7 : hostilité ou G8 : absence de coopération) ou hétéro- ou auto-agressivité, troubles du comportement sévères.

Toutefois, là encore, l'efficacité définie par l'absence de rechute paraît limitée. En effet, même si l'effet sur la prévention des récidives est essentiel, on peut également formuler des objectifs thérapeutiques plus ambitieux pour le patient, qui se traduiraient par une rémission durable, voire des aptitudes de réinsertion (réhabilitation), ou qui amélioreraient sa qualité de vie (11). Dès lors, on s'éloigne de ces objectifs purement symptomatiques pour toucher des champs plus fonctionnels et qualitatifs.

Rémission, fonctionnement et qualité de vie du patient

Faisant suite aux notions d'amélioration symptomatique et d'absence de rechute, le concept de rémission s'est imposé. Initialement introduite dans la pathologie mentale pour les états dépressifs, cette notion s'est ensuite étendue aux pathologies schizo­phréniques (12, 13). La définition se fixe d'abord sur les symptômes. Ainsi, dans la schizophrénie, la rémission pourrait être déterminée comme le niveau symptomatique pour lequel on considère que le patient n'est plus dans une phase active de la maladie.

Partant des travaux de J.M. Kane (12), N.C. Andreasen et al. (13) ont défini 3 critères :

  • Un critère symptomatique opérationnel – ici, la rémission correspond à l'obtention d'un score inférieur ou égal à 3 pour les items de la PANSS suivants (items cotés de 1 à 7) :
  • Un critère de temps, puisque ce niveau de score doit persister au moins 6 mois.
  • Enfin, un troisième critère rappelle que ce niveau symptomatique peut légèrement fluctuer dès lors qu'il n'y a pas d'incidence sur le comportement ou le fonctionnement.

Ces critères ont pu être largement utilisés dans la recherche clinique portant sur la schizophrénie, et ont notamment permis d'établir l'intérêt des antipsychotiques d'action prolongée (14).

Le concept de rémission s'est progressivement éloigné de la définition clinique pour adopter une forme plus pragmatique. Cette rémission fonctionnelle s'inscrit totalement dans les objectifs de réhabilitation qui ont été intégrés dans les standards de la prise en charge. La réhabilitation a pour objectif de donner au patient les moyens d'accomplir ses objectifs de vie à travers le renforcement des fonctions cognitives et des compétences sociales et l'acquisition de capacités d'autonomie. En revanche, l'évaluation de la rémission fonctionnelle souffre d'une quantification moins opérationnelle que celle de la rémission symptomatique. En effet, contrai­rement à la rémission symptomatique, qui se fonde sur des observations sémiologiques, la rémission fonctionnelle fait référence à des comportements plus difficiles à mesurer et qui peuvent parfois sembler arbitraires (11). Il convient toutefois de déterminer si les antipsychotiques ont également un impact sur ces nouveaux objectifs thérapeutiques ambitieux. L'axe 5 du DSM-IV comprenait une proposition d'évaluation par l'échelle d'évaluation globale du fonctionnement (EGF, ou GAF en anglais [Global Assessment of Functioning]). Il s'agit d'une échelle cotée de 0 à 100 et censée refléter le fonctionnement affectif, social et professionnel du patient. Cette mesure, relati­vement consensuelle et intuitive, a été abandonnée dans le DSM-V. L'échelle d'autonomie sociale (EAS) est un autre exemple d'outil d'évaluation qui a déjà pu être utilisé dans des études françaises (15). D'autres échelles moins utilisées sont également disponibles : la Personal and Social Performance scale (PSP) [16] ou la PsychoSocial Remission in Schizophrenia (PSRS) [17]. Peu d'études à visée de commercialisation des agents antipsychotiques ont directement porté sur de tels objectifs fonctionnels. Plus récemment, une évaluation française a été conçue, la Functional Remission of General Schizophrenia (FROGS) [18], qui permet de déterminer la rémission fonctionnelle (19) selon des critères plus écologiques. Un exemple de son utilisation est fourni par l'étude observationnelle ISIS (Identifi­cation of Social performance Improvement factors in Schizophrenia), dont l'analyse est encore en cours.

Enfin, un objectif de soin qu'il semble essentiel de considérer est la qualité de vie. QUALIFY (20) est une étude multicentrique de phase IIIb, randomisée, ouverte (évaluateurs aveugles) de non-infériorité qui a comparé l'aripiprazole d'action prolongée au palmitate de palipéridone en injection mensuelle, dont le critère principal de jugement porte sur la qualité de vie, mesurée par l'échelle QLS (Quality of Life Scale[21]. L'objectif principal de non-infériorité a pu être validé et, de manière intéressante, les auteurs montrent que cette amélioration de la qualité de vie pourrait particulièrement concerner les patients les plus jeunes (< 35 ans).

Les études médicoéconomiques

Les indicateurs étudiés jusqu'à présent dans notre article reflètent l'évolution des idées concernant l'efficacité du traitement et des standards de prise en charge des patients. Toutefois, une réalité d'ordre économique s'est également imposée dans le champ de l'évaluation. Ainsi, le décret no ­2012-1116 du 2 octobre 2012 demande que des études médico­économiques soient entreprises pour toutes les nouvelles inscriptions et pour tous les renouvel­lements d'inscription de technologies ayant une ASMR attendue majeure, importante ou modérée, ainsi qu'un impact significatif sur les dépenses de l'Assu­rance maladie. Ces études médico­économiques sont maintenant analysées par la Commission d'évaluation économique et de santé publique (CEESP) récemment créée pour cette mission. Deux exemples sont particuliè­rement saisissants pour les anti­psychotiques. L'étude CGS (Cohorte générale schizophrénie) est une des études initiales nées dans le contexte d'un risk-sharing agreement (accord de partage des risques), ici entre les laboratoires Janssen et la CEESP. Le prix de remboursement demandé est accordé lors de l'AMM de la rispéridone LP injectable, mais à condition que des études observationnelles fournissent par la suite des données montrant un impact favorable du traitement sur les coûts liés à la maladie. Cette étude a ainsi réussi à démontrer une diminution du nombre d'hospitalisations liée à l'emploi du trai­tement (22). De manière similaire, l'étude d'impact de l'aripiprazole d'action prolongée a pu, elle aussi, démontrer une réduction du nombre d'hospitali­sations liée à l'emploi de ce traitement (23). Il faut noter que cet effet des APAP sur la diminution des rechutes ou des hospitalisations ne parvient pas à se distinguer aussi clairement dans les études randomisées. Cela est très certainement imputable à la méthodologie qui tend à sélectionner des patients plus observants et, surtout, à exiger des conditions de suivi s'écartant largement de celles de la “vraie vie” ; la conclusion est donc bien différente dans les études qui utilisent une méthodologie plus écologique (24).■

Références

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Liens d'interêts

E. Fakra déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Sanofi, Servier (honoraires pour colloques, conférences et expertises scientifiques et/ou financements de congrès).

auteur
Dr Éric FAKRA
Dr Éric FAKRA

Médecin
Psychiatrie
CHU, Saint-Étienne
France
Contributions et liens d'intérêts

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Pharmacologie,
Psychiatrie
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Schizophrénie
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